Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2, Copyright 2010 Via Medica ISSN

Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2, 41 48 Copyright 2010 Via Medica ISSN 2081 1020 Edyta Zagórowicz 1, 2, 3, Piotr Albrecht 1, 4, Witold Bartnik 1, 2, 3, Eugeniusz Butruk 1, Elżbieta Czkwianianc 1, 5, Agnieszka Dobrowolska-Zachwieja 1, 6, Łukasz Durko 1, 7, Małgorzata Ferenc 1, 8, Maria Janiak 1, 9, Halina Jaroszewicz-Heigelmann 1, 10, Jarosław Kierkuś 1, 11, Jolanta Korniak 1, 12, Maria Kłopocka 1, 13, Marcin Kucharski 1, 6, Tomasz Mach 1, 14, Agnieszka Meder 1, 13, Jerzy Ostrowski 1, 2, 3, Mariusz Pelczarski 1, 15, Piotr Radwan 1, 16, Tomasz Rawa 1, 2, 3, Jarosław Reguła 1, 2, 3, Jacek Romatowski 1, 17, Mariusz Rosołowski 1, 18, Grażyna Rydzewska 1, 19, Małgorzata Sładek 1, 20, Robert Staroń 1, 21, Teresa Starzyńska 1, 10, Maciej Świątkowski 1, 13, Renata Talar-Wojnarowska 1, 7, Roman Tomecki 1, Maria Wiśniewska-Jarosińska 1, 22, Joanna Wypych 1, 9 www.gastroenterologia.viamedica.pl 1 Sekcja Jelitowa Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii 2 Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa 3 Klinika Gastroenterologii, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa 4 Klinika Gastroenterologii i Żywienia Dzieci, Warszawski Uniwersytet Medyczny 5 Klinika Gastroenterologii, Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki, Łódź 6 Katedra i Klinika Gastroenterologii, Żywienia Człowieka i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Poznań 7 Klinika Chorób Przewodu Pokarmowego, Uniwersytecki Szpital Kliniczny nr 1, Łódź 8 Oddział Gastroenterologii Wojewódzki, Szpital Specjalistyczny, Olsztyn 9 Katedra i Klinika Gastroenterologii i Hepatologii, Gdański Uniwersytet Medyczny, Gdańsk 10 Katedra i Klinika Gastroenterologii, Pomorska Akademia Medyczna, Szczecin 11 Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Immunologii, Centrum Zdrowia Dziecka, Warszawa 12 Oddział Wewnętrzny, Powiatowy Szpital Specjalistyczny, Stalowa Wola 13 Klinika Gastroenterologii, Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Collegium Medicum, Bydgoszcz 14 Katedra Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Zakaźnych, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków 15 Oddział Chorób Wewnętrznych z Pododdziałem Hematologii, Wojewódzki Szpital Podkarpacki, Krosno 16 Katedra i Klinika Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową, Uniwersytet Medyczny, Lublin 17 III Oddział Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Wojewódzki Szpital Zespolony, Białystok 18 Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersytet Medyczny, Białystok 19 Klinika Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii, Centralny Szpital Kliniczny Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji, Warszawa 20 Klinika Pediatrii, Gastroenterologii i Żywienia, Collegium Medicum, Uniwersytet Jagielloński, Kraków 21 Oddział Chorób Wewnętrznych, Szpital Powiatowy, Sędziszów Małopolski 22 Klinika Gastroenterologii, Uniwersytet Medyczny, Łódź Rekomendacje Sekcji Jelitowej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące aminosalicylanów we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego oraz dotyczące chemoprewencji raka jelita grubego w tej chorobie The Intestinal Section of the Polish Gastroenterology Association guidelines on aminosalicylates use in ulcerative colitis and colorectal cancer chemoprevention Adres do korespondencji: Dr n. m. Edyta Zagórowicz Klinika Gastroenterologii i Hepatologii CMKP, Centrum Onkologii Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie ul. Roentgena 5, 02 781 Warszawa tel.: 22 546 26 10, faks: 22 546 30 35 e-mail: ezagorowicz@wp.pl 41

