ul. Banacha 1b; Warszawa sekretariat tel. (+48) , faks: (+48)

Transkrypt

1 Recenzja pracy doktorskiej, cyklu prac monograficznych pt.: Analiza ekonomiczna leków biologicznych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w Polsce magister Ewy Stawowczyk Wybór zagadnienia pracy doktorskiej, dotyczący ważnego klinicznie i trudnego analitycznie pomiaru efektów i kosztów leczenia biologicznego wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w Polsce, jest trafny z kilku powodów. Po pierwsze, to przewlekła i jedna z najczęstszych postaci nieswoistych zapalnych chorób jelit. Zapadalność wynosi w Europie ok. 10/100 tys./rok. W Polsce nie ma precyzyjnych danych dotyczących epidemiologii wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Zachorowalność szacuje się na około 700 przypadków rocznie, a liczbę chorych na ok do Na wrzodziejące zapalenie jelita grubego zapadają ludzie młodzi - szczyt zachorowań przypada na osoby w wieku lat. To wyraźnie uzasadnia znaczenie analizy kosztów pośrednich, wynikających z nieobecności w pracy, w ocenie całkowitych następstw ekonomicznych związanych z tą chorobą i jej leczeniem. Po drugie, leczenie biologiczne przynosi istotne korzyści kliniczne. Zgodnie z wytycznymi Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii z 2013 roku w przypadku braku remisji klinicznej u chorych z zajęciem całego jelita grubego leczonych steroidami i preparatami tiopuryn (lub z nietolerancją takiego leczenia) należy rozważyć zastosowanie terapii anty-tnf, w tym szczególnie infliksymabem oraz adalimumabem. Podobnie w przypadku leczenia ciężkiego rzutu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i nieskuteczności steroidoterapii, po 3-4 dniach leczenia należy rozważyć ul. Banacha 1b; Warszawa sekretariat tel. (+48) , faks: (+48) farmakologia@wum.edu.pl

2 terapię ratunkową cyklosporyną (2 mg/kg m.c. dożylnie) lub infliksymabem (pojedyncza dawka 5-10 mg/kg m.c.), natomiast brak poprawy jest wskazaniem do leczenia chirurgicznego. 1 Obecnie finansowane jest jednak jedynie leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego z zastosowaniem infliksymabu w ramach programu lekowego (Leczenie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego WZJG (ICD-10 K51), do którego kwalifikowani są chorzy w wieku 6 lat i powyżej, z rozpoznaną ciężką postacią wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, u których leczenie cyklosporyną jest niewskazane lub przeciwwskazane: 1) z niedostateczną odpowiedzią na standardowe leczenie, w tym na leczenie kortykosteroidami i 6 merkaptopuryną (6 MP) lub azatiopryną (AZA), (ocena > 6 punktów w skali Mayo u osób w wieku 18 r.ż. albo ocena 65 punktów w skali PUCAI u osób w wieku < 18 r.ż.), lub 2) nietolerujący leczenia kortykosteroidami i 6 merkaptopuryną (6 MP) lub azatiopryną (AZA), lub 3) mający przeciwwskazania do leczenia kortykosteroidami i 6 merkaptopuryną (6 MP) lub azatiopryną (AZA). Warto podkreślić, że w ramach programu finansowana jest terapia indukcyjna (podanie w 0,2,6 tygodniu) oraz od początku 2017 roku także leczenie podtrzymujące infliksymabem, które powinno trwać aż do momentu stwierdzenia braku odpowiedzi na leczenie, jednakże nie dłużej niż 12 miesięcy od momentu podania pierwszej dawki w terapii indukcyjnej. Po trzecie, wiele analiz ekonomicznych opracowanych w tym zagadnieniu przynosiło sprzeczne wyniki i wnioski. Podobnie rekomendacje agencji oceny technologii medycznych w różnych krajach były odmienne lub ulegały zmianie na przestrzeni lat. Na przykład w grudniu 2014 roku NICE zmieniło swoje poprzednie stanowisko w sprawie leczenia umiarkowanej do ciężkiej postaci wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i wydało pozytywną rekomendację dotyczącą stosowania infliksymabu, adalimumabu i golimumabu w drugiej linii leczenia umiarkowanej do ciężkiej postaci 1 Eder P, Łodyga M, Łykowska-Szuber L, Bartnik W, Durlik M, Gonciarz M, Kłopocka M, Linke K, Małecka- Panas E, Radwan P, Rydzewska G. Wytyczne Grupy Roboczej Konsultanta Krajowego w dziedzinie Gastroenterologii i Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące postępowania z pacjentem z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Prz Gastroenterol 2013; 8 (1):

