Astma oskrzelowa. aktualny stan wiedzy

Transkrypt

1 pulmonologia Astma oskrzelowa aktualny stan wiedzy Astma jest zapalną chorobą dróg oddechowych, w której uczestniczą różne rodzaje komórek i substancji z nich uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest ściśle związane z nadreaktywnością oskrzeli i prowadzi do nawracających objawów klinicznych Dr n. med. Rafał Krenke Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii WUM ul. Banacha 1a, Warszawa Kierownik Kliniki: Prof. dr hab. med. Ryszarda Chazan e mail: rafalkrenke@interia.pl n Definicja Astma jest chorobą o zróżnicowanej patogenezie i obrazie klinicznym. Choć badania ostatnich lat przyniosły znaczny postęp wiedzy o mechanizmach choroby oraz jej obrazie patologicznym, to jednak wiedza dotycząca wielu innych aspektów tej choroby pozostaje fragmentaryczna. Taki stan rzeczy nie pozwala na przedstawienie krótkiej i jednolitej definicji choroby. Z konieczności stosowana jest więc najczęściej definicja opisowa uwzględniająca elementy kliniki, patofizjologii i patologii choroby. Zgodnie z nią astma jest zapalną chorobą dróg oddechowych, w której uczestniczą różne rodzaje komórek i substancji z nich uwalnianych. Przewlekłe zapalenie jest ściśle związane z nadreaktywnością oskrzeli i prowadzi do nawracających objawów klinicznych: świszczącego oddechu, duszności, uczucia utrudnionego oddychania. Wymienione objawy pojawiają się ze szczególną częstością w nocy i/lub nad ranem. Towarzyszy im rozlane i zmienne ograniczenie przepływu powietrza (obturacja) przez drogi oddechowe. Obturacja dróg oddechowych zwykle cechuje się odwracalnością (następującą samoistnie lub pod wpływem leków). Najważniejsze elementy powyższej definicji to: podkreślenie zapalnego charakteru choroby oraz powiązanie zjawisk zapalnych z nadreaktywnością oskrzeli, objawami klinicznymi (duszność, świsty) i wynikami badań czynności układu oddechowego (ograniczenie wentylacji o charakterze obturacyjnym). Równie ważne jest zwrócenie uwagi na dużą zmienność (odwracalność) objawów. Ze względu na opisowy charakter tej definicji szczególną uwagę (zarówno w badaniach naukowych, jak i praktyce klinicznej) zwraca się na te metody badawcze, które dostarczają mierzalnych i obiektywnych informacji. Do najważniejszych z nich należą pomiary czynności układu oddechowego oraz różnorodne metody diagnostyki alergii, np. pomiary stężenia swoistych przeciwciał IgE. Trzeba przy tym pamiętać, że chociaż związek pomiędzy alergią a astmą jest dobrze znany, to ścisłe powiązania pomiędzy nimi nie zostały, jak dotąd, zdefiniowane. Tak więc tylko u części chorych udaje się wykazać związek astmy z alergią, zaś u znacznej liczby chorych na astmę nie udaje się wykazać ani klinicznych, ani laboratoryjnych wskaźników alergii. 2 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009

2 n Epidemiologia Długa i złożona definicja astmy jest trudna do zastosowania w badaniach epidemiologicznych. Dlatego często wykorzystuje się w nich inne, mniej precyzyjne kryteria rozpoznawania choroby. Różnice w przyjętej definicji powodują, że wyniki badań epidemiologicznych, oceniających częstość występowania astmy, nierzadko znacząco się różnią. Uważa się, że odsetek chorych na astmę w stosunku do ogółu populacji waha się w szerokich granicach pomiędzy 1 a 18%, choć w niektórych badaniach i populacjach może być nawet jeszcze wyższy. Badania przeprowadzone w naszym kraju wykazały, że odsetek ten wynosił w populacji dziecięcej 8,6%, zaś w populacji osób dorosłych 5,4%. Podobne wyniki badań uzyskano w innych krajach naszego regionu geograficznego. Przez wiele ostatnich lat odnotowywano stały wzrost odsetka chorych na astmę. Dopiero w ostatnich kilku latach pojawiły się informacje z takich krajów, jak Holandia, Szwajcaria czy Hiszpania o ustabilizowaniu liczby nowych zachorowań. Odnotowane zmniejszenie zapadalności nie dotyczyło jednak wszystkich badanych populacji. Jeszcze bardziej zróżnicowana niż chorobowość wydaje się być śmiertelność z powodu astmy. Co ważne, nie stwierdzono wyraźnych korelacji pomiędzy chorobowością w populacji a śmiertelnością na astmę. Śmiertelność z powodu astmy w znaczącym stopniu zależy od warunków socjoekonomicznych badanej populacji oraz od jakości i dostępności opieki medycznej. Nie są to jednak jedyne czynniki