IMMUNOPATOLOGIA
REAKCJE NADWRAśLIWOŚCI Typ I (anafilaktyczny, T H 2, IgE, mastocyty) Typ II (mediowany przez przeciwciała); IgG, IgM Typ III (choroby kompleksów immunologicznych, IgG, IgM, neutrofile, monocyty) Typ IV (reakcja komórkowa, późna, limfocyty T H 1, T H 17, CTL)
REAKCJA ANAFILAKTYCZNA Ogólna (swędzenie, rumień, skurcz oskrzelików, obrzęk krtani, wymioty, biegunka, wstrząs) - białka heterologiczne, leki, Ŝywność Miejscowa (reakcja alergiczna)
NADWRAśLIWOŚĆ TYPU II 1. Fagocytoza mediowana przez opsonizację, dopełniacz i receptor Fc - ADCC (IgG, monocyty, neutrofile, eozynofile, NK) Reakcje po transfuzjach, konflikt Rh, anemia hemolityczna, agranulocytoza, trombocytopenia, reakcja na leki
2. Zapalenie mediowane przez dopełniacz i receptor Fc - kłębkowe zapalenie nerek - odrzucanie przeszczepu 3. Dysfunkcja komórek mediowana przez Ab - myasthenia gravis, pemphigus vulgaris, choroba Gravesa
NADWRAśLIWOŚĆ TYPU III Antygen egzogenny lub endogenny Kompleksy immunologiczne krąŝące lub in situ Glomerulonephritis, endocarditis, polyarteritis nodosa, SLE, RA Reakcja ogólna (choroba posurowicza) Reakcja miejscowa (reakcja Arthusa)
NADWRAśLIWOŚĆ TYPU IV Limfocyty T - CD4+ - nadwraŝliwość typu opóźnionego, zapalenie o podłoŝu immunologicznym, indukcja limfocytów T H 1 i T H 17; antygen endo- i egzogenny (mykobakterie, grzyby, niektóre pasoŝyty, contact dermatitis, typ I cukrzycy, sclerosis multiplex, RA) - CD8+ - bezpośrednia cytotoksyczność (perforyny, granzymy)
CHOROBY Z AUTOIMMUNIZACJI
Tolerancja immunologiczna 1. centralna 2. obwodowa
Defekt tolerancji obwodowej: 1. Mimikra molekularna - choroba reumatyczna serca (białko M paciorkowców - sercowe glikoproteiny) - sclerosis multiplex (wirusy? - zasadowe białko mielinowe) 2. Poliklonalna aktywacja limfocytów (antygenowo niespecyficzna) - endotoksyny, superantygeny 3. Uwolnienie Ag sekwestrowanych- spermatozoa, Ag elementów gałki ocznej (konieczne zapalenie) 4. Molekularna sekwestracja
Udział czynników genetycznych i środowiskowych: rodzinne występowanie chorób z autoagresji (SLE, anemia hemolityczna, thyreoiditis) HLA-B27 w zzsk infekcje (?)
