Choroby układu oddechowego wszystkie schorzenia obejmujące drogi oddechowe lub z nimi związane. Fizjologicznie dzieli się je na choroby: obstrukcyjne (obturacyjne), związane ze zmniejszonym przepływem powietrza w płucach (przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma oskrzelowa, mukowiscydoza, rozstrzenie oskrzeli, zespoły dyskinezy rzęsek drzewa oskrzelowego, zapalenie oskrzeli) restrykcyjne, powodujące zmniejszenie czynnościowej pojemności płuc (chorobyśródmiąŝszowe płuc, sarkoidoza, pylice płuc, zapalenia naczyń płucnych, zwłóknienie, gruźlica, krzemica, rozsiew nowotworowy) Podział anatomiczny wyróŝnia choroby górnego i dolnego odcinka układu oddechowego, a takŝe śródmiąŝszowe i naczyniowe choroby płucne. Choroby układu oddechowego (c.d.) Choroby zawodowe azbestoza pylica płuc Choroby genetyczne mukowiscydoza Inne alergia oddechowa astma oskrzelowa katar sienny odma opłucnowa przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) zespół ostrej cięŝkiej niewydolności oddechowej (SARS) ptasia grypa choroba dekompresyjna nadciśnienie płucne Choroby układu oddechowego (c.d.) choroby infekcyjne nieŝyt nosa przeziębienie zapalenie migdałów podniebiennych zapalenie zatok przynosowych zapalenie krtani i zapalenie tchawicy zapalenie oskrzeli zapalenie płuc zapalenie opłucnej gruźlica grypa angina choroby nowotworowe Choroby płuc: przewlekłe zapalenie płuc gęsty śluz zwęŝa drogi oddechowe; przewlekły stan zapalny upośledza działanie rzęsek; podraŝnienie powoduje skurcz oskrzeli; rozedma powiększenie i uszkodzenie pęcherzyków płucnych; Leki stosowane w chorobach układu oddechowego leki wykrztuśne; leki przeciwkaszlowe; leki przeciwastmatyczne; leki stosowane w POChP; 1
Infekcja dróg oddechowych: Etapy procesu zapalnego: faza naczyniowa napływ komórek zapalnych do obszaru objętego procesem zapalnym uwolnienie mediatorów (histamina!) rozszerzenie naczyń tworzenie przesięku i obrzęku faza komórkowa naciek granulocytów, limfocytów, makrofagów w błonie śluzowej modulacja przez cytokiny (interleukiny, TNF-α) i wtórne mediatory Infekcja dróg oddechowych: Zapewnić odpowiednią wentylację udraŝniając drogi oddechowe zmniejszyć obrzęk zapalny w nosie α 1 - mimetyki: nafazolina (Rhinazil), oksazolina (Tymazen), stosowane za często doprowadzają do wtórnej anemizacji błony śluzowej nosa i jej zaniku; Grupy leków osłabiających procesy zapalne w obrębie błony śluzowej dróg oddechowych Glikokortykosteroidy (GKS) hamują wytwarzanie prostaglandyn, leukotrienów, NO i cytokin leki przeciwhistaminowe blokując działanie histaminy osłabiają przepuszczalność naczyń, ograniczają obrzęk naczyniowy, zmniejszają produkcjęśluzu i skurcz oskrzeli NLPZ hamują wytwarzanie prostaglandyn, tromboksanu, ale nasilają produkcję leukotrienów! astma aspirynowa Fenspiryd (antagonista rec. H 1 ): Grupy leków osłabiających procesy zapalne w obrębie błony śluzowej dróg oddechowych Fenspiryd (łac. Fenspiridum) - antagonista rec. H 1 : stosowany jako lek przeciwzapalny w infekcjach górnych dróg oddechowych, a takŝe jako lek przeciwuczuleniowy i rozkurczający oskrzela o silnym działaniu; wytwarzanie histaminy, serotoniny i metabolitów kwasu arachidowego (PG, Tx, LT); obrzęk błony śluzowej układu oddechowego; proces zapalny i nadmierne wydzielanie oskrzelowe; chemotaksji; normalizuje produkcję śluzu; Grupy leków osłabiających procesy zapalne w obrębie błony śluzowej dróg oddechowych Fenspiryd (łac. Fenspiridum) antagonista receptora H 1, Preparaty handlowe: Eurespal syrop 2 mg/ml; tabletki powlekane 80 mg Fosidal syrop 2 mg/ml; tabletki powlekane 80 mg Fenspogal syrop 2 mg/ml Pulneo syrop 2 mg/ml; krople doustne 25 mg/ml Elofen syrop 2 mg/ml Leki wykrztuśne - expectorantia ułatwiają usunięcie śluzu i wydzieliny z dróg oddechowych; stosowane w stanach zapalnych dróg oddechowych, którym towarzyszy kaszel suchy lub kaszel z lepką gęstą wydzieliną błony śluzowej oskrzeli; leki działające ośrodkowo pobudzające ośrodki: oddechowy i kaszlu (kofeina, doksapram, lobelina analeptyki ośrodków autonomicznych), najczęściej z lekami działającymi obwodowo; leki działające obwodowo środki zwiększające wydzielanie śluzu w oskrzelach lub powodujące jego rozpuszczenie i upłynnienie, wydzielina pobudza punkty kaszlowe i daje sygnał do ośrodka kaszlu; 2
Leki wykrztuśne - podział z punktu widzenia mechanizmu działania leki te dzieli się na dwie podstawowe grupy: leki sekretolityczne (stosuje się w stanach z suchym kaszlem z niewielką ilościąśluzu lub podczas kaszlu z gęstą plwociną); leki mukolityczne (stosuje się w zapaleniu oskrzeli z gęstą wydzieliną, rozstrzeniu oskrzeli, mukowiscydozie, w zapaleniu krtani, zapaleniu ucha zewnętrznego i środkowego, przed operacją); Leki wykrztuśne leki sekretolityczne (secretolytica) zwiększają wydzielanie śluzu w oskrzelach i powodują jego upłynnienie; leki wydalane przez płuca solne leki wykrztuśne (KJ, NaCl, NaHCO 3, NH 4 Cl); leki wydalane przez płuca i draŝniące błonęśluzową oskrzeli od strony ich światła gwajakol i olejki eteryczne (sosnowy, terpentynowy); leki draŝniące błonęśluzowąŝołądka wzmagają na drodze odruchowej wydzielanie wodnistego śluzu w oskrzelach emetyna, saponiny, kwas benzoesowy) Leki wykrztuśne leki mukolityczne (mucolytica) leki upłynniające śluz oskrzelowy i zmniejszające jego lepkość; związki sulfhydrolowe mesna, acetylocysteina (ACC, Broncholin, Mistabron), karbocysteina; ambroksol (Deflegmin), bromheksyna (Flegamina) tenzydy (detergenty) beraktant, tyloksapol, etosulfat sodowy; dornaza α - Pulmozyme (Roche) Kaszel oczyszczanie dróg oddechowych przez gwałtowny i nagły wypływ powietrza pod ciśnieniem wywołanym zamknięciem głośni; kaszel ostry uraz inhalacyjny, aspiracja ciała obcego, ostre schorzenia infekcyjne, odma opłucnowa, obrzęk płuc; kaszel przewlekły przewlekłe zapalenie oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli, choroby rozrostowe, przyjmowanie inhibitorów ACE Leki przeciwkaszlowe - zastosowanie kaszel pozaoskrzelowy, wywołany złamaniem Ŝebra; zapalenie opłucnej lub bezpośrednie podraŝnienie ośrodka kaszlu; kaszel suchy wywołany podraŝnieniem górnych dróg oddechowych, w celu łagodzenia nadmiernych odruchów kaszlowych; Uwaga! - nie moŝna stosować tych leków: w kaszlu z obfitą płynną lub ropną wydzieliną, w rozstrzeniach oskrzeli, w astmie oskrzelowej! Leki przeciwkaszlowe - podział leki działające obwodowo (hamujące punkty kaszlowe); leki działające ośrodkowo (hamujące ośrodek kaszlu); 3
