Short stature an interdisciplinary pediatric problem

Short stature an interdisciplinary pediatric problem Niskorosłość interdyscyplinarny problem pediatryczny Anna Jarzumbek, Żaneta Malczyk, Katarzyna Ziora Keywords: short stature, etiology, treatment Słowa kluczowe: niskorosłość, etiologia, leczenie Abstract: Short stature is an important pediatric problem. It requires a wide differential diagnosis. It may be a symptom of genetic disorders, hormonal disorders, and many other chronic diseases. Treatment is based on treating the main disease, in some reasonable cases the recombinant growth hormone is used. Streszczenie: Niskorosłość jest ważnym problemem pediatrycznym. Wymaga przeprowadzenia szerokiej diagnostyki różnicowej. Może być objawem chorób genetycznych, zaburzeń hormonalnych jak i wielu innych chorób przewlekłych. Terapia polega na leczeniu choroby podstawowej, w uzasadnionych przypadkach stosuje się rekombinowany hormon wzrostu. (Probl Med Rodz 2013;4(40):28 33) Oddział Gastroenterologii i Hepatologii Dzieci, SP Szpital Kliniczny Nr 1 w Zabrzu Anna Jarzumbek, MD Oddział Endokrynologii Dzieci, SP Szpital Kliniczny Nr 1 w Zabrzu Żaneta Malczyk, MD Katedra i Klinika Pediatrii w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach Katarzyna Ziora, MD, PhD Kierownik Katedry, Ordynator Oddziału Endokrynologii Dzieci CORRESPONDENCE ADDRESS: Lek. Anna Jarzumbek Klinika Pediatrii SUM Oddział Gastroenterologii i Hepatologii Dzieci ul. 3 Maja 13-15 41-800 Zabrze anna.jarzumbek@interia.pl RECEIVED: 06.09.2012 ACCEPTED: 10.09.2012 Wstęp Niskorosłość jest nie tylko istotnym zagadnieniem medycznym, ale i społecznym. Osoby o niskim wzroście często prezentują zaburzone poczucie własnej wartości, mają ograniczony dostęp do wykonywania niektórych zawodów, nierzadko są napiętnowane społecznie oraz narażone na przykre komentarze grupy rówieśniczej, szczególnie jeśli problem dotyka dzieci. Często z powodu nieakceptowalnej odmienności są wręcz skazane na marginalizację społeczną. Szacuje się, że niskorosłością dotknięte jest około 3% populacji, a zatem około 1 mln Polaków cechuje wysokość ciała poniżej przyjętych norm 1,2. Niestety konieczność wykonywania systematycznych pomiarów nie tylko masy, ale także wysokości ciała dziecka jest często zaniedbywana. Podkreślić należy z całą stanowczością, iż tylko w ten sposób możemy wcześnie wychwycić pacjentów z zaburzeniami wzrastania, a co za tym idzie, w przypadku niektórych chorób skuteczniej leczyć. Do 15. 18. miesiąca życia wysokość mierzy się jako długość ciała. Dziecko powinno być ułożone na plecach. Wówczas mierzymy odległość od szczytu głowy do płaszczyzny podeszwowej stóp ustawionych prostopadle do podudzi. Do tego celu wykorzystuje się liberometr Wolańskiego. Dzieci starsze są mierzone za pomocą antropometru typu Martina lub stadiometru. Dziecko w czasie pomiaru powinno stać wyprostowane, z lekko rozstawionymi stopami i złączonymi piętami, a głowa ułożona w płaszczyźnie frankfurckiej, inaczej ocznousznej (górne krawędzie otworów słuchowych zewnętrznych i dolna krawędź oczodołu znajdują się na tym samym poziomie). Z włosów należy zdjąć wszelkie ozdoby, które uniemożliwiają przyleganie potylicy do podziałki stadiometru. Pomiarów należy dokonywać systematycznie i długofalowo. W okresie niemowlęcym, kiedy dziecko często odwiedza gabinet pediatryczny z powodu szczepień, należy dokonywać pomiarów przy każdej wizycie. U dzieci starszych powinniśmy oceniać wysokość ciała co 3 miesiące, a zatem obowiązek ten w dużej mierze spoczywa na rodzicach, których należy odpowiednio poinstruować w zakresie techniki pomiaru 3. Definicja O dziecku niskorosłym mówimy wówczas, gdy jego wzrost mieści się poniżej 3. centyla, na siatkach centylowych odpowiednich dla płci i wieku, lub poniżej 2 odchyleń standardowych od średniej dla danej populacji 1,2. Na ostateczną wysokość ciała człowieka wpływa szereg determinant: 1. potencjał genetyczny (gen odpowiedzialny za wydzielanie hormonu wzrostu znajduje się na ramieniu długim chromosomu 17), 28

