Definicja celiakii Celiakia synonimy: sprue nietropikalna, enteropatia z nadwrażliwością na gluten, choroba trzewna. Jest definiowana jako trwała nietolerancja glutenu, występująca u osób genetycznie predysponowanych, u których spożycie glutenu prowadzi do uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego (zanik kosmków jelitowych i hyperplazja krypt). Czynniki rozwoju celiakii: Egzogenny gluten w pokarmie Endogenny autoantygen (ttg) Genetyczne tzw. haplotyp celiakalny Prawidłowy obraz błony śluzowej jelita Patologiczny obraz błony śluzowej jelita Źródło: http://www.thefoodadvicecentre.co.uk/reference/coeliac-disease/ Czym to jest gluten? Pszenica, żyto, jęczmień, owies (7-15% białko, 90% glutenu) Nasiona zboża (zawierają gluten) Gluten (mieszanina białek) Prolaminy w glutenie: Pszenica: Gliadyna Żyto: Sekalina Jęczmień: Hordeina Owies: Awenina* Prolamina Glutelina *w wielu krajach dopuszcza się spożywanie umiarkowanej ilości owsa, ale wyłącznie niezanieczyszczonego i spełniającego rygorystyczne kryteria dla produktów bezglutenowych. W Polsce nie są dostępne produkty z czystego owsa, dlatego owies musi być eliminowany z diety. 1
Epidemiologia Precyzyjne określenie częstości występowania celiakii jest bardzo trudne. Dane literaturowe często są niepełne lub dotyczą jedynie wybranej populacji czy regionu. Na częstość występowania celiakii mogą mieć wpływ: lokalne czynniki środowiskowe nawyki żywieniowe (czas wprowadzenia glutenu do diety czy jego ogólna zawartość w przyjmowanym pokarmie) predyspozycje genetyczne w badanej populacji Celiakia to głównie choroba rasy kaukaskiej (białych ludzi) Celiakia epidemiologia w Polsce Częstość występowania celiakii w Polsce, obliczona na podstawie badań epidemiologicznych, nie odbiega od średniej europejskiej i wynosi ok. 1:404 - dzieci z celiakią potwierdzoną biopsją Te same badania pokazały, że 1:124 dzieci miało dodatnie wyniki testów serologicznych (anty-ttg lub EmA) Z powodu braku krajowego rejestru osób chorych na celiakię całkowita liczba chorych nie jest do końca znana. Kraj Częstość występowania Szwecja 1:250 Dania 1:4000 Włochy 1:300 Francja 1:338 Niemcy 1:500 Polska 1:404 Na podstawie: Choroba trzewna dzieci i dorosłych, Z pogranicza alergologii 2/2006; 20-24; M. Czerwionka-Szaflarska 2
Patogeneza Pomimo wielu badań nad możliwym mechanizmem powstania celiakii, jej patogeneza nie została do końca poznana. Większość doniesień wskazuje jednak, że u jej podłoża leżą zjawiska immunologiczne zachodzące w jelicie cienkim pod wpływem glutenu. Obecnie zgodnie z tzw. teorią patogenetyczną Köttgena bierze się pod uwagę współdziałanie wielu czynników w rozwoju choroby Teorie patogenetyczne genetyczna środowiskowa metaboliczna lektynowa immunologiczna Możliwy schemat patogenezy celiakii Światło jelita Nabłonek jelita Gliadyna Q 33 aa Q Peptyd gliadyny Deam. ttg ttg E DC HLA DQ2 HLA DQ8 Więcej słabych miejsc w nabłonku jelita, uszkodzenie komórki Anty-Gliadyna Ab Anty-tTG Ab 3