Leki przeciwkaszlowe działające obwodowo Leki przeciwkaszlowe działające ośrodkowo leki znieczulające zakończenia czuciowe w drzewie oskrzelowym bezonalat; leki działające przeciwzapalnie na błonę śluzową dróg oddechowych śluzy roślinne; poliol tiksotropowy hamuje kaszel gdyŝ przykleja się do błony śluzowej gardła, izolując punkty kaszlowe gardła od bodźców; śluzy roślinne działają osłaniająco na błonę śluzowąŝołądka, hamują odczyn zapalny w błonie śluzowej tchawicy i oskrzeli, zmniejszają wydzielanie śluzu działają przeciwkaszlowo, łagodzą stany zapalne gardła (20-20% napary) preparaty: Malva, Althae, Semen Lini, Farfara; opioidowe leki przeciwkaszlowe; wykazujące działania euforyzujące morfina, oksykodon; nie wykazujące działania euforyzującego kodeina, dekstrometorfan, folkodyna, dihydrokodeina; Bezwzględny zakaz picia alkoholu podczas stosowania kodeiny, dihydrokodeiny, hydrokodonu nasilenie działania uspakajającego, zawroty głowy, wymioty, duszność; nienarkotyczne leki przecikaszlowe (okseladyna, pentoksyweryna, eprazinon, butamirat) Leki przeciwkaszlowe działające ośrodkowo - narkotycznie dekstrometorfan działa silnie przeciwkaszlowo, nie działa przeciwbólowo ani depresyjnie na ośrodek oddechowy, nie powoduje przyzwyczajenia ani uzaleŝnienia; Działanie niepoŝądane senność, zaparcia lub biegunka, zawroty głowy; Przeciwwskazania astma oskrzelowa, zapalenie oskrzeli; Preparaty: Acodin, Wick Formula 44S syrop przeciwkaszlowy, Gripex Preparaty o działaniu wykrztuśnym i przeciwkaszlowym stosuje się je w kaszlu suchym o duŝym nasileniu zwiększają wydzielanie płynnego śluzu w oskrzelach i równocześnie łagodzą odruchy kaszlowe; Thiocodin kodeina + sulfogwajakol Azarina kodeina + sproszkowane rośliny o działaniu wyksztuśnym Astma (z gr.ἄσθµα, asthma zadyszka ) Astma oskrzelowa jest przewlekłym procesem zapalnym dróg oddechowych, w których bierze udział wiele komórek i mediatorów. Proces zapalny prowadzi do nadreaktywności dróg oddechowych, czego wynikiem są nawracające epizody świszczącego oddechu, duszności, ucisku w klatce piersiowej i kaszlu, występujące zwłaszcza w nocy lub we wczesnych godzinach rannych. Objawom tym towarzyszy uogólnione, ale zmienne ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, które zwykle jest odwracalne spontanicznie lub pod wpływem leczenia. GINA Global Initiative for Asthma Bodźce mogą kurczyć oskrzela: Nadreaktywność oskrzeli Nadmierna reakcja skurczowa oskrzeli w odpowiedzi na wiele róŝnych bodźców egzo- i endogennych. a) bezpośrednio (histamina) - mięśnie gładkie oskrzeli b) pośrednio - poprzez uwalnianie farmakologicznie czynnych substancji z komórek tucznych Szkodliwe substancje, które zmagazynowane są w ziarnistościach komórek tucznych - pod wpływem przyłączenia się alergenu do przeciwciał IgE na powierzchni komórek tucznych wydostają się na zewnątrz i powodują objawy alergii. 4
Mediatory mastocytów (komórek tucznych) W wyniku aktywacji mastocytów następuje uwolnienie mediatorów preformowanych (magazynowanych w ziarnistościach komórek) i syntetyzowanych de novo. Mediatory syntetyzowane de novo prostaglandyny: PGD2, PGE2, PGF2α leukotrieny: LTC4, LTD4, LTE4 czynnik aktywujący płytki (PAF) tromboksan A2 (TXA2) kalikreina Mediatory preformowane histamina cytokiny: IL-4, IL-5, IL-6, TNF-alfa arylosulfataza A heksoamidaza B beta-glukuronidaza tryptaza chymaza katepsyna G heparyna Astma oskrzelowa Czynniki wywołujące zapalenie i nadreaktywność oskrzeli: alergeny środowiskowe chemiczne związki draŝniące leki infekcje wirusowe Czynniki wyzwalające skurcz oskrzeli i kaszel: wysiłek fizyczny chłodne, suche powietrze silne emocje Obturacja oskrzeli - ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe ostry skurcz oskrzeli; obrzęk ściany oskrzeli; przewlekłe tworzenie czopów śluzowych; przebudowa ściany oskrzeli; Remodeling przebudowa dróg oddechowych skutek przewlekłego zapalenia; wykładniki morfologiczne: pogrubienie mięśniówki gładkiej proliferacja naczyń zwłóknienie podnabłonkowe metaplazja gruczołowa Przebieg naturalny astmy Astma moŝe rozwinąć się w pierwszych miesiącach Ŝycia dziecka - rozpoznanie bardzo trudne; Atopia usposabia do rozwoju astmy; Astma ustępuje u około 30-50% dzieci (zwłaszcza chłopców), w okresie pokwitania; Rokowanie co do utrzymywania się astmy pogarsza występowanie atopowego zapalenia skóry u dziecka i jego najbliŝszych; Astma rozwijająca się około 50 r.ŝ. wywołuje szybsze pogarszanie się czynności płuc, niŝ astma u dzieci; U dorosłych chorych na astmę nierzadko występuje utrwalona obturacja oskrzeli; Astma oskrzelowa - czynniki ryzyka czynniki osobnicze czynniki środowiskowe Astma - osobnicze czynniki ryzyka predyspozycja genetyczna atopia nadreaktywność oskrzeli płeć rasa i czynniki etniczne: dzieci azjatyckie -7,6%, dzieci rasy białej -10,6% dzieci rasy czarnej -15,2% 5
Atopia Atopia (termin wprowadzony w 1923, gr.ατοπία) Genetycznie uwarunkowana reakcja, polegająca na nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na małe dawki antygenów, w wyniku której dochodzi do nadmiernego wytwarzania przeciwciał IgE skierowanych głównie przeciwko tym alergenom. Osoby z atopią reagują w sposób chorobowy na styczność z pospolitymi substancjami otaczającego środowiska, nieszkodliwymi dla osób zdrowej populacji. Cecha ta moŝe ujawnić się pod postacią tzw. chorób atopowych: astmy oskrzelowej atopowego zapalenia skóry (AZS) sezonowego lub przewlekłego kataru siennego pokrzywki alergicznego zapalenia spojówek Atopia stanowi podłoŝe astmy w 50% przypadków; związek między atopią a astmą zaleŝy od wieku; u chorego na astmę współistnienie atopowego zapalenie skóry zwiększa ryzyko wystąpienia astmy u krewnych chorego; w wywiadzie rodzinnym stwierdzenie alergicznego nieŝytu nosa, spojówek, atopowego zapalenia skóry bez towarzyszącej astmy nie zwiększa ryzyka jej wystąpienia u krewnych; Czynniki środowiskowe alergeny wewnątrz pomieszczeń: roztocza kurzu domowego, alergeny zwierząt, karaluchów, grzyby pleśniowe, droŝdŝopodobne alergeny środowiska zewnętrznego: pyłki, grzyby, dym tytoniowy, zanieczyszczenia powietrza, gotowanie z uŝyciem gazu ziemnego, ciekłego propanu, na kuchniach ogrzewanych drewnem, naftą, zakaŝenie układu oddechowego, dieta, leki Objawy podmiotowe astmy śaden objaw nie jest swoisty: świsty duszność uczucie ściskania w klatce piersiowej kaszel Objawy mają tendencję do: zmienności, napadowości, większego nasilenia w nocy, pojawienie się pod wpływem czynników wyzwalających, np. wysiłek fizyczny Klasyfikacja astmy Spirometria - obiektywne badania diagnostyczne Podział wg etiologii: Astma alergiczna (zewnątrzpochodna) atypowa nabyta Astma niealergiczna (wewnątrzpochodna) Stopnie cięŝkości Astma sporadyczna Astma przewlekła łagodna umiarkowana cięŝka Podział wg stopni kontroli kontrolowana częściowo kontrolowana niekontrolowana Podczas badania na monitorze spirografu wyświetlane są wartości badanych parametrów, między innymi: VC pojemnośćŝyciowa FEV1 natęŝona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1/VC stosunek procentowy natęŝonej objętości wydechowej pierwszosekundowej do pojemności Ŝyciowej FVC natęŝona pojemność Ŝyciowa PEF- szczytowy przepływ wydechowy IC pojemność wdechowa TV objętość oddechowa ERV wydechowa objętość zapasowa IRV wdechowa objętość zapasowa 6