Ogólne cechy chorób z autoagresji: przebieg postępujący z okresami remisji i zaostrzeń obraz zaleŝny od typu odpowiedzi immunologicznej: T H 1- destrukcyjny naciek z makrofagów, produkcja przeciwciał uszkadzających tkanki przez aktywację dopełniacza i wiązanie do receptora Fc; T H 17- neutrofile i monocyty podobieństwo cech klinicznych, patologicznych i serologicznych róŝnych chorób
LUPUS ERYTHEMATOSUS (SLE) ANA dominujące zajęcie skóry, stawów, nerek, błon surowiczych 1:2500 K:M = 9:1 (w wieku rozrodczym) oraz 2:1 (dzieci i po 65 rŝ.) kaŝdy wiek, najczęściej 20-30 lat
4 kategorie ANA: Ab przeciwko DNA Ab przeciwko histonom Ab przeciwko niehistonowym białkom związanym z RNA Ab przeciwko Ag jąderka
Typ fluorescencji jądra: homogenna (chromatyna, histony, natywny DNA) obrączkowa - natywny DNA plamkowa - Sm, RNP, SS-A, SS-B jąderkowa - jąderkowy RNA (twardzina uogólniona)
Inne autoprzeciwciała: przeciwko elementom krwi (płytki, erytrocyty, limfocyty) przeciwko białkom osocza związanym z fosfolipidami (40-50% chorych; protrombina, anneksyna V, białko S i C); fałszywie (+) test kiłowy; antykoagulanty toczniowe; stan nadkrzepliwości - zakrzepy Ŝylne i tętnicze, poronienia, ogniskowe niedokrwienie mózgu, oka (wtórny zespół przeciwciał antyfosfolipidowych)
Etiologia: czynniki genetyczne czynnniki immunologiczne leki (hydralazyna, prokainamid), UV, hormony płciowe
ZMIANY MORFOLOGICZNE Ostre zapalenie naczyń z martwicą: kapilary, małe tętnice i tętniczki w róŝnych narządach, martwica włóknikowata włóknienie, zwęŝenie światła Nerki: zmiany cewkowe i śródmiąŝszowe zmiany kłębkowe
Lupus nephritis (klasy wg WHO): I norma lub zmiany minimalne, <5% II - glomerulonephritis mesangialis III - glomerulonephritis focalis proliferativa IV - glomerulonephritis diffusa proliferativa V - glomerulonephritis membranosa
Glomerulonephritis mesangialis: 10-25% chorych, postać łagodna łagodna hematuria, przejściowy białkomocz zwiększenie ilości matrix mezangium i komórek ziarniste złogi Ig i dopełniacza w mezangium
Glomerulonephritis focalis proliferativa: 20-35% chorych poniŝej 50% kłębków, zajęty cały kłębek lub tylko jego część (zmiany segmentalne) proliferacja komórek endotelium i mezangium, neutrofile, złogi włóknika, zakrzepy w kapilarach, mogą powstawać półksięŝyce proteinuria, hematuria moŝliwa jest progresja do zmian rozlanych
Glomerulonephritis diffusa proliferativa: 35-60% chorych postać najcięŝsza proliferacja komórek endotelium, mezangium, nabłonka z tworzeniem półksięŝyców, martwica włóknikowata, zakrzepy szkliste (faza aktywna) zespół nerczycowy u 50%, hematuria, nadciśnienie, niewydolność nerek
Glomerulonephritis membranosa: 10-15% chorych rozlane pogrubienie ściany kapilar cięŝki białkomocz, zespół nerczycowy Wspólny mechanizm zmian kłębkowych: odkładanie kompleksów DNA-antyDNA w kłębkach
Zmiany skórne: motyl na twarzy u 50% chorych, rumień na kończynach i tułowiu, pokrzywka, pęcherze, owrzodzenia (UV) degeneracja komórek warstwy podstawnej, obrzęk, nacieki zapalne, vasculitis złogi immunoglobulin i dopełniacza na granicy skórno-naskórkowej