Klasyczne objawy u dzieci Objawy klasyczne Niemowlęta > 6 miesiąca Dzieci < 3 lat Starsze dzieci Biegunka Wymioty Przewlekła biegunka Wzdęcie brzucha Brak apetytu Zły nastrój Nudności Wymioty Opóźnienie rozwoju Karłowatość Niedobór żelaza Osteoporoza Osłabienie Biegunka Zmiany w śluzówce jamy ustnej Depresyjny nastrój Atypowe objawy celiakii Idiopatyczna kardiomiopatia przekrwienna, autoimmunologiczne zapalenie mięśnia sercowego Układ krwionośny niedożywienie, utrata wagi, zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych Układ pokarmowy ataksja móżdżkowa, depresja, schizofrenia padaczka, otępienie, przewlekłe neuropatie, Układ nerwowy Objawy atypowe Skóra i śluzówka Układ rozrodczy Układ kostny opryszczkowate zapalenie skóry (choroba Duhringa), zapalenie jamy ustnej, łysienie plackowate odwracalna niepłodność męska i żeńska, poronienia, opóźnione pokwitanie, wczesne przekwitanie osteoporoza, złamania kości, zapalenie stawów, hipoplazja szkliwa zębowego, Na podstawie: Rewers, Gastroenterol. 2005 i Indian Journal of Pediatrics, Volume 73, August, 2006 4
Atypowe objawy celiakii Obecnie w większości krajów obserwowany jest spadek częstości występowania klasycznej postaci choroby z jej typowymi objawami. Jednocześnie zwiększa się częstość występowania atypowych postaci choroby, ujawniających się u dzieci starszych lub osób dorosłych. W Polsce taką sytuację obserwuje się od 2005 r. Liczba dzieci z nowo rozpoznana celiakią klasyczną i nietypową lub niemą w kolejnych latach Na podstawie: Pediatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka 2009, 11, 3, 111-116 Atypowe objawy celiakii Coraz częstsze występowanie celiakii w formie atypowej sprawia lekarzom trudności w postawieniu prawidłowej diagnozy. Szacuje się, że stosunek osób z rozpoznaną celiakią do przypadków niezdiagnozowanych wynosi 1:7 Znaczący wpływ na zmianę obrazu klinicznego celiakii i okresu jej ujawniania się miały najpewniej promocja karmienia naturalnego i tzw. profilaktyka bezglutenowa u niemowląt. 5
Celiakia: Góra lodowa W 1992 r. podczas konferencji na Capri przedstawiono opracowaną przez Longana tzw. koncepcję góry lodowej. Predyspozycje genetyczne jawna Morfologia śluzówki HLA DQ2 i/lub HLA DQ8 niema (ukryta) utajona (latentna) Uszkodzenie śluzówki Prawidłowa błona śluzowa osoby zdrowe z predyspozycja genetyczną do rozwoju celiakii Rodzaje celiakii Klinicznie jawna (klasyczna) celiakia ang. clinical coeliac disease Zaburzenia wchłaniania oraz jego następstwa Płaska śluzówka (III a, b lub c zaniku wg. Marsha) Obecność markerów serologicznych w surowicy (przeciwciała typu: EMA, AGA, ARA, ttg) Typowe objawy kliniczne: - bóle brzucha - wzdęcia - biegunki tłuszczowe lub wodniste - ogólna męczliwość - objawy niedoborowe Na podstawie dokumentu opracowanego przez Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci - Sekcja Celiakii, dotyczącego standardów diagnostyki i leczenia celiakii - Zabrze 24.05.2002 6