wpływające na liczbę zgonów z powodu tej choroby. Ważną rolę odgrywają także trudności w dokonaniu właściwej oceny stopnia ciężkości choroby i związanego z nią zagrożenia. Niedoszacowanie zagrożenia, jakie niesie choroba, może leżeć zarówno po stronie lekarza, jak i chorego. W przypadku tego ostatniego przyczyną nieprawidłowej oceny ryzyka związanego z chorobą jest najczęściej osłabiona zdolność do odczuwania duszności i wynikające z niej niedocenianie stopnia nasilenia zaburzeń wentylacyjnych. W większości krajów umieralność na astmę waha się pomiędzy 1 a 5 zgonów na mieszkańców (w Polsce prawdopodobnie ok. 2). Śmiertelność z powodu astmy wynosi zaś około 20 40/ chorych na astmę. W wielu krajach astma pozostaje jedną z głównych przyczyn absencji chorobowej w szkole lub pracy. n Etiologia i patogeneza Astma jest chorobą wieloczynnikową, w której patogenezie ważną rolę odgrywają zarówno czynniki związane z organizmem gospodarza, jak i czynniki środowiskowe. Badanie udziału poszczególnych czynników w rozwoju choroby napotyka na wiele trudności. Wynikają one m.in. ze znacznej liczby genów i czynników środowiskowych mogących odgrywać rolę w ujawnieniu astmy oraz z ogromnej złożoności oddziaływań międzygenowych i środowiskowo genowych. Wpływ czynników osobniczych Badania przeprowadzone z udziałem bliźniąt oceniają procentowy udział czynników genetycznych w rozwoju astmy w szerokim zakresie 35 70%. Klinicznymi dowodami na rolę czynników genetycznych w rozwoju astmy są: znaczna częstość występowania astmy u bliźniąt jednojajowych w porównaniu z dwujajowymi, znacznie większe ryzyko pojawienia się astmy u dzieci, których rodzice także chorują na astmę i wiele innych. Liczba genów kandydatów, które mogą mieć potencjalny związek z astmą, jest bardzo duża. Choć prowadzone badania dotyczą już ponad 350 genów, to jednak szczególne znaczenie wydają się mieć tylko niektóre miejsca genowe. Należą do nich: chromosom (5q) z genami kodującymi m.in. IL 3, IL 4, IL 5, IL 9, IL 13, GM CSF, receptor glikokortykosteroidowy i receptor β2 adrenergiczny; chromosom (6p) z genem dla TNFα, HLA; chromosom jedenasty (11q) zawierający gen dla łańcucha β receptora FcεRI; chromosom szesnasty (16p) z genem dla receptora IL 4; a także kilka innych genów, których loci znajdują się na chromosomach 12q, 14q czy 20p. Jakkolwiek związek pomiędzy alergią a astmą jest dobrze znany to ścisłe powiązania pomiędzy nimi nie zostały, jak dotąd, zdefiniowane. Astma jest chorobą wieloczynnikową, w patogenezie której ważną rolę odgrywają zarówno czynniki związane z organizmem gospodarza, jak i czynniki środowiskowe. pulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ

3 kowania genetyczne. Prawdopodobnie dlatego istnieją rozbieżności pomiędzy wynikami badań publikowanych przez różnych autorów. I tak, np. wyniki niektórych badań wskazują, że ekspozycja na alergeny kurzu domowego wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju astmy, podczas gdy inne badania nie potwierdzają takiej zależności. Podobna różnica zdań dotyczy związku pomiędzy ekspozycją na alergeny zwierząt domowych we wczesnym okresie życia a ryzykiem rozwoju astmy. Znane są badania, które dowodzą, że taka ekspozycja może wywierać wpływ ochronny, zmniejszając ryzyko rozwoju alergii i astmy. Z kolei wyniki innych badań wskazują na zupełnie przeciwny efekt takiego kontaktu, a więc zwiększenie ryzyka rozwoju alergii w stosunku do tychże alergenów. Zakażenia. Kontakt z czynnikami infekcyjnymi (zwłaszcza w okresie wczesnego dzieciństwa) może odgrywać rolę w rozwoju astmy. Wpływ infekcji na ryzyko rozwoju choroby nie jest jednolity i zależy od wielu innych okoliczności. Dlatego też istnieją znaczące różnice w ocenie skutków zakażeń układu oddechowego w aspekcie ich wpływu na ryzyko rozwoju astmy. Z jednej strony wiadomo, że niektóre zakażenia wirusowe we wczesnym dzieciństwie (zwłaszcza te wywołane przez RSV) mogą spowodować pojawienie się objawów astmy utrzymujących się w późniejszym okresie. Z drugiej zaś strony wg znanej hipotezy higienicznej zakażenia w okresie dzieciństwa mogą zmniejszyć ryzyko rozwoju choroby. Taki efekt zakażeń jest tłumaczony przesunięciem równowagi reakcji immunologicznych na korzyść tych, w których uczestniczą limfocyty Th1 (reakcje immunologiczne na wiele czynników zakażających) z