Leczenie astmy Astmy nie moŝna wyleczyć, ale prawidłowe leczenie zazwyczaj pozwala kontrolować astmę Cele leczenia astmy trwałe opanowanie objawów chorobowych zapobieganie występowaniu zaostrzeń utrzymywanie wydolności układu oddechowego na poziomie jak najbardziej zbliŝonym do prawidłowego utrzymywanie normalnej aktywności Ŝyciowej unikanie skutków ubocznych stosowanych leków niedopuszczenie do nieodwracalnego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe niedopuszczenie do zgonu z powodu astmy Klasyfikacja astmy Stopień 1 - astma sporadyczna Stopień 2 - astma przewlekła lekka Stopień 3 - astma przewlekła umiarkowana Stopień 4 - astma przewlekła cięŝka Astma oskrzelowa - farmakoterapia 1. Leki kontrolujące chorobę - leki przyjmowane stale, codziennie, pozwalające uzyskać i utrzymać kontrolę astmy przewlekłej; glikokortykosterydy (GKS) wziewne leki I-go wyboru i stosowane ogólnoustrojowo długo działające β 2 -mimetyki wziewne - LABA leki przeciwleukotrienowe kromony - mało skuteczne u dorosłych teofilina w postaci o przedłuŝonym uwalnianiu przeciwciała anty-ige Astma oskrzelowa - farmakoterapia 2. Leki stosowane doraźnie krótko działające β 2 -mimetyki - leki rozszerzające oskrzela (wziewne, ewentualnie doustne, jeśli chory nie moŝe przyjmować leków wziewnie) GKS stosowane ogólnoustrojowo leki przeciwcholinergiczne metyloksantyny Leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej Ze względu na mechanizm działania leki przeciwastmatyczne dzieli się na nast. grupy: 1. Leki hamujące reakcje alergiczne w oskrzelach: glikokortykosteroidy; leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia (kromoglikan disodowy, nedokromil sodowy, ketotifen); leki immunosupresyjne; 2. Leki rozszerzające oskrzela β 2 -adrenergiczne metyloksantyny parasympatykolityki miolityki 7
Leki stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej 3. Leki pomocnicze; 4. Immunoterapia swoista i immunomodulacja; 5. Leki o odmiennym mechanizmie działania: antagonistów mediatorów zapalenia alergicznego; inhibitory interleukin; inhibitory 5-lipoksygenazy takie jak Zileuton; antagonistów receptorów leukotrienowych takich jak Accolate, Singular; antagonistów receptorów TXA; antagonistów leukotrienów; antagonistów PAF; cytoprotekcyjne, takie jak Rozaproxon; 1. Leki hamujące reakcje alergiczne w oskrzelach: glikokortykosteroidy (GKS); leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia; leki immunosupresyjne; Glikokortykosteroidy (GKS) stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej GKS są lekami pierszoplanowymi w leczeniu astmy oskrzelowej, są one najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi. NajwaŜniejsze znaczenie GKS w leczeniu astmy oskrzelowej to: działanie przeciwzapalne; działanie aktywujące receptory adrenergiczne; hamowania wytwarzania IgE; wpływ rozkurczający na oskrzela; hamowanie uwalniania mediatorów; zwiększenie klirensuśluzowo-rzęstkowego; zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli; Glikokortykosteroidy (GKS) stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej wziewne budezonid i flutikazon mają mniejsze działania ogólnoustrojowe niŝ beklometazon działania niepoŝądane: kandydoza jamy ustnej, gardła chrypka kaszel doustne metyloprednizolon prednizolon prednizon Długotrwałe doustne podawanie GKS jest obecnie ograniczone jedynie do cięŝkich postaci astmy. Glikokortykosteroidy stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej GKS w astmie oskrzelowej mogą być podawane: drogą doustną; pozajelitową lub wziewną (najbezpieczniej) Z preparatów doustnych preferuje się podawanie prednizonu, najbardziej fizjologicznego preparatu z powodu: wysokiej efektywności działania przeciwzapalnego krótkiego czasu półtrwania, małego wpływu na oś podwzgórze-przysadkanadnercze. Glikokortykosteroidy stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej Działanie prednizonu wzmaga się, gdy podajemy go w jednej dawce rannej, w okresie najwyŝszego stęŝenia kortyzonu we krwi. Prednizon podajemy w dawkach 20-30 mg/dobę w stanach zaostrzenia choroby i staramy się jak najszybciej zmniejszyć dawkę do 5-10 mg/dobę. Zasadą jest stosowanie GKS w astmie oskrzelowej jak najkrócej, aby uniknąć skutków ubocznych i szybko przejść na GKS wziewne. Deksamethazonu nie stosujemy prawie nigdy w astmie, a zwłaszcza u dzieci. W postaci doŝylnej najczęściej stosowany jest hydrokortyzon i fenikord w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych w okresie zaostrzenia objawów spastycznych i narastającej duszności (w dawce 100-500 mg w iniekcji doŝylnej lub wlewie kroplowym). 8
Glikokortykosteroidy stosowane w leczeniu astmy oskrzelowej Istotnym problemem przy przewlekłym stosowaniu GKS systemowych są objawy uboczne (częste i rzadkie): Powikłania częste Powikłania rzadkie osteoporoza i zaniki mięśniowe; zmiany psychiczne; zaniki skórne z wylewami; choroba wrzodowa; sprawności kory nadnerczy; gruźlica; potliwości; nadciśnienie tętnicze; masy ciała zaćma; ujawnienie cukrzycy; nycturia czyraczność i zakaŝenie ukł. moczowego; zaburzenia miesiączkowania; zmiana sylwetki i wyglądu twarzy; kandydoza jamy ustnej; Terapia wziewna stosowana w astmie oskrzelowej Optymalnym sposobem postępowania w astmie jest wziewna droga podawania leków, dzięki tej metodzie: lek jest dostarczany bezpośrednio do dróg oddechowych; działa szybciej; niektóre preparaty występują tylko w formie wziewnej, w innej postaci nie wchłaniają się bowiem z przewodu pokarmowego Wziewne podawanie leków Inhalator z propionianem flutykazonu, 1. inhalatory: A) ciśnieniowe z dozownikiem MDI (metered-dose inhalers), pmdi (pressurized meterd-dose inhalers) B) MDI wyzwalane wdechem C) proszkowe (DPI-dry powder inhalers) 2. nebulizatory Inhalator z salbutamolem GKS wziewne - preparaty Budesonide Budesonide Easyhaler proszek do inhalacji; 0,1; 0,2; 0,4 mg/dawkę Budiair aerozol 0,2 mg/dawkę Pulmicort zawiesina do nebulizacji w amp. 0,125; 0,25; 0,5 mg/2ml/dawkę Tafen Novolizer/Buderin Novolizer proszek do inhalacji 0,2 mg/dawkę + inhalator Fluticason Flixotide aerozol 0,05; 0,125; 0,25 mg/dawkę; płyn do nebulizacji 0,5; 2 mg/2 ml Flixotide Dysk proszek do inhalacji 0,05; 0,1; 0,25; 0,5 mg/dawkę Oszacowane równowaŝne dawki dobowe glikokortykosteroidów wziewnych u dorosłych Lek Beklometazon dipropionianu Budezonid Cyklezonid Flutikazon Dawka mała (µg) 200-500 200-400 80-160 100-250 Dawka średnia (µg) >500-1000 >400-800 >160-320 >250-500 Dawka duŝa (µg) >1000-2000 >800-1600 >320-1280 >500-1000 Obserwacje kliniczne wykazały, Ŝe stosowanie beklometazonu w dawce 1500-2000 mg odpowiada klinicznym efektom terapeutycznym 10 mg prednizonu Nowy GKS wziewny Cyklezonid - ulega przekształceniu w formę aktywną w dolnych drogach oddechowych wywołuje rzadziej kandydozę jamy ustnej biodostępność z jamy ustnej wynosi zaledwie 1%, z białkami osocza wiąŝe się w 99% i jest szybko metabolizowany przez wątrobę - efekty systemowe są znikome preparat ALVESCO - 80µg lub 160µg cyklezonidu na dawkę inhalacyjną 9
Leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia są to leki stabilizujące błonę komórkową mastocytów, neutrofilów, bazofilów i innych komórek uwalniających mediatory zapalenia; ich mechanizm działania polega na ograniczeniu napływu jonów wapniowych do wnętrza komórek, następuje hamowanie uwalniania mediatorów zapalenia z ziarnistości tych komórek (histamina, leukotrieny, prostaglandyny); Zastosowanie - profilaktyka astmy oskrzelowej. Niesterydowe leki o działaniu przeciwzapalnym na błonęśluzową oskrzeli Kromony leki zapobiegające degranulacji mastocytów stosowane w chorobach alergicznych, zwłaszcza w astmie oskrzelowej. Są pochodnymi kromonu (1,4-benzopironu), w większości są równieŝ flawonoidami. np.: nedokromil, kromoglikan. Komórki tuczne (mastocyty) komórki tkanki łącznej oraz błonśluzowych, mające okrągły lub owalny kształt, powstające z prekursorów szpikowych (prawdopodobnie tych samych, co bazofile), do miejsca ostatecznego osiedlenia docierają wraz z krwią. Kromony Mechanizm działania NLPZ o działaniu przeciwzapalnym częściowo hamują zaleŝne od IgE uwalnianie mediatorów przez ludzkie mastocyty (efekt zaleŝy od dawki leku) i wywierają swoisty dla niektórych komórek i mediatorów wpływ hamujący na komórki zapalne (makrofagi, eozynofile, monocyty). Droga podawania wziewna Działania niepoŝądane: kaszel chrypka podraŝnienie krtani suchość jamy ustnej bardzo rzadko skurcz oskrzeli metaliczny smak w ustach (nedokromil sodu) Kromony - preparaty Kromoglikan sodowy Cromogen inhaler- aerozol wziewny, zawiesina 0,005 g/dawkę Cropoz Plus- aerozol do inhalacji, zawiesina 0,005g/dawkę Nedokromil sodu Tilade - aerozol do inhalacji, 0,002g/dawkę Leki hamujące uwalnianie mediatorów zapalenia Ketotifen działa przeciwuczuleniowo, przeciwhistaminowo; jest antagonistą receptorów H 1, ale równocześnie hamuje uwalnianie histaminy z mastocytów, neutrofilów i bazofilów; hamuje skurcz oskrzeli oraz nadreaktywność oskrzeli, hamuje produkcję mediatorów zapalenia; dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego, pełne działanie po kilku tygodniach, nie przerywa napadu astmy oskrzelowej. Preparaty Ketotifen (Pozitan, Zaditen, Ketof) Leki przeciwleukotrienowe działanie przeciwzapalne; droga podania doustna; Mechanizm działania: blokują receptory leukotrienowe CysLT1 w mięśniach gładkich oskrzeli i innych komórkach i/lub hamują syntezę leukotrienów LTC 4, LTD 4, LTE 4, działając na enzym; 10
Mechanizm działania leków antyleukotrienowych Metabolizm eikozanoidów Mechanizm działania leukotrienów i leków antyleukotrienowych Leki przeciwleuktrienowe - preparaty Leki przeciwleukotrienowe - - - Synteza IgE Skurcz oskrzeli Sekrecji śluzu Montelukast Singulair 4 - tabl. 0,004 g i Singulair 5 - tabl. 0,005 g do rozgryzania i Ŝucia; Singulair 10 - tabl. powl. 0,01, (1 tabl raz dziennie przed snem) Zafirlukast Accolate- tabl. powlekane 0,02 g, (2 razy na dobę 1h przed posiłkiem lub 2 h po nim) Przeciwciało IgE UniemoŜliwia związanie się IgE z receptorami na powierzchni mastocytów i bazofilów, i tym samym zapobiega uwalnianiu histaminy i wytwarzaniu róŝnych mediatorów i cytokin o działaniu prozapalnym. Preparaty Omalizumab lek ten stosuje się we wstrzyknięciach podskórnych u chorych na cięŝką astmę przewlekłą ze składową alergiczną. Wykazano, Ŝe pozwala zmniejszyć dawkę GKS, poprawia kontrolę astmy, częstości zaostrzeń i zapotrzebowanie na leki stosowane doraŝnie. Preparat Xolair, fiolka 150 mg omalizumabu 2. Leki rozszerzające oskrzela leki β 2 -adrenergiczne metyloksantyny parasympatykolityki miolityki 11
Receptory β-adrenergiczne Pierwszymi lekami pobudzającymi receptory β-adrenergiczne były pochodne orcyprenaliny. Wykazywały one aktywność w stosunku do receptorów β-adrenergicznych w sercu (β 1 ) i płucach (β 2 ). W 1967 r. Lands dokonał podziału receptorów β-adrenergicznych na β 1 (serce, jelita i naczynia) i β 2 (drogi oddechowe, mięśnie szkieletowe i mięsień macicy). W tym samym czasie zsyntetyzowano pierwsze selektywne β 2 -mimetyki (terbutalina i salbutamol), a w następnych latach wprowadzano na rynek nowe preparaty: fenoterol, heksoprenalinę, rymiterol i reproterol. Wszystkie naleŝą do β-mimetyków krótko działających (działanie rozkurczowe zazwyczaj nie trwa dłuŝej niŝ 3-4 godziny). W latach 80. wprowadzono do leczenia długo działające β 2 -mimetyki. Budowa receptora β 2 -adrenergicznego Receptor β 2 jest łańcuchem białkowym, zlokalizowanym w błonie komórkowej w ten sposób, Ŝe koniec N-łańcucha skierowany jest na zewnątrz komórki, a koniec C do wnętrza cytoplazmy. Białko to składa się z 7 fragmentów hydrofobowych ułoŝonych między powierzchniami błony komórkowej, gdzie powstaje zagłębienie (binding pocket), będące miejscem wiązania ligandu (agonisty). Mechanizm aktywacji Receptor łączy się z ligandem za pomocą fragmentów hydrofilowych. W konsekwencji dochodzi do interakcji receptora z białkiem Gs ("stymulatory" G-protein). W procesie aktywacji białka G uczestniczy GTP. Połączenie cząsteczki agonisty z miejscem wiąŝącym receptora powoduje odłączenie podjednostki a (Gs), która aktywuje cyklazę adenylową (enzym zlokalizowany na wewnętrznej powierzchni błony komórkowej). Aktywacja cyklazy adenylowej prowadzi do konwersji adenozynotrójfosforanu (ATP) i powstania cyklicznego 3',5'- adenozynomonofosforanu (c-amp). Mechanizm aktywacji β 2 -receptorów mięśnia gładkiego oskrzeli c-amp aktywuje zaleŝne od c-amp kinazy białkowe PKA (protein kinase A) i PKG (protein kinase G) w komórkach docelowych. W wyniku tej kaskadowej reakcji dochodzi do zmian fosforylacji białek enzymów, aktywacji róŝnych kanałów jonowych oraz zmian transkrypcji poszczególnych genów w komórkach. c-amp PKG PKA Lokalizacja Receptory β 2 -adrenergiczne bardzo licznie występują na wielu kluczowych komórkach układu oddechowego. Znajdują się na powierzchni: komórek nabłonka, komórek mięśni gładkich, komórek tucznych, komórek śródbłonka, pneumocytów typu II, gruczołów podśluzowych, komórek zwojów cholinergicznych. Wynika stąd wielokierunkowe działanie leków pobudzających receptory β 2 -adrenergiczne. Funkcje pełnione przez receptory β 2 adrenergiczne w komórkach układu oddechowego 12