3 wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (TA329). 2 Polska Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydała pozytywną rekomendację dla infliksymabu (Remicade ) i negatywną dla infliksymabu (!) (Inflectra, Remsima ) adalimumabu (Humira ) w ramach programu lekowego "Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (ICD-10 K.51). 3,4,5,6 Brak spójności rekomendacji dla tego samego leku jest szczególnie ciekawy i świadczy o trudnościach interpretacyjno-wartościujących w tym obszarze decyzyjnym. Po czwarte, w tym obszarze liczba publikacji analiz ekonomicznych, jest dość ograniczona. Doktorantka jest współautorem nieopublikowanej (załączonej do ocenianego dorobku) pracy Cost-effectiveness of biologic treatment of ulcerative colitis a systematic review, w której w ramach przeglądu systematycznego zidentyfikowano jedynie 10 publikacji, w tym 3, której współautorką była doktorantka. Warto zwrócić uwagę, że inkrementalny wskaźnik kosztowej - użyteczności wahał się od blisko 16 tysięcy do ponad 450 tysięcy Euro za dodatkowy rok życia skorygowany o jakość (QALY quality adjusted life year). 2 NICE technology appraisal guidance 329. Infliximab, adalimumab and golimumab for treating moderately to severely active ulcerative colitis after the failure of conventional therapy. February Rekomendacja nr 86/2012 Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych z dnia 29 października 2012 r. w sprawie objęcia refundacją Remicade (infliksymab) 100 mg, proszek do sporządzania koncentratu do przygotowania roztworu do infuzji, 1 fiol., EAN w ramach programu lekowego: Indukcja remisji wrzodziejącego zapalenie jelita grubego (WZJG) (ICD 10 K51). 4 Rekomendacja nr 100/2015 z dnia 23 grudnia 2015 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego: Inflectra (infliksymab), proszek do sporządzania koncentratu do roztworu do infuzji, 100 mg, w ramach programu lekowego Leczenie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) (ICD-10 K51) 5 Rekomendacja nr 98/2015 z dnia 21 grudnia 2015 r. Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Remsima (infliksymab), proszek do sporządzania roztworu do infuzji, 100mg, w ramach programu lekowego: Leczenie pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG) (ICD-10 K51) 6 AOTMiT. Rekomendacja nr 80/2015 z dnia 8 października 2015 r.prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w sprawie objęcia refundacją produktu leczniczego Humira, adalimumab, roztwór do wstrzykiwań, 40 mg, 2 ampułkostrzykawki + 2 gaziki nasączone alkoholem, w ramach programu lekowego "Leczenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (ICD-10 K.51) 3