jednoczesną supresją typu reakcji zachodzących z udziałem komórek Th2 (reakcje alergiczne). Zgromadzone doświadczenia nie pozostawiają wątpliwości, że wzajemne relacje pomiędzy infekcją a rozwojem astmy zależą także, a może przede wszystkim, od innych czynników, wśród których podstawowe znaczenie mają gatunek i inne właściwości czynnika zakaźnego, wiek i stan immunologiczny gospodarza, jednoczepulmonologia Kontakt z niektórymi alergenami (alergeny roztoczy kurzu domowego, alergeny grzybów pleśniowych oraz zwierząt domowych) oraz rozwój reakcji alergicznych we wczesnych okresach życia stanowi niezależny czynnik ryzyka ujawnienia się objawów astmatycznych w dzieciństwie. Szczególnie wiele uwagi poświęcono obszarom zlokalizowanym w chromosomie 5q, ponieważ znajdujące się tam geny kodują istotne cytokiny uczestniczące w rozwoju alergicznego typu zapalenia i syntezie IgE. Kierunki aktualnie prowadzonych badań genetycznych dotyczą wpływu genów na następujące zjawiska: atopię; nadreaktywność oskrzeli; zaburzenia równowagi w przebiegu odpowiedzi immunologicznej Th1 i Th2; wytwarzanie mediatorów zapalnych. Jak dotąd nie zidentyfikowano swoistych genetycznych markerów astmy. Pomimo to badania genetyczne pozwoliły bardzo poszerzyć wiedzę o etiopatogenezie i leczeniu astmy. To dzięki nim wyjaśniony został polimorfizm receptora β2 adrenergicznego i związane z nim różnice w oddziaływaniu leków u poszczególnych chorych. Do innych czynników rozwoju astmy zależnych od organizmu gospodarza należą: płeć i otyłość. W populacji dzieci poniżej 14. r.ż. astma występuje 2 krotnie częściej u chłopców niż u dziewczynek, natomiast w wieku dorosłym proporcje te ulegają zmianie i astma jest częstsza u kobiet niż u mężczyzn. Wykazano, że niektóre mediatory związane z otyłością (leptyna) wywierają wpływ na czynność układu oddechowego i mogą zwiększać ryzyko wystąpienia astmy. Wpływ czynników środowiskowych Kontakt z alergenami. Kontakt z niektórymi alergenami (alergeny roztoczy kurzu domowego, alergeny grzybów pleśniowych oraz zwierząt domowych) i rozwój reakcji alergicznych we wczesnych okresach życia stanowią niezależny czynnik ryzyka ujawnienia się objawów astmatycznych w dzieciństwie. Wiadomo jednak też, że opisana powyżej zależność nie jest prosta, lecz może być modyfikowana przez liczne czynniki. Należą do nich rodzaj alergenu, dawka, czas ekspozycji, wiek dziecka, w którym nastąpiła ekspozycja oraz uwarun 4 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009

4 sna ekspozycja na inne czynniki środowiskowe (np. alergeny). Dym tytoniowy. Narażenie na składniki dymu tytoniowego w okresie życia płodowego i niemowlęcym skutkuje zwiększeniem ryzyka pojawienia się objawów astmatycznych w późniejszym dzieciństwie. Ryzyko pojawienia się świstów w 1. r.ż. jest 4 krotnie większe u dzieci matek palących podczas ciąży niż u tych, które w tym okresie nie paliły. Wiadomo także, że palenie podczas ciąży upośledza rozwój układu oddechowego u płodu. Nie ma natomiast pewności co do związku między ekspozycją na dym tytoniowy a ryzykiem rozwoju alergii. Zanieczyszczenie środowiska. Jak dotąd nie dowiedziono jednoznacznych zależności między stopniem zanieczyszczenia środowiska a ryzykiem rozwoju astmy. Czynniki klimatyczne. Astma występuje rzadziej na terenach o klimacie suchym i wysoko w górach (>2000 m n.p.m.). Przyczyn mniejszej częstości występowania astmy w tych regionach upatruje się w biologii roztoczy, które dla optymalnego rozwoju wymagają wyższych temperatur (>22 25 C) i większej wilgotności powietrza (>55 60%). Czynniki zawodowe. Ocenia się, że około 10% przypadków astmy u osób w wieku produkcyjnym jest związane z narażeniem na czynniki występujące w miejscu pracy. Lista takich czynników obejmuje ponad 300 substancji. Mechanizm ich działania jest dość zróżnicowany i obejmuje działanie drażniący wpływ prowadzący do zwiększenia reaktywności oskrzeli, działanie immunogenne zmieniający zarówno przebieg odpowiedzi typu humoralnego (z udziałem przeciwciał IgE), jak i odpowiedzi typu komórkowego oraz działanie prozapalne i uszkadzające związane z obecnością wolnych rodników. Dieta. Karmienie piersią w okresie niemowlęcym zmniejsza ryzyko chorób przebiegających z obturacją dróg oddechowych w okresie wczesnego dzieciństwa. Niektóre dane wskazują, że wysoko