STRESZCZENIE W artykule zawarto 26 stwierdzeń na temat roli aminosalicylanów w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz leków rozpatrywanych jako potencjalnie skuteczne w chemoprewencji raka w tej chorobie. Większość z nich opracowano na podstawie zaleceń międzynarodowych i krajowych ekspertów. Dodatkowo dołączono kilka stwierdzeń mających kontrowersyjny charakter. Wszystkie stwierdzenia zostały poddane głosowaniu członków Sekcji Jelitowej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii, którzy wyrazili stopień poparcia dla każdego z nich w pięciostopniowej skali, od A (akceptacja w całości) do E (odrzucenie w całości). W artykule przy każdym stwierdzeniu podano wynik głosowania i krótki komentarz. Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2, 41 48 Słowa kluczowe: wrzodziejące zapalenie jelita grubego, aminosalicylany, mesalazyna, rak jelita grubego, chemoprewencja ABSTRACT This paper discuses 26 statements on the role of aminosalicylates in the management of ulcerative colitis and chemoprevention of ulcerative colitis-related colorectal cancer. Most of these statements were based on well-recognized guidelines of international and national experts. In addition, a few controversial or provocative statements were included. The members of the Intestinal Section of the Polish Society of Gastroenterology voted upon the statements using a 5-grade score, where A meant total approval and E total disapproval. In the paper each statement is accompanied by the results of the voting as well as a short comment. Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2, 41 48 Key words: ulcerative colitis, aminosalicylates, mesalazine, colorectal cancer, chemoprevention W niniejszym artykule zawarto 26 stwierdzeń dotyczących roli aminosalicylanów w leczeniu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) oraz w chemoprewencji raka jelita grubego (RJG). Stwierdzenia te opierają się w większości na zaleceniach polskich i światowych ekspertów w zakresie leczenia nieswoistych chorób zapalnych jelit (NCHZJ): Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii (PTG-E), European Crohn s and Colitis Organization (ECCO), American Gastroenterological Association (AGA) i uwzględniają ostatnie istotne publikacje w tej dziedzinie. Dodatkowo dołączono kilka stwierdzeń o charakterze kontrowersyjnym. Aby ocenić stopień akceptacji przedstawionych w artykule stwierdzeń w warunkach polskich, poddano je głosowaniu 31 członków Sekcji Jelitowej PTG-E. Poziom poparcia wyrażano w pięciostopniowej skali przedstawionej w tabeli 1. W dalszej części artykułu przy każdym stwierdzeniu podano wyniki głosowania jako odsetek osób, które wybrały daną kategorię (z powodu niewielkiej liczby głosujących zaokrąglono wyniki do całych liczb i ich suma nie zawsze równa jest 100%) oraz krótki komentarz. I. AKTYWNA CHOROBA 1. W WZJG z zajęciem odbytnicy preferowanym leczeniem jest mesalazyna stosowana miejscowo. We wrzodziejącym zapaleniu odbytnicy mesalazyna stosowana doodbytniczo jest skuteczniejsza niż mesalazyna lub sulfasalazyna stosowane doustnie oraz kortykosteroidy po- Tabela 1. Pięciostopniowa skala określająca poziom poparcia użyta w głosowaniu nad rekomendacjami w zakresie stosowania aminosalicylanów we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego Kategoria A B C D E Poziom poparcia Akceptacja w całości Akceptacja z pewnym zastrzeżeniem Akceptacja z poważnym zastrzeżeniem Odrzucenie z pewnym zastrzeżeniem Odrzucenie w całości 42 Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2

dawane miejscowo. Takie leczenie pozwala uzyskać remisję u średnio 67% w porównaniu z 7 11% pacjentów leczonych placebo [1, 2]. Leczenie skojarzone mesalazyną stosowaną miejscowo i doustnie lub mesalazyną i kortykosteroidami stosowanymi miejscowo jest skuteczniejsze niż monoterapia i znajduje zastosowanie w przypadku niepowodzenia leczenia pierwszego wyboru [3]. (A 87%, B 13%, C 0%, D 0%, E 0%) Komentarz do głosowania. Głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 2. U pacjentów z lewostronnym lub rozległym WZJG preferowanym leczeniem jest mesalazyna stosowana doustnie w skojarzeniu z preparatem miejscowym. (A 55%, B 29%, C 6%, D 6%, E 3%) Zalecenie dotyczy rzutu łagodnego lub o umiarkowanym nasileniu. W dwóch niewielkich badaniach, które stanowią podstawę dla tego zalecenia, podawano mesalazynę doustnie oraz we wlewkach. U pacjentów z rozległym zajęciem jelita, którzy otrzymali leczenie skojarzone, odsetek remisji po 8 tygodniach wynosił 64% w porównaniu z 43% pacjentów, którzy