Rodzaje celiakii Postać niema (ukryta) ang. silent coeliac disease Skąpe objawy kliniczne Zmiany w błonie śluzowej jelita II i III wg Marsha Obecność markerów serologicznych w surowicy Ten rodzaj celiakii obserwuje się u pacjentów: - z rozpoznaną celiakią, którzy przerwali dietę bezglutenową - u krewnych chorych na celiakię - u chorych na cukrzycę Mogą pojawić się: - niedokrwistość, próchnica zębów, nawrotowe afty jamy ustnej - wczesna osteoporoza hipocholesterolemia - zmiany skórne (opryszczkowate zapalenie skóry) - zaburzenia neurologiczne Rodzaje celiakii Postać utajona (latentna) ang. latent coeliac disease Brak objawów klinicznych Markery serologiczne obecne (anty-endomysium IgA przy prawidłowej biopsji jelita) bądź brak Zmiany w błonie śluzowej jelita, subtelne, I wg Marsha (zwiększona liczba limfocytów śródnabłonkowych, nieznacznie wydłużone krypty) U tych pacjentów choroba była bądź może wystąpić Może się ujawnić pod wpływem szeroko pojętego stresu, ciąży Może dotyczyć pacjentów z rozpoznaną celiakią, którzy odstawili dietę 7
Rodzaje celiakii Celiakia potencjalna (CD genetic susceptibility) Dotyczy osobników, u których stwierdzono markery genetyczne HLA-DQ2 i/lub HLA-DQ8 i zwiększoną liczbę limfocytów śródnabłonkowych, a wśród nich podwyższony odsetek limfocytów T z receptorami gamma i delta Trudna do diagnozy, wymaga specjalistycznych badań genetycznych i immunologicznych Rodzaje celiakii: Podsumowanie Postać choroby Objawy kliniczne Zmiany w śluzówce jelita cienkiego Markery serologiczne Geny HLA DQ2/8 Jawna (klasyczna) Typowe Zanik kosmków III a, b, c wg. Marsha + + Niema (ukryta) Skąpe II lub III wg. Marsha + + Utajona Latentna - I wg. Marsha +/- + Celiakia potencjalna - - - + 8
Celiakia oporna na leczenie dietą bezglutenową Wśród osób chorych na celiakię zdarzają się przypadki oporne na leczenie dietą bezglutenową (ang. refractory celiac disease - RDC), tzw. celiakia oporna na leczenie. Obecnie to schorzenie zostało sklasyfikowane jako oddzielna jednostka chorobowa. Stanowi ona 7-8% ogółu przypadków wśród dorosłych Jej charakterystyczną cechą jest przetrwanie atrofii kosmków pomimo wprowadzenia i przestrzegania diety bezglutenowej Celiakia oporna na leczenie dietą bezglutenową Oporność na leczenie potwierdza się klinicznie lub histopatologicznie po roku od rozpoczęcia diety Diagnostyka tej postaci opiera się na wykluczeniu celiakii wrażliwej na gluten W surowicy pacjentów z RDC stwierdza się obecność przeciwciał: EmA i AGA, jak również dodatni haplotyp HLA-DQ2. Jednak czasami zdarzają przypadki z negatywnymi markerami serologicznymi. Przy diagnostyce różnicowej należy wziąć pod uwagę: niewydolność trzustki, wtórną nietolerancję laktozy, nieswoiste zapalenie jelit i zapalenie jelit w chorobach tkanki łącznej 9
Celiakia oporna na leczenie dietą bezglutenową Algorytm postępowania przy podejrzeniu celiakii opornej na leczenie Stwierdzone kliniczne i histologiczne cechy celiakii Histologiczna i kliniczna odpowiedź na dietę bezglutenową Brak histologicznej odpowiedzi na dietę bezglutenową Przetrwałe objawy mimo histologicznej odpowiedzi na dietę bezglutenową Celiakia Wykluczenie chorób współistniejących lub przerwania diety Wtórna oporność na wprowadzoną dietę Chłoniak Celiakia oporna na leczenie Rozpoznanie innej choroby Na podstawie: Wahab P.J., Crusius J.B., Meijer J.W., Uil J.J., Mulder C.J.: Cyclosporinin