Oskrzela Receptory β - funkcje Funkcje receptorów β w poszczególnych rodzajach komórek: Tkanka płucna Receptory β - funkcje Funkcje receptorów β w poszczególnych rodzajach komórek: mięśnie gładkie rozkurcz (oskrzela centralne i obwodowe) hamowanie proliferacji komórek mięśni gładkich nabłonek nasilenie transportu jonowego wydzielanie czynnika rozkurczającego oskrzela gruczoły śluzowe nasilenie wydzielania (komórki śluzowe) przyspieszenie ruchu rzęsek przyspieszenie oczyszczania oskrzeli neurony cholinergiczne hamowanie uwalniania acetylocholiny neurony czuciowe hamowanie uwalniania neuropeptydów naczynia krwionośne rozszerzenie, uszczelnianie śródbłonków zmniejszenie przesiąkania osocza pneumocyty typu I - zwiększenie resorpcji płynu pneumocyty typu II - nasilenie wytwarzania surfaktantu naczynia włosowate rozszerzenie Komórki zapalne Funkcje receptorów β w poszczególnych rodzajach komórek: komórki tuczne - hamowanie uwalniania przekaźników PAF, PGD2, LTC4, LTD4 eozynofile - nieznaczne hamowanie uwalniania ECP limfocyty - hamowanie proliferacji i uwalniania cytokin, wytwarzanie przeciwciał neutrofile - hamowanie enzymów lizosomalnych, rodników tlenowych i przekaźników zapalnych Komórki zapalne Tkanka płucna Komórki tuczne hamowanie uwalniania przekaźników PAF (płytkowy czynnik aktywujący), PGD 2, LTC 4, LTD 4 (leukotrieny) Eozynofile nieznaczne hamowanie uwalniania ECP? Limfocyty hamowanie proliferacji, uwalniania cytokin i wytwarzania przeciwciał Neutrofile hamowanie enzymów lizosomalnych, rodników tlenowych i przekaźników zapalnych Pneumocyty typu I zwiększenie resorpcji płynu Pneumocyty typu II nasilenie wytwarzania surfaktantu Naczynia włosowate rozszerzenie Leki rozszerzające oskrzela - Leki β 2 -adrenergiczne są bardzo skuteczne w leczeniu astmy oskrzelowej; mogą być stosowane doustnie, parenteralnie i wziewnie (najczęściej wziewnie); są stosowane tylko w zaostrzeniu choroby albo regularnie pojedynczo lub w skojarzeniu z innymi lekami (GKS i metyloksantynami); długotrwałe stosowanie powoduje tachyfilaksję; Leki te (β 2 -stymulatory - BS) powodują: rozkurcz oskrzeli, wzrost oczyszczania śluzowo-rzęstkowego, hamowanie uwalniania mediatorów reakcji alergicznej, wzrost efektywności pracy zmęczonych mięśni przepony, obniŝają ciśnienie płucne, zmniejszają obrzęk tkanek, zmniejszają przewodzenie przez zwoje przywspółczulne dróg oddechowych BS - mechanizm działania Współcześnie stosowane leki zalicza się do tzw. grupy leków wybiórczo pobudzających receptory β 2 - adrenergiczne. Jednak nawet leki selektywnie pobudzające te receptory wykazują działanie poza układem oddechowym. 13
Podział leków pobudzających receptory β 2 adrenergiczne β 2 -mimetyki leki pobudzające receptory β 2 -adrenergiczne β 2 -mimetyki dzieli się na: krótkodziałające (4-6 h) (SABA) i długodziałające (> 12 h) (LABA). Za dłuŝszy czas działania odpowiada: większa lipofilność, wysokie powinowactwo do receptora oraz duŝa siła pobudzania. Leki selektywnie pobudzające receptory β 2 Krótkodziałające (SABA): salbutamol (Salbutamol, Salamol,Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal, Salamol) terbutalina (Bricanyl) fenoterol (Berotec) związki hydrofilne β 2 mimetyki krótkodziałające preparaty Salbutamol Salbutamol aerozol wziewny, zawiesina 0,1mg/dawkę inhalacyjną, syrop - 0,002 g/5ml Salbutamol WZF roztwór do wstrzykiwań, 0,5 mg/ml; syrop 0,002/5ml; tabl - 0,002; 0,004 Ventolin aerozol wziewny 0,1mg/dawkę płyn do inhalacji 0,001g/ml; 0,002g/ml Ventolin Dysk proszek do inhalacji 0,2 mg/dawkę Fenoterol Berotec N 100 aerozol wziewny, 0,1 mg/dawkę Fenoterol tabl. 0,005 Fenoterol roztwór do wstrzykiwań i wlewu i.v. 0,05 mg/ml Berodual preparat złoŝony Leki selektywnie pobudzające receptory β 2 długodziałające: (LABA) Formoterol (Foradil, Oxis) początek działania szybki - 2-3 min Salmeterol (Serevent) początek działania wolny - 30 min czas działania - 12h droga podania - wziewna mechanizm działania: rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli, zwiększenie oczyszczania śluzowo-rzęskowego, zmniejszenie przepuszczalności naczyń krwionośnych; β 2 mimetyki długodziałające preparaty Salmeterol Serevent aerozol wziewny, zawiesina 0,025 mg/dawkę Serevent Dysk proszek do inhalacji 0,05 mg/dawkę Formoterol Foradil proszek do inhalacji w kaps. 0,012 mg Oxis Turbuhaler proszek do inhalacji 0,0045 mg/dawkę; 0,009 mg/dawkę; Zafiron proszek do inhalacji w kaps. 0,012 mg Symbicort Turbuhaler Inhalator sproszkowany 1 dawka: Formoterol (0,0045mg) + Budezonid (0,16 mg ) 14
Leki pobudzające receptory adrenergiczne 1. Leki pobudzające receptory alfa- i β-adrenergiczne adrenalina (Epinephrin) izoprenalina (Aludrin, Novodrin, Euspiran) 2. Leki pobudzające receptory β 1 - i β 2 -nieselektywne orcyprenalina (Astmopent, Alupent) 3. Leki pobudzające receptory β 2 -selektywne krótko działające rimiterol (Pulmadil) reproterol izoetaryna (Bronkosol) heksoprenalina (Ipradol, Etoscol) fenoterol (Berotec) terbutalina (Bricanyl) salbutamol (Ventolin, Albuterol, Salbuvent, Sultanal) klenbuterol (Spiropent) długo działające formoterol (Foradil) salmeterol (Serevent) bambuterol (Bambec) prokaterol (Onsukil) tulobuterol (Respacal) β 2 -mimetyki - farmakokinetyka Powinowactwo do receptora Leki długo działające charakteryzują się większym powinowactwem do receptora β 2 -adrenergicznego niŝ leki krótko działające. Salmeterol i formoterol wykazują 50-krotnie większe powinowactwo do receptora β 2 niŝ salbutamol. Salbutamol i inne krótko działające β-mimetyki są związkami hydrofilnymi, podczas gdy formoterol i salmeterol są lipofilne - formoterol umiarkowanie, salmeterol natomiast wysoce. Leki hydrofilne przechodzą bezpośrednio z wodnej przestrzeni zewnątrzkomórkowej do rdzenia receptora β 2 - adrenergicznego. Wewnątrz receptora, pomiędzy cząsteczką leku a aktywnym miejscem receptora, zachodzą reakcje jonowe bardzo szybko prowadzące do rozpoczęcia działania leku. Kiedy wiązanie jonowe zostanie rozerwane, cząsteczka leku odłącza się od miejsca aktywnego i usuwana jest na drodze dyfuzji. Porównanie β 2 -sympatykomimetyków Lek Izoprenalina