otrzymywali mesalazynę wyłącznie doustnie [4]. zgodziła się z tym stwierdzeniem. Odrzucenie tego zalecenia przez blisko 10% głosujących może wynikać z faktu, że nie określono w nim ciężkości rzutu WZJG, że część głosujących stosuje sulfasalazynę jako lek pierwszego wyboru, a być może również z tego, że niektórzy pacjenci w ostrej fazie choroby nie tolerują mesalazyny we wlewkach, a dla innych jej cena może być zbyt wysoka. Podsumowując, w łagodnym lub umiarkowanym rzucie WZJG preferowanym leczeniem pierwszego wyboru jest preparat z grupy aminosalicylanów podawany doustnie, w skojarzeniu z preparatem miejscowym, jeżeli pacjent akceptuje leczenie miejscowe. 3. Skuteczność ekwiwalentnych dawek mesalazyny i sulfasalazyny w WZJG jest podobna. (A 58%, B 42%, C 0%, D 0%, E 0%) Według metaanalizy Cochrane [5], mesalazyna ma podobną skuteczność, jak sulfasalazyna w indukcji remisji WZJG (liczba chorych, których należy poddać leczeniu, aby uzyskać efekt u jednego [NNT, number needed to treat] w porównaniu z placebo wynosi 4 10). Oba leki są skuteczne w podtrzymaniu remisji WZJG (NNT = 6) [6]. Komentarz do głosowania. Głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 4. Mesalazyna rzadziej niż sulfasalazyna powoduje działania niepożądane wymagające odstawienia leku. (A 87%, B 7%, C 3%, D 3%, E 0%) W przeciwieństwie do mesalazyny, która składa się wyłącznie z substancji czynnej, kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA, 5-aminosalicylic acid), cząsteczka sulfazalazyny zawiera również sulfapirydynę. Może ona wywoływać różne objawy nietolerancji oraz ostre reakcje nadwrażliwości i toksyczności, niezależnie od efektów niepożądanych działania samego 5-ASA [5]. Ponadto sulfasalazyna upośledza wchłanianie kwasu foliowego. Komentarz do głosowania. Prawie wszyscy głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 5. W indukcji remisji WZJG dawka mesalazyny podawanej miejscowo powinna wynosić 1 g na dobę. (A 55%, B 35%, C 6%, D 0%, E 3%) Czopki, wlewki, żele i pianki zawierające mesalazynę są produkowane w dawkach 0,25 4 g (nie wszystkie preparaty są dostępne w Polsce). Przeprowadzono tylko pojedyncze badania porównujące różne miejscowe dawki mesalazyny [7]. Nie wykazano, aby dawki większe niż 1 g na dobę przynosiły więcej korzyści niż dawka 1 g na dobę. zgodziła się z tym stwierdzeniem. Zastrzeżenia mogą wynikać z własnych, dobrych doświadczeń ze stosowaniem zarówno mniejszych, jak i większych dawek mesalazyny w zależności od zasięgu choroby, na przykład mesalazyny w czopkach 2 250 mg w zapaleniu odbytnicy lub też mesalazyny we wlewkach 4 g raz na dobę przy zasięgu lewostronnym. 6. W indukcji remisji WZJG dawka mesalazyny podawanej doustnie powinna wynosić przynajmniej 2 g na dobę (np. 2 1 g). (A 32%, B 32%, C 16%, D 3%, E 16%) To zalecenie, zgodne z wytycznymi ECCO, opiera się na wynikach metaanalizy Cochrane z 2006 roku, która wykazała skuteczność aminosalicylanów w łagodzeniu objawów i induk- Edyta Zagórowicz i wsp., Rekomendacja Sekcji Jelitowej PTG-E w zakresie stosowania aminosalicylanów 43

cji remisji WZJG, przy czym efekt terapeutyczny zależał od dawki (analizowano dawki < 1 g, 1 2 g i 2 g na dobę) i był największy przy dawce 2 g lub więcej na dobę [4]. W polskich wytycznych prof. Bartnik zaleca mesalazynę doustnie w dawce 3 4 g na dobę [8]. Komentarz do głosowania. Wielu głosujących ma zastrzeżenia lub nie zgadza się z tym stwierdzeniem, co oznacza, że stosują oni większe dawki mesalazyny. Zgodnie z wytycznymi Sekcji Jelitowej PTGE dawka zalecana w indukcji remisji powinna zatem wynosić 3 4 g mesalazyny na dobę. 7. W indukcji remisji WZJG należy zalecać 4,5 5 g mesalazyny na dobę, ponieważ wykazano, że taka dawka jest skuteczniejsza w porównaniu z niższymi. (A 29%, B 45%, C 6%, D 16%, E 3%) Chociaż nie wykazano, aby większa dawka (4,8 g na dobę) powodowała pełną odpowiedź, czyli remisję u istotnie większej liczby pacjentów w porównaniu z dawką 2,4 g, to okazało się, że częściowa odpowiedź, czyli złagodzenie objawów, występuje szybciej i u większej liczby pacjentów otrzymujących większą dawkę w porównaniu z niższymi [9]. Można