4 Praca jest cyklem trzech publikacji: 1. Stawowczyk E, Kawalec P, Pilc A. Cost-utility analysis of 1-year treatment with adalimumab/standard care and standard care alone for ulcerative colitis in Poland. Eur J Clin Pharmacol Nov;72(11): IF=2,71 Analiza przeprowadzona z perspektywy płatnika publicznego i dodatkowo społecznej, w oparciu o autorski model ekonomiczny, wykazała, że dodanie adalimumabu do terapii standardowej jest związane z kosztem QALY ponad 2-krotnie przekraczającym próg opłacalności przyjęty w Polsce. 2. Stawowczyk E, Kawalec P, Pilc A. Cost-Effectiveness Analysis of 1-Year Treatment with Golimumab/Standard Care and Standard Care Alone for Ulcerative Colitis in Poland. PLoS One Aug 5;11(8):e IF=3,057 Podobna do poprzedniej publikacja, to jest bazująca na modelu o podobnej strukturze, dotycząca zastosowania w leczeniu indukcyjnym i podtrzymującym golimumabu, w przypadku którego koszt QALY 3-krotnie przekroczył próg opłacalności. 3. Stawowczyk E, Kawalec P, Pilc A. Cost-Utility Analysis of Infliximab with Standard Care versus Standard Care Alone for Induction and Maintenance Treatment of Patients with Ulcerative Colitis in Poland. Pharmacotherapy May;36(5): IF=2,592 Analogiczna praca szacująca efekty i koszty związane ze stosowaniem infliksymabu w pierwszej linii (w drugiej linii przyjęto zastosowanie adalimumabu) we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego z perspektywy płatnika publicznego. Oszacowany koszt QALY przekroczył 400 tys. zł. Najważniejszym osiągnieciem pracy jest opracowanie autorskiego modelu ekonomicznego. Analiza odpowiada podobnym opublikowanym w tym wskazaniu i bazującym na modelu Markowa. Jest zgodna z wytycznymi dotyczącymi 4

5 konstruowania, interpretacji i raportowania analiz ekonomicznych. Struktura tego modelu oddaje przebieg choroby i jego modyfikację spowodowaną zastosowaniem aktywnego leczenia. Niewątpliwie dużym wyzwaniem było nie tylko opracowanie struktury, ale także parametryzacja modelu, która w zakresie efektywności leków opiera na się na prawidłowo zidentyfikowanych badaniach klinicznych z randomizacją. Modele ekonomiczne mają charakter autorski i odzwierciedlają koncepcję analityczną autorów. Ich jakość można zweryfikować poprzez walidację (zewnętrzną, wewnętrzną i konwergencji). Warto odnotować, że wyniki modelu opracowanego przez doktorantkę są spójne z opublikowanymi w innych podobnych opracowaniach zidentyfikowanych w ramach cytowanego już przeglądu systematycznego analiz ekonomicznych. Analizy dotyczące adalimumabu i golimumabu były przeprowadzone także z uwzględnieniem kosztów pośrednich (wynikających z nieobecności w pracy i obniżonej wydajności pracy, a więc odzwierciedlających nie tylko absenteizm, ale także prezenteizm), co jest uzasadnione średnim wiekiem chorych i tym samym znacznym udziałem tych kosztów w kosztach całkowitych (oszacowanym przez doktorantkę na 69 do 78% 7 ). Na tle innych publikacji to z pewnością ważny element wyników, które w niewielkim stopniu (4-7%) zmieniały się między perspektywą płatnika publicznego a społeczną. Tym samym ważna obserwacja płynąca z tych publikacji dotyczy, moim zdaniem, różnicy wyników między tymi perspektywami. Analizy ekonomiczne są specyficzne dla danego kraju i trudno przenosić i wykorzystywać ich wyniki bez krytycznej oceny i korekty w innych warunkach kliniczno-ekonomicznych. Z tej przyczyny wyniki analiz można porównać jedynie z innymi publikacjami polskimi, których niestety nie udało się zidentyfikować. Warto jednak odnotować, że pewne dane można znaleźć w rekomendacjach Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, gdzie znajdujemy między innymi wartości kosztu QALY (przedstawionymi poniżej). 7 Warto w tym miejscu wspomnieć o ostatniej publikacji w tym zakresie, którego doktorantka jest współautorką - Kawalec P, Stawowczyk E, Mossakowska M, Pilc A. Disease activity, quality of life, and indirect costs of ulcerative colitis in Poland. Prz Gastroenterol. 2017;12(1):