Salbutamol Fenoterol Terbutalina Salmeterol Formoterol skuteczność (%) 100 86 100 65-85 63 100 wybiórczość 1:1 1:1375 1:120-1:85 000 1:120 początek działania (min) 2-5 2-3 2-4 2-4 30 2-3 czas działania (h) <20 4-6 4-6 4-6 >12 >12 izoprenalina salbutamol fenoterol formoterol salmeterol Porównanie zdolności pobudzania receptorów beta przez β 2 -mimetyki β 1 działanie inotropowe (przedsionek) 1,0 0,0004 0,005 0,05 0,0001 β 2 działanie rozkurczowe (oskrzela) 1,0 0,55 0,6 20,0 8,5 β 3 aktywność lipolityczna (adipocyty) 1,0 0,002 0,02 0,065 0,009 wskaźnik β 2 / β 1 1,0 1375 120 400 85000 Selektywność receptorowa Współczynnik selektywności działania leku (iloraz zdolności pobudzania receptorów β 2 i β 1 ) determinuje występowanie objawów niepoŝądanych. Gdy współczynnik selektywności jest niŝszy, a powinowactwo i siła działania wyŝsza, istnieje większe prawdopodobieństwo działań niepoŝądanych. β 2 -mimetyk salbutamol formoterol salmeterol ludzkie oskrzele EC 50 (nm) 200 2 5 Czas działania RóŜne mechanizmy działania β-mimetyków determinują początek oraz czas trwania ich działania. Salbutamol reaguje bezpośrednio z receptorem adrenergicznym β 2 i dlatego wykazuje szybki początek działania. Jego czas działania jest krótki i zaleŝy od stęŝenia leku w tkance. Formoterol wykazuje szybki początek działania, będący efektem szybkiej stymulacji receptora. Ze względu na miejscowe gromadzenie się cząsteczek leku w błonie komórkowej jego czas działania jest dłuŝszy niŝ salbutamolu. Salmeterol charakteryzuje się późniejszym początkiem działania. Aby osiągnąć receptor adrenergiczny β 2, lek musi bowiem dyfundować w błonie komórkowej. Dzięki połączeniu z nieaktywnym miejscem receptora czas działania leku jest długi i niezaleŝny od podanej dawki. początek działania (min) 3,3 5,3 35,6 czas działania (min) 6,8 6,6 >240 dawka (mcg) 200 24 50 chorzy na astmę początek działania (min)* 5-7 6-8 15-17 czas działania (godz.)* 4-6 10-12 >12 *zwiększenie FEV 1 co najmniej o 15% wartości wyjściowej Aktywność wobec receptora β 1 i β 2 beta-mimetyk izoprenalina salbutamol fenoterol formoterol salmeterol β 1 -receptor 100 14 100 100 4 β 2 -receptor 100 86 100 100 Salbutamol i salmeterol są częściowymi agonistami, natomiast fenoterol i formoterol - podobnie jak izoprenalina - pełnymi, co wiąŝe się z jednej strony z ich większą siłą działania, z drugiej zaś - z bardziej nasilonymi objawami niepoŝądanymi. NaleŜy pamiętać, Ŝe pełni agoniści częściej niŝ częściowi powodują utratę wraŝliwości receptorów i wystąpienie zjawiska tolerancji (down regulation). 63 15
Działania narządowe Układ oddechowy rozkurcz mięśni gładkich hamowanie uwalniania mediatorów reakcji alergicznej zmniejszenie przepuszczalności śródbłonka oraz zwiększenie sekrecji śluzu pobudzenie ruchu rzęsek, a przez to poprawa klirensu śluzowo-rzęskowego zwiększenie sekrecji nabłonkowego czynnika relaksacyjnego (epithelium derived relaxing factor - EpDRF) hamowanie neurotransmisji w zwojach cholinergicznych (słabe działanie cholinolityczne) Działanie przeciwzapalne długo działające β 2 -mimetyki hamowanie napływu komórek zapalnych (neutrofilów, eozynofilów) hamowanie uwalniania mediatorów zapalnych z komórek tucznych, śródbłonka, nabłonka zmniejszenie uwalniania eozynofilowego białka kationowego (ECP) zmniejszenie przepuszczalności naczyń modulowanie klirensuśluzowo-rzęskowego oraz transportu jonów i wody Działania pozaoddechowe Układ krąŝenia rozszerzenie naczyń, zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego tachykardia działanie inotropowe dodatnie zwiększenie frakcji sercowej CK-MB (rozsiane ogniska martwicy), gdy stosuje się duŝe dawki Mięsień macicy rozluźnienie (tokoliza) Działania metaboliczne zwiększenie wydzielania insuliny, glikogenolizy w mięśniach i wątrobie nasilenie lipolizy (wzrost stęŝenia wolnych kwasów tłuszczowych), zwiększenie frakcji HDL cholesterolu nasilenie konwersji T4 i T3 (nasilenie objawów nadczynności tarczycy) wzrost uwalniania PTH, kalcytoniny i glukagonu wzrost uwalniania reniny Gospodarka wodno-elektrolitowa hipokaliemia zatrzymywanie płynów Mięśnie szkieletowe drŝenie mięśniowe β 2 -mimetyki w astmie - wskazania β 2 -mimetyki wziewne krótko działające szybkie opanowanie ostrych objawów, zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli. Są lekami z wyboru w leczeniu ostrego skurczu oskrzeli. Stosowanie wziewne wiąŝe się z szybszym początkiem działania, rzadszym występowaniem działań niepoŝądanych i większą skutecznością w porównaniu ze stosowaniem ogólnym. β 2 -mimetyki długo działające przewlekłe zapobieganie objawom, zwłaszcza nocnym; dodawane do leczenia przeciwzapalnego, zapobieganie powysiłkowemu skurczowi oskrzeli. Nie naleŝy ich stosować zamiast leków przeciwzapalnych. Dołączenie długo działającego β 2 -mimetyku do kortykosteroidu wziewnego moŝe zapewnić lepszą kontrolę objawów niŝ zwiększenie dawki kortykosteroidu wziewnego. Wskazania w astmie (c.d.) β 2 -mimetyki parenteralne bardzo cięŝka duszność wywołana skurczem oskrzeli z przyspieszeniem oddechu, uniemoŝliwiająca przedostanie się leku w dostatecznej ilości do drzewa oskrzelowego po podaniu wziewnym. Pomimo wprowadzania do badań klinicznych ciągle nowych grup leków, β 2 -mimetyki dla dobrze wyszkolonego lekarza i współpracującego z nim, świadomego objawów choroby i działania leków chorego pozostają nadal podstawową grupą leków stosowaną w opanowywaniu obturacji dróg oddechowych, bez względu na stopień zaawansowania choroby. Według raportów opracowanych przez międzynarodowe grupy ekspertów leczenie β 2 -mimetykami zaleca się w kaŝdym okresie astmy oskrzelowej. Sposoby i drogi podawania β 2 -mimetyki wziewne krótko działające Nie zaleca się regularnych inhalacji β 2 -mimetyków krótko działających; naleŝy je stosować jedynie w razie potrzeby. Z przeprowadzonych badań wynika, Ŝe stosowanie β 2 -mimetyków "na Ŝądanie" prowadzi do lepszego opanowania objawów astmy niŝ regularne leczenie ciągłe. Na podstawie aktualnych doniesień stwierdzono, Ŝe regularne stosowanie β 2 -mimetyków krótko działających zwiększa nadreaktywność oskrzeli, stosowanie duŝych dawek moŝe natomiast zwiększyć ryzyko zgonu. Koincydencję tę stwierdzono tylko dla fenoterolu (całkowity agonista). 16