przypuszczać, że skrócenie czasu trwania aktywnej fazy choroby ograniczy stopień uszkodzenia jelita w jej wyniku. Komentarz do głosowania. Prawie 20% głosujących odrzuciło to stwierdzenie, co może oznaczać, że rozpoczynają leczenie od mniejszych dawek, a większe stosują dopiero w przypadku ich nieskuteczności. Duże dawki mesalazyny warto jednak zalecać od razu pacjentom z dużym zasięgiem choroby, znacznym nasileniem poprzednich rzutów choroby oraz tym, którzy w przeszłości wymagali większych dawek do uzyskania remisji. II. PODTRZYMANIE REMISJI 8. Mesalazyna stosowana miejscowo lub doustnie jest zalecana do podtrzymania remisji u tych pacjentów z WZJG, którzy odpowiedzieli na preparaty 5-ASA lub kortykosteroidy. (A 70%, B 30%, C 0%, D 0%, E 0%) W uzupełnieniu do tego stwierdzenia, w przypadku remisji uzyskanej za pomocą analogu purynowego do podtrzymania remisji służy zazwyczaj ten sam preparat, w przypadku infliksymabu analog purynowy lub sam infliksymab. Komentarz do głosowania. Głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 9. W podtrzymaniu remisji dawka mesalazyny podawanej doustnie powinna wynosić przynajmniej 1 g na dobę (np. 2 500 mg). (A 35%, B 3%, C 19%, D 23%, E 19%) W kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym podtrzymania remisji doustna dawka równa zaledwie 1 g na dobę była wyraźnie skuteczniejsza niż placebo i w zaleceniach ECCO przyjęto tę dawkę za minimalną skuteczną [2, 5, 10]. W metaanalizie Cochrane nie wykazano, aby większe dawki były istotnie skuteczniejsze w podtrzymaniu remisji. Niektórzy pacjenci mogą jednak wymagać większej doustnej dawki leku lub skojarzenia preparatu doustnego z preparatem doodbytniczym. Do tej grupy należą pacjenci z rozległym zajęciem jelita oraz ci, którzy do uzyskania remisji potrzebowali większych dawek mesalazyny. Komentarz do głosowania. Ponad 40% głosujących nie zgodziło się z tym stwierdzeniem, co może oznaczać, że za minimalną skuteczną dawkę mesalazyny uważają oni większą dawkę, na przykład 2 g i więcej na dobę. Jest to uzasadnione także z uwagi na lepszy chemoprewencyjny efekt większych dawek mesalazyny. Podsumowując, minimalna dawka mesalazyny zalecana w podtrzymaniu remisji wynosi 2 g. 10. W podtrzymaniu remisji dawka mesalazyny podawanej miejscowo powinna wynosić 1 g nie rzadziej niż trzy razy w tygodniu. (A 55%, B 26%, C 16%, D 0%, E 3%) Wykazano, że w dystalnym WZJG mesalazyna w czopkach 1 g podawana trzy razy w tygodniu może wystarczyć do podtrzymania remisji [2, 11]. Pacjenci z dystalnym WZJG mogą odnosić większe korzyści z podtrzymującego leczenia preparatem doodbytniczym, ale większość z nich w długotrwałym leczeniu preferuje preparaty doustne. zgodziła się z tym stwierdzeniem. Zastrzeżenia mogą wynikać z tego, że część głosujących opowiada się za codziennym miejscowym stosowaniem leków w podtrzymaniu remisji. 11. Przy długotrwałej (2-letniej) remisji można rozważyć przerwanie leczenia podtrzymującego jedynie u pacjentów z niewielkim zasięgiem choroby (proctitis), o łagodnym przebiegu ( 1 rzut/rok). (A 32%, B 35%, C 26%, D 0%, E 6%) Wyniki nielicznych badań z randomizacją poświęconych skuteczności leczenia 44 Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2

podtrzymującego remisję po 1 2 latach jej trwania są niejednoznaczne. Większość ekspertów jest zdania, że aminosalicylany powinny być stosowane długotrwale, niezależnie od aktywności, z uwagi na ich działanie chemoprewencyjne. Pacjent z WZJG w okresie remisji powinien pozostawać pod opieką gastroenterologa. Komentarz do głosowania. To stwierdzenie wzbudziło zastrzeżenia lub sprzeciw sporej części głosujących, co może oznaczać, że w ogóle nie przerywają oni leczenia podtrzymującego albo też, przeciwnie, przy długotrwałej remisji decydują się na przerwanie leczenia podtrzymującego również u pacjentów z większym zasięgiem choroby. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się przerywania leczenia aminosalicylanami u pacjentów z większym zasięgiem choroby oraz częstymi nawrotami. III. RYZYKO RAKA JELITA GRUBEGO W NIESWOISTYCH CHOROBACH ZAPALNYCH JELIT 12. Pacjenci z wieloletnim rozległym lub lewostronnym WZJG mają zwiększone ryzyko rozwoju RJG. (A 94%, B 6%, C 0%, D 0%, E 0%) W metaanalizie 116 anglojęzycznych publikacji z kilku dziesięcioleci XX wieku, opublikowanej w 2001 roku przez Eaden i wsp. [12] wykazano, że skumulowane ryzyko RJG w WZJG wynosi 2% po 10 latach trwania choroby, 8% po 20 latach i 18% po 30 latach. Późniejsze analizy pochodzące z różnych regionów świata były już mniej alarmujące. W 30-letniej obserwacji prowadzonej w szpitalu św. Marka w Londynie skumulowane ryzyko po 20, 30 i 40 latach trwania choroby wynosiło odpowiednio 2,5%, 7,6% i 10,8% [13]. Wyniki badań prowadzonych w najlepszych ośrodkach amerykańskich i skandynawskich są jeszcze bardziej optymistyczne. Wydaje się, że w ostatnich dziesięcioleciach zapadalność na RJG w WZJG może się zmniejszać, co przypisuje się lepszej opiece medycznej. Jej główne filary to skuteczniejsze leczenie przeciwzapalne, endoskopia, wczesne wykrywanie zmian przedrakowych i planowe wykonywanie kolektomii, a także, jak się wydaje, chemoprewencyjne działanie mesalazyny. Komentarz do głosowania. Głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 13. Ryzyko RJG w WZJG jest szczególnie zwiększone u pacjentów z nasilonymi zmianami pozapalnymi w endoskopii i badaniu histologicznym. (A 65%, B 23%, C 6%, D 6%, E 0%) Wyniki kliniczno-kontrolnych badań przeprowadzonych w szpitalu św. Marka w Londynie wykazały, że pacjenci z rakiem lub dysplazją w przebiegu WZJG mieli istotnie częściej nasilone zmiany endoskopowe i histologiczne w jelicie grubym w porównaniu z odpowiednio dobranymi pacjentami bez zmian nowotworowych [14]. W ostatnich wytycznych AGA zaleca się wykonanie kolonoskopii u każdego pacjenta po 8 10 latach trwania choroby, z pobraniem wycinków z całego jelita grubego w celu określenia nie tylko makroskopowego, ale także mikroskopowego zasięgu zmian zapalnych [15]. zgodziła się z tym stwierdzeniem. 14. Choroba Crohna z rozległym zajęciem jelita grubego także zwiększa ryzyko rozwoju RJG. (A 77%, B 19%, C 3%, D 0%, E 0%) W dwóch metaanalizach wykazano zwiększoną zapadalność na RJG wśród pacjentów z chorobą Crohna w porównaniu z populacją ogólną [16, 17]. Skumulowane ryzyko RJG wynosiło 2,9% po 10 latach trwania choroby [17]. Z oryginalnych publikacji wynika, że u pacjentów z rozległym zajęciem jelita grubego ryzyko może być porównywalne z tym w WZJG. Komentarz do głosowania. Głosujący, w zdecydowanej większości bez zastrzeżeń, zgodzili się z tym stwierdzeniem 15. Współistnienie pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych (PSC, primary sclerosing cholangitis) i NCHZJ może nawet kilkakrotnie zwiększać ryzyko rozwoju RJG w porównaniu z pacjentami z NCHZJ bez PSC. (A 97%, B 3%, C 0%, D 0%, E 0%) W metaanalizie 11 badań porównujących ryzyko rozwoju RJG u pacjentów z WZJG z i bez PSC współczynnik ryzyka był ponad 4-krotnie większy w pierwszej grupie [18]. Skumulowane ryzyko rozwoju RJG wynosi 31% po 20 latach trwania PSC [19]. Komentarz do głosowania. Wszyscy głosujący zgodzili się z tym stwierdzeniem. Edyta Zagórowicz i wsp., Rekomendacja Sekcji Jelitowej PTG-E w zakresie stosowania aminosalicylanów 45

IV. CHEMOPREWENCJA RAKA JELITA GRUBEGO W NIESWOISTYCH CHOROBACH ZAPALNYCH JELIT 16. Regularne stosowanie preparatów 5-ASA może zmniejszać ryzyko wystąpienia RJG w WZJG, a wielkość efektu ochronnego zależy od dawki. (A 48%, B 35%, C 13%, D 3%, E 0%) Jest to wniosek wynikający z licznych badań retrospektywnych, a także z metaanalizy badań kohortowych i kliniczno-kontrolnych opublikowanej w 2005 roku przez Velayosa i wsp. [20]. Regularne stosowanie 5-ASA może o połowę zmniejszyć ryzyko wystąpienia RJG u pacjentów z WZJG. Nie udało się wykazać takiego efektu w odniesieniu do dysplazji, ale tylko w pojedynczych analizowanych badaniach dysplazja była końcowym punktem obserwacji. zgodziła się z tym stwierdzeniem, w którym istotną rolę odgrywa regularność leczenia. Zastrzeżenia mogą wynikać z braku badań z randomizacją, które mogłyby ostatecznie potwierdzić chemoprewencyjne działanie aminosalicylanów (lub mu zaprzeczyć). Z uwagi na potencjalnie szkodliwy charakter interwencji u pacjentów przyjmujących placebo, takie badania nie są jednak planowane. 