przetworzona dieta typowa dla bogatych i uprzemysłowionych społeczeństw może skutkować zwiększeniem ryzyka rozwoju atopii i astmy. Mechanizmy astmy U podłoża astmy leży charakterystyczny typ zapalenia dróg oddechowych prowadzący do nadreaktywności oskrzeli. Dotychczasowe badania świadczą o tym, że typ zapalenia u wszystkich chorych z astmą jest bardzo podobny i nie zależy wyraźnie od postaci astmy (astma z udziałem mechanizmów alergicznych lub bez ich udziału). W przebiegu procesów zapalnych uczestniczą zarówno komórki zapalne napływające do układu oddechowego, jak również elementy strukturalne dróg oddechowych. Poniżej wymieniono najważniejsze komórki uczestniczące w zapaleniu wraz z krótkim opisem ich roli. Komórki zapalne Komórki tuczne obecne w błonie śluzowej oskrzeli ulegają aktywacji (alergicznej lub niealergicznej) i wydzielają liczne mediatory wywołujące skurcz mięśni gładkich oraz inne efekty (np. obrzęk). Komórki dendrytyczne wychwytują antygeny i prezentują je regulatorowym komórkom T, stymulując wytwarzanie komórek Th2. Limfocyty T obecne w zwiększonej liczbie w błonie śluzowej oskrzeli wytwarzają liczne cytokiny, które powodują wzrost wytwarzania przeciwciał IgE przez limfocyty B, a także zwiększenie liczby i aktywację eozynofilów w ścianach dróg oddechowych. Eozynofile są typowymi składnikami nacieku zapalnego w astmie. Wydzielają czynniki uszkadzające nabłonek dróg oddechowych oraz stymulujące przebudowę (remodeling). Oprócz ww. komórek ważną rolę w zapaleniu dróg oddechowych odgrywają także makrofagi i granulocyty obojętnochłonne. Komórki strukturalne Komórki nabłonkowe wydzielają cytokiny, chemokiny i mediatory lipidowe, wykazują także ekspresję białek o działaniu prozapalnym. Komórki mięśni gładkich wykazują ekspresję podobnych białek prozapalnych jak komórki nabłonkowe. Fibroblasty i miofibroblasty uczestniczą w wytwarzaniu strukturalnych elementów Ryzyko pojawienia się świstów w okresie pierwszego roku życia jest 4-krotnie większe u dzieci matek palących podczas ciąży niż u tych, które w tym okresie nie paliły. Około 10% przypadków astmy u osób w wieku produkcyjnym jest związane z narażeniem na czynniki występujące w miejscu pracy. Lista takich czynników obejmuje ponad 300 substancji. pulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ

5 pulmonologia We wzajemnych interakcjach pomiędzy komórkami zapalnymi oraz różnymi rodzajami komórek strukturalnych kluczową rolę odgrywają różnorodne mediatory chemiczne. Ryc. 1. Uproszczony schemat przedstawiający udział komórek zapalnych i strukturalnych w zapaleniu alergicznym. Strzałkami wskazano najważniejsze interakcje komórkowe; pominięto nazwy mediatorów chemicznych. tkanki łącznej (kolagen, proteoglikany), pełniąc ważną rolę w procesie remodelingu. Komórki nerwowe. Czynniki drażniące w drogach oddechowych mogą powodować odruchową aktywację układu cholinergicznego, prowadzącą do zwężenia światła oskrzeli i zwiększenia wydzielania śluzu. Uwrażliwienie zakończeń nerwów czuciowych może wywoływać kaszel i uczucie ściśnięcia klatki piersiowej. Komórki śródbłonka naczyniowego uczestniczą w migracji komórek zapalnych z przestrzeni wewnątrznaczyniowej do tkanek. We wzajemnych interakcjach pomiędzy komórkami zapalnymi oraz różnymi rodzajami komórek strukturalnych kluczową rolę odgrywają różnorodne mediatory chemiczne. Dotychczas zidentyfikowano ponad 100 różnych substancji uczestniczących w tych procesach. Należą do nich m.in. cytokiny, chemokiny, leukotrieny, histamina, tlenek azotu i wiele innych. Uproszczony schemat przebiegu zjawisk zapalenia alergicznego i zależności pomiędzy różnymi rodzajami komórek przedstawiono na rycinie 1. n Patologia astmy Oprócz charakterystycznych zmian zapalnych w ścianie dróg oddechowych u osób chorych na astmę dochodzi do zmian anatomicznych, określanych mianem przebudowy lub remodelingu. Remodeling odzwierciedla procesy naprawcze i odtwórcze, będące konsekwencją przewlekłego zapalenia. Badania morfologiczne pozwoliły na dość dokładne opisanie zaburzeń strukturalnych, pojawiających się w drogach oddechowych osób chorych na astmę. Poniżej omówiono pokrótce te o największym znaczeniu. Pogrubienie ściany oskrzeli. W porównaniu z osobami zdrowymi grubość ściany oskrzeli może być u osób z astmą zwiększona o %. Taki stan może