the treatment of adults with refractory celiac disease an open pilot study. Aliment. Pharmacol. Ther., 2000, 14, 767--774. Dziecko z podejrzemiem celiakii Anty-tTG IgA + całkowite IgA (lub swoiste dla celiakii pc. IgG) Anty-tTG IgA + Anty-tTG IgA - Przekazanie dziecka pod opiekę specjalistyczną, szczegółowy wywiad, historia rodzinna, określenie stężenia przeciwciał Anty-tTG IgA powyżej 10 x cut-off Anty-tTG IgA poniżej 10 x cut-off EmA i DQ2/DQ8 niedostępne Celiakia wykluczona Rozważyć niedobór IgA Wiek poniżej 2 r.ż. Niskie spożycie glutenu Przyjmowane leki Objawy innych chorób EmA i DQ2/DQ8 EmA + EmA + / - DQ2/DQ8 + DQ2/DQ8 - EmA - DQ2/DQ8 + Biopsja Marsh 2 lub 3 Marsh 0 lub 1 CELIAKIA Rozważyć fałszywe wyniki testów Rozważyć fałszywe wyniki testów CELIAKIA 10
Osoby z grup ryzyka, bez objawów HLA-DQ2/DQ8 HLA-DQ2/DQ8 + HLA-DQ2/DQ8 - Anty-tTG IgA + całkowite IgA (lub swoiste dla celiakii pc. IgG) Celiakia wykluczona Brak predyspozycji Anty-tTG powyżej 3 x cut-off Anty-tTG poniżej 3 x cut-off Anty-tTG negatywne Celiakia wykluczona Brak predyspozycji EmA Rozważyć ponowne badania o ile pojawią się objawy Biopsja EmA + EmA - Marsh 2 lub 3 Marsh 0 lub 1 CELIAKIA Rozważyć fałszywe wyniki wykonanych dotychczas badań, przejściowe nieprawidłowości, niskie spożycie glutenu, przyjmowane leki, celiaki potencjalna Genetyczne podłoże celiakii Badanie genotypu pacjentów ma ogromne znaczenie w określeniu ryzyka rozwoju celiakii, jak również jest bardzo pomocne w postawieniu diagnozy. Zgodnie z nowymi rekomendacjami ESPGHAN (2010), badanie genetyczne na obecność specyficznych dla celiakii alleli zostało włączone do kryteriów diagnostycznych. Częstość występowania tzw. haplotypu celiakialnego : Allel HLA Pacjenci z celiakią Osoby zdrowe DQ2 90-95% 25-30% DQ8 5-10% 5-15% Na podstawie: Megiorni F., Mora B., Bonamico M. i wsp.: HLA -DQ and risk gradient for celiac disease. Hum. Immunol., 2009, 70, 55-59. 11
Genetyczne podłoże celiakii Zaledwie poniżej 1% pacjentów z celiakią nie posiada allleli HLA-DQ2/DQ8 HLA-DQ2/DQ ma bardzo wysoką negatywną wartość predykcyjną (NVP) Brak alleli świadczy zatem o bardzo niskim ryzyku wystąpienia choroby Ocena genów HLA-DQ2/DQ jest szczególnie przydatna w określeniu celiakii potencjalnej Całość populacji HLA DQ2/DQ8 pozytywni Pacjenci z celiakią Choroby powiązane z celiakią Choroby autoimmunologiczne opryszczkowate zapalenie skóry (Choroba Duhringa) Cukrzyca typu 1 Autoimmunologiczne choroby wątroby(aih, PSC, PBC) IgA-Nefropatia Selektywny niedobór immunoglobuliny IgA Autoimmunologiczne choroby tarczycy (Ch. Hashimoto, Graves a) Autoimmunologiczne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka Zespół Sjögren a Łuszczyca Bielactwo nabyte Łysienie Choroba Addison a Nużliwość mięśni 12
Choroby powiązane z celiakią Choroby idiopatyczne Idiopatyczna kardiomiopatia przekrwienna Padaczka, ataksja móźdżkowa, neuropatie Stwardnienie rozsiane, zanik mózgowia Nieswoiste zapalenia jelit, sarkoidoza Zespół Down a Zespół Turner a Zespół Williams a Bezpłodność męska, żeńska Depresja Choroby psychiczne Afty Choroby chromosomalne Inne 13