17. Nie ma wystarczających dowodów na chemoprewencyjne działanie preparatów 5-ASA w chorobie Crohna. (A 29%, B 45%, C 19%, D 6%, E 0%) zgodziła się z tym stwierdzeniem, chociaż wielu miało zastrzeżenia, które mogą wynikać z przekonania, że wyniki dotyczące roli aminosalicylanów w WZJG należy ekstrapolować na chorobę Crohna. 18. Molekularny mechanizm chemoprewencyjnego działania 5-ASA obejmuje hamowanie proliferacji komórek nabłonka jelitowego i nasilanie ich apoptozy. (A 61%, B 32%, C 3%, D 3%, E 0%) Hamowanie proliferacji komórek nabłonka jelit przez 5-ASA odbywa się prawdopodobnie na wielu różnych etapach cyklu komórkowego. Działając przeciwzapalnie, 5-ASA jest silnym przeciwutleniaczem ( wymiataczem wolnych rodników tlenowych), hamuje szlaki czynnika martwicy nowotworów a (TNF-a, tumor necrosis factor alfa), transformującego czynnika wzrostu b (TGF-b, transforming growth factor beta) i jądrowego czynnika transkrypcyjnego-kappa B (NF-kB, nuclear factor kappa B) i przez to transkrypcję genów aktywnych podczas stanu zapalnego, w tym genów na szlaku sygnałowym Wnt/b- -kateniny o potwierdzonej roli w rozwoju RJG [21]. W wyniku kontroli zapalenia (w mechanizmach zależnych od cyklooksygenazy), a także w mechanizmie niezależnym od zapalenia, 5-ASA nasila apoptozę komórek nabłonka jelitowego. zgodziła się z tym stwierdzeniem. 19. Działanie chemoprewencyjne w WZJG wykazuje zarówno sulfasalazyna, jak i mesalazyna. (A 65%, B 19%, C 10%, D 6%, E 0%) W cytowanej wcześniej metaanalizie Velayosa i wsp. łącznie uwzględniono prace na temat wszystkich preparatów 5-ASA. W niektórych z nich podawano mesalazynę lub sulfasalazynę, a w innych brano pod uwagę ilość aktywnej substancji (5-ASA), zawartą w przyjmowanej przez pacjenta dawce sulfasalazyny (400 mg w 1 g leku) [20]. Efekt chemoprewencyjny opisany przez autorów dotyczy więc całej klasy aminosalicylanów. bez poważnych zastrzeżeń zgodziła się z tym stwierdzeniem. 20. Chemoprewencyjny efekt działania mesalazyny jest większy niż w przypadku sulfasalazyny. (A 39%, B 23%, C 6%, D 16%, E 16%) To stwierdzenie jest prawdziwe tylko wtedy, gdy bierze się pod uwagę jednakowe dawki w przeliczeniu na zawartość 5-ASA. Pacjent przyjmujący 2 g sulfasalazyny na dobę otrzymuje 800 mg 5-ASA, w związku z tym efekt chemoprewencyjny tej dawki jest mniejszy niż u pacjenta, który przyjmuje 2 g 5-ASA na dobę w postaci mesalazyny. Ponadto mesalazyna w odróżnieniu od sulfasalazyny nie zaburza wchłaniania kwasu foliowego, którego niedobór może być niezależnym czynnikiem rozwoju RJG. Komentarz do głosowania. Wielu głosujących odrzuciło to stwierdzenie lub miało do niego zastrzeżenia, co potwierdza, że jego treść jest kontrowersyjna i wymaga uściślenia. 21. Dawka mesalazyny stosowana w celu chemoprewencji powinna być nie mniejsza niż 1,5 g na dobę. (A 70%, B 30%, C 0%, D 0%, E 0%) 46 Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2

W metaanalizie Velayosa i wsp. korzystne (chemoprewencyjne) działanie 5-ASA było największe u pacjentów, którzy regularnie przyjmowali ekwiwalent 1,2 g mesalazyny na dobę (redukcja ryzyka wynosiła 80%). Z wyjątkiem jednego preparatu, w Polsce wszystkie preparaty mesalazyny zawierają wielokrotność 500 mg, stąd minimalną dawką godną polecenia wydaje się 1,5 g na dobę. W przypadku sulfasalazyny, minimalna dawka chemoprewencyjna wynosiłaby 3 g na dobę. Z uwagi na to, że siła efektu ochronnego zależała od wielkości dawki (przy niższych dawkach redukcja ryzyka była mniejsza), jest uzasadnione stosowanie w ramach chemoprewencji także większych dawek (np. 2 g 5-ASA na dobę). Chociaż nie ma dowodów na to, że dawka 2 g ma większe działanie chemoprewencyjne niż mniejsze dawki, to nie da się oddzielić leczenia podtrzymującego remisję od chemoprewencji. Dlatego w długotrwałym leczeniu powinno się zalecać przyjmowanie 2 g mesalazyny na dobę. Komentarz do głosowania. Głosujący bez większych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. 