Stawy - zapalenie błony maziowej z nieduŝą destrukcją, w ostrej fazie wysięk CSN - proliferacja intimy, uszkodzenie śródbłonków przez Ab antyfosfolipidowe, Ab przeciwko białkom błon synaptycznych Zapalenie błon surowiczych
Układ sercowo-naczyniowy: pericarditis myocarditis endocarditis Libman-Sacks choroba wieńcowa serca (przyspieszona miaŝdŝyca)
Śledziona - splenomegalia, pogrubienie torebki, rozrost grudek, rozrost ściany tętnic środkowych Płuca - pleuritis u 50%, obrzęk płuc i krwawienie, przewlekłe włóknienie Wątroba - zapalenie naczyń i nacieki z limfocytów w triadach Szpik - ciałka hematoksylinowe Powiększenie węzłów chłonnych
OBRAZ KLINICZNY SLE objawy hematologiczne 100% zmiany stawowe 80-90% zmiany skórne 85% gorączka 55-85% chudnięcie 60% zaburzenia funkcji nerek 50-70% objawy neurologiczne 25-35% zapalenie opłucnej 45%
Główne przyczyny zgonu: niewydolność nerek infekcje choroba wieńcowa
LE DISCOIDES CHRONICUS zmiany skórne jak w SLE, zmiany narządowe rzadko (u 5-10% po latach trwania choroby) skóra twarzy i czaszki w 35% test ANA(+), rzadko Ab przeciwko natywnemu DNA
POSTAĆ PODOSTRA SKÓRNA LE: powierzchowne, niebliznowaciejące zmiany skórne oraz zmiany narządowe o lekkim przebiegu; silny związek z Ag SS-A i HLA-DR3 LE POLEKOWY: hydralazyna, prokainamid, izoniazyd i inne zmiany narządowe, rzadko CSN i nerki bardzo często Ab antyhistonowe; związek z HLA- DR4 u chorych leczonych hydralazyną
ZESPÓŁ SJÖGRENA Pierwotny = sicca syndrome keratoconiunctivitis sicca xerostomia destrukcja ślinianek i gruczołów łzowych o immunologicznym podłoŝu Wtórny - RA, SLE, polymyositis, scleroderma, vasculitis, thyreoiditis
Naciek limfocytarny (T CD4+, B) i włóknienie gruczołów ślinowych i łzowych Czynnik reumatoidalny u 75% chorych ANA u 50-80%, związek z HLA-B8, HLA-DR3, i in. Serologiczne markery choroby - Ab przeciwko Ag RNP (SS-A i SS-B) u 90% chorych Wirusy- EBV, HCV, HTLV-1 Inicjacja procesu przez limfocyty T CD4+ (αfodryna?)
Gruczoły łzowe, ślinowe, przewodu pokarmowego, układu oddechowego, pochwy (nacieki limfocytarne, centra odczynowe, rozrost nabłonka przewodów, zanik miąŝszu, włóknienie, szkliwienie, otłuszczenie) Uszkodzenie rogówki, zapalenie i zanik błony śluzowej jamy ustnej i nosowej (owrzodzenia, perforacja przegrody nosowej) W 25% zajęcie nerek (nie kłębki, tylko cewki), płuc, skóry, CSN, mięśni
90% K, 50-60 lat Zaburzenia widzenia, suchość jamy ustnej i nosa, krwawienie, nawracające zapalenia oskrzeli, płuc Zapalenie błony maziowej, włóknienie płuc, neuropatia obwodowa W 60% inna choroba autoimmunizacyjna (RA) biopsja wargi! zespół Mikulicza (sarkoidoza, białaczki, chłoniaki) 40x wyŝsze ryzyko chłoniaków B-komórkowych (marginal zone lymphoma)
SCLERODERMA (systemic sclerosis) Przewlekłe zapalenie o podłoŝu immunologicznym + uszkodzenie małych naczyń + postępujące włóknienie skóry i narządów wewnętrznych diffusum (rozlane zajęcie skóry, szybka progresja i wczesne zajęcie narządów wewnętrznych) localisatum (palce, przedramiona, twarz, zajęcie narządów wewnętrznych w późnej fazie), u części chorych zespół CREST (Calcinosis, objaw Raynaud, Esophageal dysmotility, Sclerodactyly, Teleangiectasia)