prowadzić do zaburzenia równowagi sił utrzymujących prawidłowe światło dróg oddechowych na korzyść tych, które wywołują jego zmniejszenie. Włóknienie podnabłonkowe. Badania przy użyciu mikroskopu elektronowego dowiodły, że zmiany, które niegdyś uważano za pogrubienie błony podstawnej, polegają na okładaniu zwiększonych ilości fibronektyny, tenascyny, proteoglikanów oraz kolagenu typu I, III i V w warstwach położonych pod błoną podstawną. Zjawisko to jest bardzo typowe dla astmy oskrzelowej i w wielu publikacjach określane wciąż jako pogrubienie błony podstawnej. Włóknienie może przyczyniać się do słabej odwracalności lub wręcz braku odwracalności obturacji oskrzeli. Rozplem miofibroblastów. Miofobroblasty są głównym producentem zarówno kolagenowych, jak i niekolagenowych składników macierzy komórkowej. Stąd zrozumiała wydaje się korelacja pomiędzy liczbą miofibroblastów w błonie podśluzowej a ilością kolagenu odłożonego w warstwie podnabłonkowej. Zwiększenie masy komórek mięśni gładkich. Za zjawisko to jest odpowiedzialny zarówno przerost komórek mięśniowych, jak i ich rozplem (zwiększenie liczby). Całkowita masa mięśni gładkich ściany oskrzeli może ulegać zwiększeniu o %, co może być jednym z ważnych czynników powodujących usztywnienie ściany oskrzeli. Zmiany naczyń krwionośnych. Wyróżnić można co najmniej dwa rodzaje zmian naczy 6 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009

6 niowych w ścianie dróg oddechowych. Pierwszą z nich jest powstawanie nowych naczyń krwionośnych. Drugi typ zmian to znaczne poszerzenie (zwiększenie średnicy) naczyń możliwe dzięki miejscowej proliferacji komórek śródbłonka oraz innych elementów ściany naczyniowej. Metaplazja śluzowa. Zwiększeniu ulega zarówno ilość wytwarzanego śluzu, jak i liczba komórek, w których ten proces zachodzi. Obecność zwiększonej ilości śluzu jest jednym z czynników prowadzących do zwężenia dróg oddechowych i to nie tylko w prostym mechanizmie zatykania światła oskrzeli. Wykazano związek niektórych elementów remodelingu ze stopniem ciężkości astmy. Przebudowa ściany oskrzeli może prowadzić do trwałego zwężenia światła dróg oddechowych. Tak więc u chorych z dokonaną przebudową dróg oddechowych obturacja może mieć charakter jedynie częściowo odwracalny lub nawet nieodwracalny. n Patofizjologia Skutkiem zjawisk zapalnych i zmian strukturalnych w drogach oddechowych jest zwężenie ich światła. Najważniejsze mechanizmy zwężenia dróg oddechowych u chorych z astmą to: 1. Skurcz mięśni gładkich w ścianach oskrzeli; 2. Obrzęk ścian oskrzeli; 3. Naciek zapalny, przebudowa i pogrubienie ścian dróg oddechowych; 4. Nadmierna objętość śluzu w drogach oddechowych. Innym efektem, do którego prowadzą zmiany zapalne i przebudowa ścian oskrzeli, jest nadreaktywność oskrzeli. Mechanizmy nadreaktywności oskrzeli nie zostały do końca poznane. Uważa się, że bezpośrednią ich przyczynę stanowią: nadmierna kurczliwość mięśni (związana ze zwiększeniem ich masy i odpowiedzi skurczowej na różnorodne bodźce); pogrubienie ścian oskrzeli, skutkujące znacznie większym ograniczeniem ich światła w przypadku skurczu mięśni (zmiany geometrii oskrzeli); uwrażliwienie nerwów czuciowych w wyniku zmian zapalnych toczących się w ścianie oskrzeli, prowadzące do zjawiska nadmiernej stymulacji mięśni przy takiej samej sile działającego bodźca; nieprawidłowy przebieg skurczu mięśni oskrzeli polegający na braku plateau odpowiedzi skurczowej. Zamiast plateau nasilenie bodźca kurczącego prowadzi do stałego wzrostu siły skurczu. Przyczyny tego zjawiska upatruje się w zmianach zapalnych w ścianie oskrzeli. Obturacja dróg oddechowych i nadreaktywność oskrzeli mają bardzo ścisły związek z klinicznymi objawami astmy. U chorych z dokonaną przebudową dróg oddechowych obturacja może mieć charakter jedynie częściowo odwracalny, lub nawet nieodwracalny. U chorych z bardzo znacznym zwężeniem dróg oddechowych utrudnienie dla przepływu powietrza może być na tyle duże, że pomimo ciężkiej obturacji nie dochodzi do powstania świstów. n Obraz kliniczny Najczęstsze dolegliwości zgłaszane przez chorych na astmę to przemijające uczucie duszności, utrudnionego oddychania lub ściśnięcia klatki piersiowej, świsty słyszalne podczas oddychania oraz kaszel. Charakterystyczne są sezonowe nasilenia dolegliwości, związek czasowy objawów