22. Pacjentom, którzy dla podtrzymania remisji NCHZJ przyjmują azatioprynę (lub 6-merkaptopurynę), należy zalecać jednoczesne przyjmowanie 5-ASA w ramach chemoprewencji RJG. (A 33%, B 53%, C 10%, D 3%, E 0%) Nie ma dowodów na to, że jednoczesne stosowanie preparatów z tych dwóch grup poprawia wyniki leczenia w odniesieniu do kontroli stanu zapalnego [22]. Z uwagi jednak na chemoprewencyjne działanie 5-ASA, ECCO zaleca, aby u pacjentów z WZJG, którzy przyjmują azatioprynę lub 6-merkaptopurynę, zalecać jednoczesne stosowanie 5-ASA. U tych pacjentów pamiętać jednak należy o zwiększonym ryzyku wystąpienia mielotoksyczności. bez poważnych zastrzeżeń zgodziła się z tym stwierdzeniem. Należy podkreślić, że dotyczy ono pacjentów z WZJG. Zastrzeżenia mogą dotyczyć braku pewnych dowodów naukowych na zasadność takiego postępowania. 23. Kwas ursodezoksycholowy może mieć działanie chemoprewencyjne u pacjentów z NCHZJ współistniejącym z PSC. (A 57%, B 23%, C 20%, D 0%, E 0%) Na podstawie wyników jednego badania przekrojowego oraz jednego badania z randomizacją, kontrolowanego placebo, które wykazały niższą częstość odpowiednio RJG i dysplazji oraz samej dysplazji u pacjentów z WZJG i PSC przyjmujących kwas ursodezoksycholowy [23, 24], ECCO zaleca to leczenie u wszystkich pacjentów, u których współistnieją obie choroby [25]. To zalecenie powstało jeszcze zanim opublikowano niekorzystne co do przeżycia wyniki leczenia dużymi dawkami kwasu ursodezoksycholowego u pacjentów z PSC [26]. bez poważnych zastrzeżeń zgodziła się z tym stwierdzeniem. Zastrzeżenia mogą wynikać ze wspomnianych ostatnich doniesień o szkodliwości wysokich dawek kwasu ursodezoksycholowego. 24. Nie ma wystarczających dowodów na chemoprewencyjne działanie kwasu foliowego u pacjentów z NCHZJ. (A 39%, B 45%, C 10%, D 3%, E 3%) Z powodu braku pewnych dowodów na chemoprewencyjne działanie kwasu foliowego nie jest on zalecany ani w wytycznych ECCO z 2006 roku [25], ani tegorocznych wytycznych AGA [27]. Komentarz do głosowania. Wielu głosujących miało zastrzeżenia do tego stwierdzenia, co może oznaczać, że stosują kwas foliowy w NCHZJ, ale z innych wskazań. 25. Nie ma wystarczających dowodów na chemoprewencyjne działanie azatiopryny i 6-merkaptopuryny u pacjentów z NCHZJ. (A 68%, B 26%, C 6%, D 0%, E 0%) Pojawiają się publikacje, w których sugeruje się, że chociaż analogi purynowe mogą zwiększać ryzyko zachorowania na chłoniaka, to liczba nowotworów przewodu pokarmowego u pacjentów z NCHZJ leczonych azatiopryną jest mniejsza w porównaniu z nieleczonymi azatiopryną [28]. Nie można jednak na razie mówić o chemoprewencyjnym działaniu leków z tej grupy, a jedynie o ochronnym efekcie skutecznego leczenia przeciwzapalnego. bez poważnych zastrzeżeń zgodziła się z tym stwierdzeniem. 26. Nie ma wystarczających dowodów na chemoprewencyjne działanie leków biologicznych anty-tnf-a u pacjentów z NCHZJ. (A 77%, B 23%, C 0%, D 0%, E 0%) Komentarz do głosowania. Głosujący bez poważnych zastrzeżeń zgodzili się z tym stwierdzeniem. Edyta Zagórowicz i wsp., Rekomendacja Sekcji Jelitowej PTG-E w zakresie stosowania aminosalicylanów 47

Piśmiennictwo 1. Marshall J.K., Thabane M., Steinhart A.H. i wsp. Rectal 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 1: CD004115. 2. Travis S.P.L., Stange E.F., Leman M. i wsp. European evidence based consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: current management. J. Crohn s Colitis 2008; 2: 24 62. 3. Safdi M., DeMicco M., Sninsky C. i wsp. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am. J. Gastroenterol. 1997; 92: 1867 1871. 4. Marteau P., Probert C.S., Lindgren S. i wsp. Combined oral and enema treatment with Pentasa (mesalazine) is superior to oral therapy alone in patients with extensive mild/moderate active ulcerative colitis: a randomized, double blind, placebo controlled study. Gut 2005; 54: 960 965. 5. Sutherland L., Macdonald J.K. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 2: CD000543. 6. Sutherland L., Macdonald J.K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 2: CD000544. 7. Malchow H., Gertz B.; CLAFOAM Study group. A new mesalazine foam enema (Claversal Foam) compared with a standard liquid enema in patients with active distal ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002; 16: 415 423. 