Etiologia: 1. Nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna: Ag nieznany - CD4(+) - cytokiny - makrofagi - mediatory - synteza kolagenu nieprawidłowa aktywacja odpowiedzi humoralnej (ANA przeciwko topoizomerazie I, ANA przeciwko centromerom)
2. Zmiany w drobnych naczyniach: proliferacja intimy tętnic palców u 100% chorych poszerzenie kapilar z destrukcją zwęŝenie światła, niedokrwienie, bliznowacenie 3. Włóknienie
Skóra - obrzęk, okołonaczyniowe nacieki z komórek T CD4+, włóknienie, wapnienie, zanik przydatków, szkliste pogrubienie ściany tętniczek i kapilar Przewód pokarmowy - 90%, zaburzenia połykania, refluks, przełyk Barretta, złe wchłanianie Mięśnie i szkielet - jak RA ale bez destrukcji stawu, myositis w 10%
Nerki - ponad 60% chorych, zmiany naczyniowe, nadciśnienie u 30% (złośliwe w 20%) Płuca zajęte w ponad 50%, włóknienie śródmiąŝszowe, nadciśnienie Serce - pericarditis, włóknienie mięśnia
Obraz kliniczny: K:M=3:1, 50-60 lat u wszystkich chorych zmiany skórne i objaw Raynaud dysfagia, bóle brzucha, zaburzenia wchłaniania zaburzenia oddychania, cor pulmonale arytmie, niewydolność krąŝenia lekka proteinuria, rzadko zespół nerczycowy nadciśnienie złośliwe
ZAPALNE MIOPATIE Dermatomyositis liliowe przebarwienie skóry na górnych powiekach i obrzęk, zmiany skórne Grottona osłabienie mięśni (obustronne, symetryczne, proksymalne) dysfagia, choroby śródmiąŝszowe płuc, vasculitis, myocarditis u dorosłych podwyŝszone ryzyko raka narządów wewnętrznych (20-25%)
CHOROBA HASHIMOTO K : M = 10-20 : 1, 45-65 lat Ab przeciwko tyreoglobulinie, peroksydazie tarczycowej, TSH-receptorowi Inne choroby z autoagresji (SLE, RA) PodwyŜszone ryzyko chłoniaków B-komórkowych
POLYARTERITIS NODOSA Młodzi dorośli, u 30% przewlekłe hepatitis B z kompleksami HBsAg/HBsAb w ścianie zajętych naczyń Tętnice małego i średniego kalibru, nerki, serce, wątroba, przewód pokarmowy, trzustka, jądra, mięśnie, układ nerwowy, skóra Remisje lub wyleczenia w 90% (sterydy, cyklofosfamid)
GORĄCZKA REUMATYCZNA Infekcja paciorkowcem β-hemolizującym z grupy A DuŜe objawy Kryteria Jones a (infekcja paciorkowcowa + 2D lub 1D+2M) Guzki Aschoffa, nabyte wady serca
ARTHRITIS RHEUMATOIDEA 1% populacji, 3x częściej K, 20-40 lat Podatność genetyczna Czynniki mikrobiologiczne (EBV, inne wirusy, Mycoplasma, Borrelia) Autoimmunizacja (limfocyty T)
Zmiany stawowe: nacieki z limfocytów TCD4+, B, plazmocytów, makrofagów, komórek dendrytycznych zwiększone unaczynienie, złogi hemosyderyny złogi włóknika, ciałka ryŝowate neutrofile w płynie stawowym i na powierzchni błony maziowej aktywacja osteoklastów, penetracja błony maziowej w obręb kości, nadŝerki kości, torbiele, osteoporoza łuszczka, zrost włóknisty, kostny zapalenie ścięgien, więzadeł, czasem mięśni
Skóra: guzek reumatoidalny u 25% chorych (teŝ w płucach, śledzionie, osierdziu, mięśniu sercowym, zastawkach, aorcie Naczynia: vasculitis jak w polyarteritis nodosa z oszczędzeniem nerek zapalenie zarostowe vasa nervorum i tętnic palców