z działaniem czynnika wywołującego (np. kontakt z alergenem), znaczna zmienność objawów. U dużego odsetka chorych (i/lub członków najbliższej rodziny) udaje się wykazać obecność innych schorzeń alergicznych (np. alergiczny nieżyt nosa). Pomocną, ale niekiedy także nieco mylącą wskazówkę może stanowić nasilenie dolegliwości w wyniku działania nieswoistych czynników drażniących, takich jak dym, silne zapachy, zimne powietrze. Charakterystyczne dla astmy jest nasilenie dolegliwości w godzinach nocnych lub wczesnych porannych. Ze względu na znaczną zmienność objawów u wielu chorych na astmę badanie przedmiotowe może być zupełnie prawidłowe. W objawowych okresach choroby można zaobserwować wdechowe ustawienie klatki piersiowej i świsty podczas osłuchiwania płuc. Głośność świstów zależy od stopnia obturacji. Dlatego też u chorych z niewielkiego stopnia ograniczeniem drożności oskrzeli świsty mogą być niesłyszalne podczas spokojnego oddychania, a pojawiać się dopiero podczas hiperwentylacji. Zwykle dominują w fazie wydechowej. U chorych z bardzo znaczpulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ

7 pulmonologia Tabela 1. Klasyfikacja astmy uwzględniająca mechanizm wyzwalający dolegliwości. Astma z udziałem zjawisk alergicznych (astma atopowa) Astma epizodyczna (sporadyczna) Astma przewlekła łagodna umiarkowana ciężka Objawy dzienne Astma bez udziału zjawisk alergicznych (astma nieatopowa) Np. Astma infekcyjna Astma z nietolerancją niesteroidowych leków przeciwzapalnych Astma wysiłkowa Astma o innej etiologii Tabela 2. Uproszczona klasyfikacja stopnia ciężkości astmy. Kryterium nym zwężeniem dróg oddechowych utrudnienie dla przepływu powietrza może być na tyle duże, że pomimo ciężkiej obturacji nie dochodzi do powstania świstów. W takiej sytuacji obecne są jednak inne objawy pozwalające podejrzewać ciężką obturację dróg oddechowych (tachykardia, tachypnoe, hiperinflacja płuc, sinica, tętno paradoksalne). U niektórych chorych jedynym lub dominującym objawem astmy jest kaszel. Taki przebieg choroby jest określany mianem kaszlowego wariantu astmy. Kaszlowy wariant astmy częściej dotyczy dzieci niż dorosłych. Kaszel, podobnie jak obturacja oskrzeli, często pojawia się w nocy lub nad ranem. Rozpoznanie bywa trudne i wymaga różnicowania z innymi przyczynami przewlekłego kaszlu. Niemal u wszystkich chorych na astmę wysiłek fizyczny wyzwala dolegliwości. U niektórych stanowi jedyny bodziec wyzwalający objawy kliniczne. Taka postać astmy nosi nazwę astmy wysiłkowej. Powysiłkowy skurcz oskrzeli zwykle występuje kilka minut po wysiłku i utrzymuje się przez minut. W tym czasie chory może odczuwać typowe objawy astmy w postaci duszności, świstów podczas oddychania, kaszlu. Wentylacja suchym i zimnym powietrzem sprzyja wystąpieniu powysiłkowego skurczu oskrzeli. Dlatego też niektóre formy wysiłku mają większy potencjał do wywołania objawów astmy (np. bieg) niż inne. n Klasyfikacja astmy Stosowane są różne systemy klasyfikacji. Ich postawę mogą stanowić zjawiska leżące Tabela 3. Klasyfikacja wg stopnia kontroli astmy. Kontrolowana (wszystkie spełnione) Nie występują ( 2/tydz.) Ograniczenie aktywności życiowej Nie ma Jakiekolwiek Objawy nocne Nie występują Jakiekolwiek Potrzeba leczenia doraźnego Nie występuje >2/tydz. Częściowo kontrolowana ( 1 kryterium w 1 tyg.) >2/tydz. Czynność płuc (PEF, FEV1) Prawidłowa <80% w n lub w maks. Niekontrolowana 3 kryteria astmy częściowo kontrolowanej spełnione w którymkolwiek tyg. Zaostrzenia Nie występują 1/rok 1 w którymkolwiek tyg. u podłoża choroby, czynniki wyzwalające, stopień nasilenia objawów i wiele innych. Poniżej wymieniono kryteria wykorzystywane dla przeprowadzenia podziałów astmy oraz najczęstsze systemy jej klasyfikacji. Mechanizmy wywołujące objawy choroby Podział astmy uwzględniający mechanizmy chorobowe ma zarówno znaczenie teoretyczne, jak i praktyczne. Identyfikacja czynnika wywołującego objawy astmy może nie tylko pomóc w ograniczeniu ekspozycji na ów czynnik, ale także umożliwić swoiste leczenie (np. swoistą immunoterapię). Stopień ciężkości astmy W tabeli 2 przedstawiono uproszczony system klasyfikacyjny astmy w zależności od stopnia ciężkości choroby. Pominięto kryteria klasyfikacji chorych do poszczególnych stopni ciężkości. Są one dostępne w szerszych opracowaniach