Sposoby i drogi podawania (c.d.) β 2 -mimetyki wziewne długo działające Podaje się je razem z lekami przeciwzapalnymi w celu długotrwałego opanowania objawów astmy, zwłaszcza nocnych. Nie naleŝy ich stosować doraźnie w celu zniesienia objawów lub opanowania zaostrzenia choroby. β 2 -mimetyki długo działające moŝna stosować dwa razy, a niektóre nawet raz dziennie (salmeterol). Najlepszą i najbardziej bezpieczną drogą podawania β 2 -mimetyków jest droga wziewna. W licznych badaniach stwierdzono, Ŝe β 2 -mimetyki podane wziewnie wykazują prawie tak samo szybkie działanie, jak stosowane pozajelitowo. Droga wziewna wymaga jednak prawidłowej techniki podawania. Sposoby i drogi podawania β 2 -mimetyki moŝna podać wziewnie za pomocą: ciśnieniowego inhalatora z dozownikiem, z przystawką objętościową lub bez, inhalatora proszkowego, nebulizatora. W ograniczonym stopniu znajdują zastosowanie doustne preparaty typu depot, np. Salbutamol prolongatum, zwłaszcza w leczeniu astmy nocnej. Pozajelitowe podanie β 2 -agonistów najszybciej wywołuje efekt rozkurczowy, ale jednocześnie moŝe prowadzić do wystąpienia groźnych powikłań, zwłaszcza ze strony układu krąŝenia (tachykardia, zaburzenia rytmu serca). Działania niepoŝądane β 2 -mimetyki krótko działające tachykardia, drŝenie mięśni szkieletowych, hipokaliemia, wzrost stęŝenia kwasu mlekowego w osoczu, bóle głowy, hiperglikemia Przy stosowaniu wziewnym ogólnoustrojowe objawy niepoŝądane obserwuje się rzadko. U chorych ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową, zwłaszcza w podeszłym wieku, mogą wystąpić niepoŝądane reakcje ze strony układu sercowo-naczyniowego. β 2 -mimetyki długo działające tachykardia, drŝenie mięśni szkieletowych, hipokaliemia, W ciągu pierwszego tygodnia stosowania moŝe wystąpić zmniejszenie efektu bronchoprotekcyjnego. nazwa rodzajowa salbutamol fenoterol terbutalina salmeterol formoterol Serevent Serevent Rotadisk Foradil Astma β 2 -mimetyki wziewne: nazwa handlowa Salbutamol Ventolin Ventodisk Salbupart Steri-Neb Salamol Berotec Berotec Bricanyl Turbuhaler postać aerozol aerozol proszek do inhalacji ampułki do nebulizacji roztwór do nebulizacji aerozol aerozol proszek do inhalacji β 2 -mimetyki długo działające aerozol proszek do inhalacji kapsułki do inhalacji dawki β 2 -mimetyki krótko działające 100 µg 100 µg 200 i 400 µg 5 mg/5 ml 2,5 mg/2,5 ml 100 i 200 µg 200 µg 500 µg 25 µg 50 µg 12 µg Glaxo Wellcome GlaxoWellcome Glaxo Wellcome Polfa Warszawa Norton Boehringer Ingelheim Glaxo Wellcome Astra producent Glaxo Wellcome Glaxo Wellcome Novartis Leki rozszerzające oskrzela (c.d.) Metyloksantyny teofilina, aminofilina, diprofilina; hamują fosfodiesterazę, co prowadzi do zwiększenia c-amp we wnętrzu komórki; wpływają na przemieszczenie jonów wapnia w komórce oraz działają antagonistycznie w stosunku do adenozyny i prostaglandyn; powodują rozszerzenie oskrzeli (wykorzystywane w leczeniu napadów astmy oskrzelowej); pobudzają ośrodek oddechowy i zmniejszają nadciśnienie płucne; Metyloksantyny Alkaloidy purynowe - teofilina, teobromina, kofeina (liście herbaty, ziarna kawy i kakao) aminofilina, diprofilina (syntetyki) Działanie teofiliny (1,3-dwumetyloksantyna) układzie oddechowym polega na: blokadzie receptorów adenozynowych; zmniejszeniu męczliwości mięśni oddechowych; zwiększeniu napływu Ca do wnętrza komórki; zwiększeniu stęŝenia c-amp przez hamowanie fosfodiesterazy (PDE); uwalnianiu katecholamin, tyroksyny i kortizolu; hamowaniu uwalniania mediatorów reakcji alergicznych; działaniu przeciwzapalnym. Efekt bronchodylatacyjny - przy duŝym stęŝeniu teofiliny (> 10µg/l) Działanie przeciwzapalne przy stęŝeniu teofiliny 5-10 µg/l Droga podania - doustna, doŝylna 17
Wpływ najwaŝniejszych leków na poziom teofiliny Okres półtrwania teofiliny w zaleŝności od wieku i czynników wpływających na metabolizm Noworodki Dzieci <6 m-cy 30 godz. 20 godz. Leki zwiększające stęŝenia teofiliny Antybiotyki makrolidowe Fluorochinolony Glikokortykosteroidy Mechanizm Zmniejszenie klirensu teofiliny Hamowanie cytochromu P 450 Zwolnienie eliminacji teofiliny z krwiobiegu Dzieci 1-6 Dzieci 6-16 Dorośli zdrowi niepalący 3 godz. 4 godz. 7-8 godz. Allopurinol Leki zobojętniające, kwas solny Blokery receptora H 2 Hamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych Wzrost wchłaniania i przyspieszony pasaŝ Ŝołądka Hamowanie cytochromu P 450 Dorośli zdrowi palący Niewydolność krąŝenia Marskość wątroby 4-5 godz. 23 godz. 26 godz. Doustne leki antykoncepcyjne ß-blokery Meksyletyna Hamowanie cytochromu P 450 Zmniejszenie N-demetylacji teofiliny Zwolnienie eliminacji teofiliny z kriobiegu Leki obniŝające stęŝenie teofiliny Zalety stosowania teofiliny w leczeniu chorych na astmę: Barbiturany Fenytoina Rifampicyna Izoproterenol Mechanizm Indukcja cytochromu P 450 Przyspieszenie eliminacji teofiliny z krwiobiegu Indukcja cytochromu P 450 Zwiększenie klirensu teofiliny działa rozkurczowo i przeciwzapalnie poprawia tolerancję wysiłku zmniejsza objawy astmy nocnej pozwala na zmniejszenie dawki stosowanych sterydów daje moŝliwość indywidualizowania dawki ma długi czas działania moŝliwa jest kontrola dawkowania (waŝne zwłaszcza u dzieci!) łatwe jest jej stosowanie, lek moŝna podawać raz lub dwa na dobę koszt leczenia jest względnie niski Dawkowanie teofiliny u chorych uprzednio nie otrzymujących leków Dzieci od 6 m-cy do 9 lat Dzieci 9-12 lat Dzieci 12-16 lat oraz dorośli palący Zdrowi dorośli niepalący zaburzenia wątroby niewydolność krąŝenia Dawka pierwsza 5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg 5 mg/kg Dawka podtrzymująca następne 12 h powyŝej 12 h 1 mg/kg/h 0,8 mg/kg/h 0,6 mg/kg/h 0,5 mg/kg/h 0,4 mg/kg/h 0,8 mg/kg/h 0,7 mg/kg/h 0,4 mg/kg/h 0,25 mg/kg/h 0,1 mg/kg/h Niedogodności stosowania teofiliny: mały margines terapeutyczny czasem konieczność monitorowania stęŝenia leku niebezpieczeństwo objawów ubocznych liczne interakcje lekowe róŝna absorpcja leku z wolno uwalniających preparatów wpływ na metabolizm leku szeregu czynników np. wieku, gorączki i innych chorób 18