ODRZUCANIE PRZESZCZEPU
Reakcje mediowane przez limfocyty T (odrzucanie komórkowe) destrukcja komórek przeszczepu przez limfocyty CD8+ opóźniona nadwraŝliwość aktywowane limfocyty CD4+
Reakcje mediowane przez Ab (odrzucanie humoralne) nadostre Ab przeciwko dawcy obecne w krąŝeniu biorcy (kolejny przeszczep, wieloródki, wcześniejsze transfuzje) ostre - Ab uszkadzające naczynia przeszczepu (rejection vasculitis)
ZMIANY MORFOLOGICZNE - NERKA Odrzucanie nadostre: kilka minut lub godzin złogi Ig i dopełniacza w naczyniach, neutrofile, zakrzepy w kapilarach, martwica włóknikowata naczyń, martwica kory nerek
Odrzucanie ostre: kilka dni, kilka miesięcy lub lat 1. mechanizm komórkowy: nacieki w zrębie z TCD4+ i TCD8+ uszkodzenie cewek, endothelitis 2. mechanizm humoralny: rejection vasculitis
Odrzucanie przewlekłe: włóknienie intimy, obliteracja światła tętnic kory włóknienie zrębu, nacieki z plazmocytów i eozynofili zanik cewek
Przeszczepianie komórek krwiotwórczych Napromienianie biorcy, dobór dawcy Powikłania: GVH (przeszczep szpiku, rzadko narządów litych; mediowana przez limfocyty T) i niedobory immunologiczne 1. Postać ostra GVH kilka dni/ tygodni; objawy: układ immunologiczny (infekcje), skóra (rumień, złuszczanie naskórka), drogi Ŝółciowe (Ŝółtaczka), jelita (owrzodzenia); TCD8+, cytokiny T dawcy 2. Postać przewlekła zmiany skórne jak w twardzinie, uszkodzenie wątroby (cholestaza), zwęŝenia przełyku, infekcje, autoimmunizacja
NIEDOBORY IMMUNOLOGICZNE PIERWOTNE
CHOROBA BRUTONA Agammaglobulinemia związana z chr. X brak róŝnicowania prekursorów B w limfocyty B M, sporadycznie K, objawy około 6 miesiąca Ŝycia, nawracające infekcje odporność T komórkowa w normie u 35% arthritis, dermatomyositis
ZESPÓŁ DiGEORGE A Zaburzenie rozwoju 3 i 4 kieszonki skrzelowej brak odporności T-komórkowej, tęŝyczka, wady serca i duŝych naczyń, dyzmorfizm twarzy delecja 22q11
SCID Grupa zespołów uwarunkowanych genetycznie, przebiegających z zaburzeniem odporności humoralnej i komórkowej (dziedziczenie z chr. X lub rzadziej AR) Zgon w ciągu 1-go roku Przeszczep szpiku, terapia genowa
INNE Zespół Wiskotta-Aldricha dziedziczony z chr. X, trombocytopenia, eczema, nawracające infekcje, wczesny zgon mutacja genu WASP (łączenie receptorów błonowych z cytoszkieletem, migracja komórek, przewodzenie sygnałów) Izolowany niedobór IgA (1:600) Zespół hyper-igm (nieprawidłowe limfocyty T H nie indukują limfocytów B do produkcji IgG, A, E) nawracające infekcje ropne, anemia hemolityczna, trombocytopenia, neutropenia, proliferacja plazmocytów IgM
NIEDOBORY IMMUNOLOGICZNE NABYTE
Nowotwory, cukrzyca, niedoŝywienie, przewlekłe zapalenia, choroby nerek, chemio- i radioterapia, immunosupresja
AIDS nowotwory Mięsak Kaposi ego Chłoniaki; systemowe, węzłowe i pozawęzłowe (CSN, przewód pokarmowy, oczodół, ślinianki, płuca i in.), 80% chłoniaków AIDS, agresywne B- komórkowe pierwotny chłoniak mózgu chłoniaki pierwotnie wysiękowe (jam ciała) Naciekający rak szyjki macicy i kanału odbytu