dotyczących astmy. W ostatnich trzy latach ten system klasyfikacji astmy stracił nieco na znaczeniu praktycznym i został w znacznym stopniu zastąpiony klasyfikacją uwzględniającą stopień kontroli choroby. Stopień kontroli astmy Ze względu na trudności z praktycznym zastosowaniem kryteriów podziału na stopnie ciężkości astmy wprowadzono w ostatnim okresie nowy podział uwzględniający stopień kontroli choroby. Zgodnie z przedstawionym w tabeli 3 podziałem wyróżniono 3 stopnie kontroli choroby: astma kontrolowana, astma częściowo kontrolowana i astma niekontrolowana. Taki podział stanowi praktyczną wskazówkę pozwalającą na dokonanie wyboru stopnia intensywności leczenia (patrz podrozdział Leczenie ). n Rozpoznanie Podstawową rolę w ustaleniu rozpoznania astmy odgrywają typowe objawy kliniczne. U tych chorych, u których objawy nie są typowe i/lub wymagają różnicowania z innymi schorzeniami, ważną rolę pełnią badania dodatkowe, 8 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009

8 wśród nich przede wszystkim badania czynności układu oddechowego. Najważniejszym i najczęściej wykorzystywanym badaniem pozwalającym ocenić czynność układu oddechowego jest spirometria z oceną krzywej przepływ objętość. Dla astmy charakterystyczny jest obturacyjny charakter zaburzeń wentylacji, który cechuje się obniżeniem wskaźnika FEV1/FVC, wartości FEV1 i prawidłową lub obniżoną wartością FVC. Obturacja u chorych na astmę cechuje się zmiennością i odwracalnością. Pierwsza z nich oznacza, że stopień zaburzeń czynności układu oddechowego może znacząco zmieniać się nawet w krótkim okresie. Dlatego prawidłowy wynik badania spirometrycznego nie wyklucza rozpoznania tej choroby. Druga cecha odwracalność oznacza, że zastosowanie leków rozszerzających oskrzela pozwala uzyskać poprawę, niekiedy nawet normalizację czynności układu oddechowego. Zalecane obecnie kryterium oceny odwracalności obturacji to przyrost FEV1 lub FVC 12% (i 200 ml) wartości wyjściowej. Dodatkowym argumentem za stosowaniem obiektywnych metod oceny czynności układu oddechowego (np. spirometrii) jest nieadekwatna ocena stopnia obturacji dokonywana na podstawie nasilenia objawów klinicznych. Inną, prostszą metodą monitorowania czynności układu oddechowego jest pomiar szczytowego przepływu wydechowego (PEF). Praktyczna rola pozostałych badań czynnościowych płuc jest znacznie mniejsza. Badanie nadreaktywności oskrzeli cechuje się bardzo dużą czułością rozpoznawczą astmy, jednak swoistość tego badania jest znacznie mniejsza. Dlatego też wykazanie braku nadreaktywności oskrzeli u chorego niestosującego wziewnych leków przeciwzapalnych (glikokortykosteroidów) pozwala z ogromnym prawdopodobieństwem wykluczyć astmę. Nieinwazyjne metody monitorowania zapalenia dróg oddechowych za pomocą pomiarów stężenia NO w powietrzu wydychanym lub też oceny składu komórkowego indukowanej plwociny stosowane są jak dotąd jedynie przez wyspecjalizowane ośrodki. Ważne uzupełnienie badań diagnostycznych u chorych z podejrzeniem astmy stanowią badania alergologiczne. Najważniejsze znaczenie mają testy skórne i pomiar stężenia IgE swoistych dla odpowiednich alergenów. Oprócz znaczenia rozpoznawczego badania te stanowią ważną wskazówkę terapeutyczną (unikanie odpowiednich alergenów, immunoterapia swoista). n Leczenie Program leczenia chorych na astmę powinien uwzględniać następujące punkty: 1. edukacja i nawiązanie partnerskich relacji lekarz pacjent; 2. identyfikacja czynników wywołujących napady i unikanie kontaktu z nimi; 3. ocena ciężkości astmy i monitorowanie jej przebiegu; 4. leczenie przewlekłe; 5. leczenie zaostrzeń choroby. Poniżej zostaną przedstawione najważniejsze zasady farmakologicznego leczenia chorych ze stabilną postacią choroby. Pozostałe zagadnienia dotyczące leczenia chorych na astmę zostały szeroko omówione w innych opracowaniach. Leki stosowane u chorych na astmę można podzielić na dwie grupy: objawowe (rozszerzające oskrzela) i kontrolujące (przeciwzapalne). Przykłady leków należących do obu tych grup podano w tabeli 4. Większość leków zalecanych w astmie podaje się w postaci wziewnej. Każda grupa leków wziewnych (krótkodziałający β2 agoniści, długodziałający β2 agoniści, glikokortykosteroidy) obejmuje kilka leków, które dostępne są łącznie Leki objawowe (rozszerzające oskrzela) β2 agoniści