Metyloksantyny - działania uboczne Układ pokarmowy- nudności, wymioty Ośrodkowy układ nerwowy- drgawki Układ sercowo-naczyniowy- tachykardia, zaburzania rytmu Pobudzenie ośrodka oddechowego StęŜenie teofiliny w surowicy <15µg/ml Teofilina - preparaty Afonilum SR 250 - kaps. 0,25g Afonilum SR 375 - kaps. 0,37 Euphyllin CR retard-tabl.powl. 0,25g Euphyllin long - kaps.0,2g; 0,3g Theospirex retard (tabl.0,15 g i 0,3 g) Theophyllinum (kaps. 0,1 g, 0,2 g, 0,3 g) Theophyllinum 100 (tabl.0,1 g) Theophyllinum prolongatum 300 (tabl.0,3 g) Theovent 100 - czopki-0,1g; tabl.0,1g Theovent 300 prolongatum- tabl. 0,3 Theovent 350 - czopki 0,35 Aminofilina, Diprofilina - preparaty Aminofilina podawana doŝylnie Aminofilina Aminofilina czopki - 0,05g; 0,1g Aminophyllinum roztwór do wstrzykiwań i.m. 0,25g/ml roztwór do wstrzykiwań i.v. 0,025g/ml Aminophyllinum prolongatum tabl. 0,35g Diprofilina Diprophyllinum roztwór do wstrzykiwań - 0,25 g/ml tabl - 0,2g Diprophyllinum prolongatum tabl. - 0,25g; 0,45g Niektórzy chorzy z napadem astmy zagraŝającym Ŝyciu i słabą odpowiedzią na leczenie początkowe mogą odnieść korzyści z doŝylnego podania aminofiliny Dawka nasycająca 6 mg/kg mc w ciągu 30 min, a następnie wlew 0,5-0,7 mg/kg/h z monitorowaniem stęŝenia teofiliny w surowicy (8-12 µg/ml) Leki rozszerzające oskrzela (c.d.) Bromek ipratropium (pochodna atropiny) parasympatykolityk, cholinolityk; pozbawiony działania ogólnego, działa dłuŝej od β-adrenomimetyków (6-8h), ale słabiej, preparaty Atrovent, Berodual (ipratropium + fenoterol) Bromek tiotropium działa dłuŝej od bromku ipratropium i jest stosowany w bardziej zaawansowanej astmie; moŝe być stosowany w jednej dawce dobowej; preparaty Spiriva (proszek do inh. w kaps.), Spiriva Respimat (roztwór do inh.) Leki przeciwcholinergiczne Rozszerzają oskrzela, zapobiegają odruchowemu skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wziewne czynniki draŝniące Mechanizm działania - hamują działanie acetylocholiny uwalnianej z nerwów cholinergicznych w drogach oddechowych poprzez blokadę receptorów muskarynowych Podawane wziewnie wykazują działanie bronchodylatacyjne, nie wywołując innego działania atropinopodobnego 19
Leki przeciwcholinergiczne Bromek ipratropium Atrovent płyn do inhalacji z nebulizatora 0,25mg/ml Atrovent N - aerozol wziewny, roztwór 0,02 mg/dawkę inhalacyjną Berodual - płyn do inhalacji z nebulizatora; 1ml zawiera:0,5mg fenoterolu; 0,25mg bromku ipratropium Berodual N - aerozol wziewny 1 dawka zawiera:0,05 mg fenoterolu; 0,02 mg bromku ipratropium Cholinolityki - działanie kliniczne rozkurcz oskrzeli zagęszczenie wydzieliny komórek śluzowych zahamowanie wydzielania i produkcji śluzu zwolnienie ruchu rzęsek i szybkości ewakuacji śluzu blokowanie mięśnia zwieracza źrenicy i mięśnia rzęskowego soczewki przyśpieszenie czynności serca zmniejszenie wydzielania śliny i kwasu Ŝołądkowego zwolnienie motoryki przewodu pokarmowego zmniejszenie napięcia dróg Ŝółciowych zwiększenie napięcia zwieracza pęcherza i osłabienie napięcia wypieracza pęcherza działanie pobudzające na OUN (draŝliwość, dezorientacja, halucynacje, delirium) Wskazania: POChP astma oskrzelowa mukowiscydoza wodnisty wyciek z nosa odruchowa bradykardia stany skurczowe dróg Ŝółciowych i układu moczowego resuscytacja krąŝeniowooddechowa potrzeba rozszerzenia źrenicy Cholinolityki Przeciwwskazania: jaskra z wąskim kątem przesączania przerost gruczołu krokowego niedroŝność przewodu pokarmowego ciąŝa uszkodzenie mięśnia sercowego hipotonia Leki objawowe rozszerzające oskrzela stosowane głównie doraźnie* grupa leków β 2 -mimetyki wziewne krótko działające leki antycholinergiczne preparaty złoŝone (β 2 -mimetyk + lek antycholinergiczny) metyloksantyny krótko działające β-mimetyki krótko działające przykład leku salbutamol fenoterol terbutalina bromek ipratropium bromek ipratropium + fenoterol teofilina *Leki te stosuje się w celu opanowania zaostrzenia. dawka jednorazowa 100 µg 100 µg lub 200 µg 500 µg 20 µg 20 µg + 50 µg 250 mg beta-mimetyki wziewne długo działające teofilina i pochodna o przedłuŝ. działaniu kromony grupa leków kortykosteroidy wziewne kortykosteroidy doustne leki antyleukotrienowe β-mimetyki długo działające przykład leku beklometazon budezonid flutikazon kromoglikan sodu nedokromil sodu salmeterol formoterol teofilina prednizolon zafirlukast montelukast dawka dobowa 750-2000 µg 400-1800 µg 100-1000 µg 20-40µg 4-16 µg 25-100 µg 24-48 µg 300-900µg 5-60 mg 40 mg 5-10 mg liczba dawek w ciągu dnia 3-4 2-3 1-2 4 2-4 1-2 2 1-2 1-2* *Stosuje się w jednej dawce rannej lub 2/3 dawki dobowej rano, a 1/3 po południu. 2 1 Leczenie stanu astmatycznego Jest to cięŝki napad astmy trwający ponad 24h, który zagraŝa Ŝyciu chorego z powodu niewydolności oddechowej lub wyczerpania chorego; Stosuje się: β 2 -adrenergiki wziewne i doŝylne oraz metyloksantyny i GKS doŝylnie; NaleŜy pamiętać o nawodnieniu chorego (zmniejszenie lepkości wydzieliny w drzewie oskrzelowym) oraz o uspokojeniu chorego (leki uspakajające); W przypadku braku poprawy stosuje się sztuczną wentylację; 20
Leki pomocnicze Mukolityki, leki wykrztuszne, chemioterapeutyki, leki uspakajające, leki przeciwhistaminowe; Immunoterapia swoista i immunomodulacja szczepionki odczulające z alergenem, na który pacjent jest uczulony (pyłkowica); TFX, lewamozol, cyklosporyny; Immunoterapia swoista (ITS) NaleŜy rozwaŝyć u chorego na astmę atopową dopiero wówczas, gdy pomimo ścisłego unikania czynników środowiskowych i odpowiedniego leczenia nie udało się uzyskać kontroli astmy; Do ITS uŝywa się szczepionki zawierającej pojedynczy alergen odpowiedzialny za występowanie objawów u chorego; Środki immunomodulujące Hormony grasicze TFX (thymus factor X) ma zdolność pobudzania limfo-, granulo- i erytropoezy, reguluje (moduluje) produkcję przeciwciał, podwyŝsza wskaźniki miejscowej i ogólnoustrojowej odporności, osłabia nasilenie procesów autoimmunizacyjnych; Lewamozol syntetyczny związek tiazolowy ma właściwości immunomodulujące (w małych dawkach), normalizuje liczbę limfocytów T, zwiększa stosunek T h do T s Leczenie biologiczne astmy stosowanie wysoce wyspecjalizowanych czynników o działaniu układowym w celu zahamowania działania specyficznych mediatorów reakcji immunologicznych/zapalnych odpowiadających za występowanie objawów klinicznych; Omalizumab (Xolair ampułkostrzykawka) przeciwciało monoklonalne blokujące krąŝące we krwi immunoglobuliny klasy E (IgE), których stęŝenie u chorych alergicznych znacznie wzrasta. stosowany wyłącznie u chorych z cięŝką atopową astmą, łącznie z leczeniem podstawowym przeciwzapalnym (GKS) + długo działającymi β- adrenomimetykami; Kwalifikacja do terapii Xolair astma przewlekła cięŝka astma alergiczna brak kontrolo astmy - pomimo optymalnego leczenia wg GINA poziom IgE całkowitego w surowicy 30-700 IU/ml wiek powyŝej 12 roku Ŝycia Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) Zespół chorobowy charakteryzujący się zwykle postępującym i niecałkowicie odwracalnym ograniczeniem przepływu powietrza przez drogi oddechowe; Objawy: początkowy przebieg bezobjawowy, szybko się zmienia, narastają trudności w oddychaniu, które stopniowo prowadzą do cięŝkiej niewydolności oddechowej, niewydolności krąŝenia; Istota choroby upośledzenie prawidłowego przepływu powietrza, zaburzenie klirensuśluzowo-rzęskowego, kolonizacja bakteryjna drzewa oskrzelowego; Przewlekła choroba zapalna W patogenezie istotną rolę odgrywa dysfunkcja śródbłonka, prowadząca do zaburzenia syntezy i uwalniania mediatorów zapalnych; 21