6 1. Stosowanie Remsimy w miejsce leczenia standardowego jest droższe i skuteczniejsze. Oszacowany ICUR dla ww. porównania wyniósł z perspektywy NFZ ( ) PLN/QALY bez uwzględnienia RSS, zaś z perspektywy wspólnej ( ) PLN/QALY bez uwzględnienia RSS. 2. Stosowanie infliksymabu w porównaniu z kolektomią jest droższe i skuteczniejsze. Oszacowany ICUR dla porównania infliksymab vs kolektomia wyniósł z perspektywy płatnika publicznego PLN/QALY bez RSS ( ). Natomiast wartość ICUR z perspektywy wspólnej (NFZ + pacjent) oszacowano na PLN/QALY bez RSS. Wartości te znajdują się poniżej progu opłacalności, o którym mowa w ustawie o refundacji, czyniąc tym samym technologię kosztowo-efektywną. 3. Zgodnie z oszacowaniami wnioskodawcy, stosowanie infliksymabu w porównaniu z leczeniem standardowym, jest droższe i skuteczniejsze. Oszacowany ICUR dla porównania scenariusza istniejącego i nowego dla pacjentów w wieku 6-17 lat wyniósł PLN ( ) z perspektywy NFZ oraz PLN ( ) z perspektywy wnioskodawcy. 4. Stosowanie adalimumabu w miejsce infliksymabu (stosowanego w samej indukcji oraz indukcji i podtrzymaniu) jest tańsze i mniej skuteczne. Oszacowany ICUR dla porównania adalimumab vs infliksymab stosowanych w terapii indukcyjnej wyniósł PLN/QALY (oszczędność za utratę jednego QALY). Wartość ta znajduje się poniżej progu opłacalności, o którym mowa w ustawie o refundacji. W przypadku porównań adalimumabu z infliksymabem (stosowanych w terapii indukcyjnej i podtrzymującej) ICUR wyniósł i PLN/QALY (oszczędność za utratę jednego QALY). Wartości te znajdują się powyżej progu opłacalności, o którym mowa w ustawie o refundacji. Zgodnie z powyższymi danymi pochodzącymi z rekomendacji Prezesa Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji leczenie biologiczne nie jest kosztowo-efektywne, gdyż ICUR znajduje się powyżej ustawowego progu opłacalności, z wyjątkiem porównania z leczeniem chirurgicznym. Wyniki te są zbieżne z obserwacjami opublikowanymi przez doktorantkę i warto, aby znalazły się w dyskusji dysertacji 6

7 podsumowującej cykl prac monograficznych, dzięki czemu możliwa byłaby interpretacja wyników w lokalnym kontekście refundacyjnym. W zakresie dysertacji pierwsze 2 wnioski wydają się mieć mniejsze znaczenie i nie odpowiadać celowi pracy, tym samym główne konkluzje dotyczą oszacowanych efektów klinicznych w postaci QALY i struktury kosztów. Reasumując, oceniam pracę w zakresie wykorzystanych metod, zgromadzonego materiału, analizy i interpretacji danych, wysoko. Z obowiązku recenzenta muszę zauważyć, iż poza uwagami wymienionymi powyżej, nie znajduję istotnych zastrzeżeń do pracy, a te wymienione mają charakter marginalny i nie umniejszają wartości dysertacji oraz cyklu prac - zarówno poznawczej, jak i wypływających z niej implikacji decyzyjnych. Z przekonaniem, iż praca doktorska cykl prac monograficznych pt. Analiza ekonomiczna leków biologicznych w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w Polsce jest oryginalnym dorobkiem naukowym Doktorantki i spełnia warunki stawiane pracom na stopień doktora nauk o zdrowiu, zwracam się do Pani Dziekan i Wysokiej Rady Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jagiellońskiego o dopuszczenie mgr Ewy Stawowczyk do dalszych etapów przewodu doktorskiego. dr hab. med. Maciej Niewada Warszawa,