o szybkim początku działania (salbutamol, fenoterol) Leki antycholinergiczne Tabela 4. Ogólny podział leków stosowanych w astmie. Leki kontrolujące (przeciwzapalne) Glikokortykosteroidy wziewne i systemowe Długo działający β2 agoniści Leki antyleukotrienowe Metyloksantyny (preparaty o powolnym uwalnianiu) Anty IgE Kromony Ogólną zasadą leczenia chorych na astmę jest intensyfikacja leczenia u tych chorych, u których astma jest tylko częściowo- lub niekontrolowana i redukcja leczenia do minimalnego, pozwalającego utrzymać kontrolę choroby u tych, u których tę kontrolę uzyskano. pulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ

9 pulmonologia Tabela 5. Stopnie intensywności leczenia astmy. Szare pola oznaczają leki kontrolujące, białe pola leki objawowe. wgks wziewny glikokortykosteroid; LABA długodziałający β2 agonista; AL lek antyleukotrienowy; SRMx preparaty metyloksantyn (np. teofiliny) o powolnym uwalnianiu. Stopień 1 Stopień 2 Stopień 3 Stopień 4 Stopień 5 Szybkodziałający β2 agonista Bez leku kontrolującego Mała dawka wgks lub AL lub lub Mała dawka wgks + LABA Średnia dawka wgks Mała dawka wgks + AL Mała dawka wgks + SRMx Średnia lub wysoka dawka wgks + LABA Średnia lub wysoka dawka wgks + AL Średnia lub wysoka dawka wgks + SRMx GKS doustny (w najmniejszej skutecznej dawce) Lek anty IgE U osób z niekontrolowaną astmą należy bezwzględnie zwiększyć intensywność leczenia. Utrata kontroli astmy stanowi oczywiste wskazanie do intensyfikacji leczenia. W tym wypadku dawki wgks powinny być zwiększone co najmniej 4 krotnie w stosunku do poprzednio stosowanej. Okres stosowania tak dużych dawek wgks powinien wynosić 7 14 dni. Zmniejszenie intensywności leczenia powinno być poprzedzone co najmniej 3 miesięcznym okresem całkowitej kontroli astmy. Warunkiem całkowitego odstawienia leków kontrolujących jest co najmniej roczny okres całkowitej kontroli astmy przy stosowaniu leków jak w 2. stopniu intensywności leczenia. Warto przeczytać: 1. Droszcz W.: Astma. PZWL, Warszawa Chazan R.: Astma oskrzelowa. [w:] Chazan R. (red.): Pneumonologia praktyczna. Alfa- medica Press, Bielsko Biała Niżankowska Mogilnicka E., Bochenek G.: Astma. [w:] Szczeklik A. (red.): Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna, Kraków GINA Światowa Strategia Rozpoznawania, Leczenia i Prewencji Astmy. Aktualizacja Medycyna Praktyczna, wydanie specjalne 1/2007. z dość różnorodnymi urządzeniami służącymi do ich inhalacji. Stwarza to szerokie możliwości dobrania dla każdego chorego nie tylko odpowiedniego leku, ale także odpowiedniego inhalatora. Celem leczenia chorych na astmę jest osiągnięcie i utrzymanie kontroli choroby (patrz tabela 3). Ogólną zasadą leczenia chorych na astmę jest intensyfikacja leczenia u tych chorych, u których astma jest kontrolowana tylko częściowo lub niekontrolowana, i redukcja leczenia do minimalnego, pozwalającego utrzymać kontrolę choroby u tych, u których tę kontrolę uzyskano. Dla precyzyjniejszego posługiwania się pojęciem intensywności leczenia zaproponowano 5 stopni intensywności leczenia. Przedstawiono je w tabeli 5. Znając treść tabel 3 i 5, można przedstawić następujące zasady leczenia astmy. U osób, u których osiągnięto kontrolę choroby należy dobrać leczenie o minimalnej intensywności, ale zapewniające utrzymanie kontroli astmy. Jeśli więc chory jest leczony wg 3. stopnia intensywności, można zastosować leczenie jak w stopniu 2. U osób, u których uzyskano częściową kontrolę astmy, powinno się rozważyć intensyfikację leczenia. Tak więc jeśli chory leczony wg stopnia 2. nie uzyskał kontroli astmy, należy rozpocząć leczenie, jak w stopniu 3. n Zapamiętaj! Astma jest zapalną chorobą dróg oddechowych, która niemal zawsze przebiega z nadreaktywnością oskrzeli. Astmie może, lecz nie musi towarzyszyć alergia. Obturacja dróg oddechowych w astmie cechuje się zmiennością i odwracalnością. Najważniejszą rolę w rozpoznaniu astmy odgrywa wywiad i badanie czynnościowe układu oddechowego. Wywiad i badanie czynności płuc mają także podstawowe znaczenie dla oceny stopnia ciężkości i/lub stopnia kontroli astmy. Podstawą leczenia astmy są wziewne kortykosteroidy. Intensywność leczenia zależy od stopnia kontroli astmy. 10 MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ 2009

10 pulmonologia MEDYCYNA I PASJE KWIECIEŃ