8. Bartnik W. Wytyczne postępowania w nieswoistych chorobach zapalnych jelit. Gastroenterologia Polska 2007; 14 (supl. 1): 3 13. 9. Hanauer S.B., Sandborn WJ., Kornbluth A. i wsp. Delayedrelease oral mesalamine at 4.8 g/day (800 mg tablet) for the treatment of moderately active ulcerative colitis: the AS- CEND II trial. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 2478 2485. 10. Sandberg-Gertzen H., Jarnerot G., Kraaz W. Azodisal sodium in the treatment of ulcerative colitis. A study of tolerance and relapse prevention properties. Gastroenterology 1986; 90: 1024 1030. 11. Marteau P., Crand J., Foucault M. i wsp. Use of mesalazine slow release suppositories 1 g three times per week to maintain remission of ulcerative proctitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre study. Gut 1998; 42: 195 199. 12. Eaden J.A., Abrams K.R., Mayberry J.F. The risk of colorectal cancer in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut 2001; 48: 526 535. 13. Rutter M.D., Saunders B.P., Wilkinson K.H. i wsp. Thirty-year analysis of a colonoscopic surveillance program for neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2006; 130: 1030 1038. 14. Rutter M., Saunders B., Wilkinson K. i wsp. Severity of inflammation is a risk factor for colorectal neoplasia in ulcerative colitis. Gastroenterology 2004; 126: 451 459. 15. Farraye F.A., Odze R.D., Eaden J. i wsp. AGA medical position statement on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138: 738 745. 16. Jess T., Gamborg M., Matzen P. i wsp. Increased risk of intestinal cancer in Crohn s disease: a meta-analysis of population-based cohort studies. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 2724 2729. 17. Canavan C., Abrams K.R., Mayberry J. Meta-analysis: colorectal and small bowel cancer risk in patients with Crohn s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006; 23: 1097 1104. 18. Soetikno R.M., Lin O.S., Heidenreich P.A. i wsp. Increased risk of colorectal neoplasia in patients with primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis: a meta-analysis. Gastrointest. Endosc. 2002; 56: 48 54. 19. Claessen M.M., Vleggaar F.P., Tytgat K.M. i wsp. High lifetime risk of cancer in primary sclerosing cholangitis. J. Hepatol. 2009; 50: 158 164. 20. Velayos F.S., Terdiman J.P., Walsh J.M. Effect of 5-aminosalicylate use on colorectal cancer and dysplasia risk: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Am. J. Gastroenterol. 2005; 100: 1345 1353. 21. Lyakhovich A., Gasche C. Systematic review: molecular chemoprevention of colorectal malignancy by mesalazine. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 31: 202 209. 22. Andrews J.M., Travis S.P., Gibson P.R. i wsp. Systematic review: does concurrent therapy with 5-ASA and immunomodulators in inflammatory bowel disease improve outcomes? Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29: 459 469. 23. Pardi D.S., Loftus E.V., Kremers W.K. i wsp. Ursodeoxycholic acid as a chemopreventive agent in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gastroenterology 2003; 124: 889 893. 24. Tung B.Y., Emond M.J., Haggitt R.C. i wsp. Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Ann. Intern. Med. 2001; 134: 89 95. 25. Biancone L., Michetti P., Travis S. i wsp. European evidence-based consensus on the management of ulcerative colitis: Special situations. J. Crohn s Colitis 2008; 2: 63 92. 26. Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A. i wsp. High-dose ursodeoxycholic acid for the treatment of primary sclerosing cholangitis. Hepatology 2009; 50: 808 814. 27. Farraye F.A., Odze R.D., Eaden J. i wsp. AGA technical review on the diagnosis and management of colorectal neoplasia in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2010; 138: 746 774. 28. Armstrong R.G., West J., Card T.R. Risk of cancer in inflammatory bowel disease treated with azathioprine: a UK population-based case-control study. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: 1604 1609. 48 Gastroenterologia Kliniczna 2010, tom 2, nr 2