2. czynniki hormonalne: hormon wzrostu, hormony tarczycy, hormony płciowe, insulina, steroidy nadnerczowe, parathormon, somatomedyny, 3. stan odżywienia, 4. współistnienie chorób przewlekłych, 5. przyjmowane leki, 1,2 6. sytuacja psychospołeczna. W postępowaniu z dzieckiem niskorosłym dąży się zatem do znalezienia odpowiedzi na pytanie: czy mamy do czynienia z dzieckiem zdrowym niskim lub takim, u którego występuje konstytucjonalne opóźnienie wzrastania i dojrzewania (KOWD), czy dzieckiem chorym, które wymaga leczenia? Wywiad Diagnostykę zawsze należy rozpocząć od precyzyjnie zebranego wywiadu. Istotne jest uzyskanie informacji dotyczących przebiegu ciąży i okresu okołoporodowego. Noworodki, które doznały podczas ciąży działania czynników genetycznych lub środowiskowych, które ograniczyły ich wzrastanie, tak jak to ma miejsce w przypadku Wewnątrzmacicznego Opóźnienia Wzrastania (IUGR = Intrauterine Growth Restriction/Retardation lub inaczej SGA= short for gestational age), są 5 7-krotnie bardziej narażone na ostatecznie niski wzrost w wieku dorosłym. Część z nich obejmuje zjawisko tzw. doganiania, czyli osiągnięcia kanału centylowego mieszczącego się w granicach normy, jednak około 30% z nich uplasuje się ostatecznie poniżej 3. centyla 4,5. Konieczne jest także uzyskanie informacji na temat przebiegu wzrastania i pokwitania u rodziców. W przypadku KOWD wzrastanie dziecka trwa dłużej, nawet do 20 r.ż., a podobny tor wzrostowy charakteryzował zwykle jednego z rodziców, najczęściej ojca. Wiek kostny jest opóźniony względem wieku metrykalnego, rozwój płciowy jest również opóźniony, a dziecko, choć trwa to dłużej, osiąga wysokość ciała zgodną ze swoim potencjałem wzrostowym. Rodzinnie uwarunkowany niski wzrost można rozpoznać, gdy dziecko znajdujące się na zwykłej siatce centylowej poniżej 3. centyla, znajdzie się na specjalnie do tego stworzonej siatce opracowanej przez Tannera powyżej 25. centyla, po uwzględnieniu średniego wzrostu rodziców. Siatki te są przygotowane dla dzieci w wieku 2 9 lat. W odróżnieniu od KOWD nie obserwuje się tutaj opóźnionego dojrzewania płciowego, a wiek kostny jest zgodny z wiekiem metrykalnym 1,2. W diagnostyce niskorosłości niezbędna jest ocena szybkości wzrastania, której dokonuje się na podstawie przynajmniej dwóch pomiarów wzrostu w odstępie półrocznym. Jeśli tempo wzrastania jest obniżone, dziecko zagrożone jest wystąpieniem niskorosłości 11. Po wykonanym pomiarze uzyskaną wartość nanosi się na siatki centylowe odpowiednie dla danej płci. W Polsce stosuje się siatki opracowane w Zakładzie Rozwoju Dzieci i Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie w 1999 r. przez J. Palczewską i Z. Niedźwiecką 1,2. Na siatce centylowej badanego dziecka należy zaznaczyć również wzrost rodziców. Pozycję centylową matki odczytuje się na siatkach centylowych dla dziewcząt w wieku 18 lat, a pozycję centylową ojca analogicznie na siatce centylowej dla chłopców. Uzyskane wartości centylowe nanosi się na siatkę pacjenta, dzięki czemu można ocenić tzw. docelowy wzrost dziecka. Jest to wzrost znajdujący się w połowie odległości między pozycjami centylowymi rodziców 11. Na siatce centylowej oznacza się również masę ciała dziecka. Stwierdzona nadwaga bądź otyłość nasuwa podejrzenie niedoczynności tarczycy lub zespołu Cushinga. Niedobór masy ciała może być objawem licznych chorób przewlekłych (patrz niżej). Badanie fizykalne Przy ocenianiu dziecka niskorosłego niezwykle ważne jest zwrócenie uwagi na proporcje ciała oraz ewentualne cechy dysmorficzne, mogące sugerować określony zespół genetyczny. Wśród chorób uwarunkowanych genetycznie niedobór wzrostu jest jedną z cech charakteryzujących m.in.: Zespół Turnera częstość tego zespołu ocenia się na 1/2500 1/5000 żywych urodzeń i znacznie częściej u płodów poronionych. Cechuje się kariotypem 45,X; 45,X/46,XX; rzadziej 45X/46XY. Poza charakterystycznymi cechami fenotypowymi (szeroka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową, szeroka klatka piersiowa, małżowiny uszne zwinięte ku tyłowi), różnymi patologiami narządowymi (wady serca, strukturalne wady nerek, niedorozwój gonad), często obserwuje się znaczny niedobór wzrostu, wynikający m.in. z braku tzw. skoku pokwitaniowego, czyli akceleracji tempa wzrostu w okresie dojrzewania, co jest spowodowane dysgenezją gonad. Wiek kostny z reguły jest opóźniony względem wieku metrykalnego. Dziewczęta z zespołem Turnera są w Polsce leczone hormo- 29

nem wzrostu, a w okresie spodziewanego dojrzewania płciowego włączana jest także substytucja estrogenowa (patrz przypadek kliniczny). Zespół Noonan częstość tego dziedziczonego autosomalnie dominująco zespołu ocenia się na 1/1000 do 1/2500 żywych urodzeń. Jest on zatem jedną z najczęstszych chorób genetycznych, obejmujących zarówno płeć męską, jak i żeńską. Do charakterystycznych cech zespołu należą: niski wzrost, wady rozwojowe twarzoczaszki i serca, nieprawidłowości hematologiczne, wnętrostwo i upośledzenie umysłowe, które dotyka ok. 30% chorych. Choć etiologia niskorosłości w tym zespole nie jest do końca poznana, w niektórych krajach podejmowane są próby leczenia tych pacjentów hormonem wzrostu. W Polsce chorych z zespołem Noonan nie kwalifikuje się do takiego leczenia. Zespół Pradera-Williego to schorzenie występujące z częstością 1/10000 1/30000 żywo urodzonych noworodków. W około 50% przypadków za wystąpienie choroby odpowiada nowa mutacja, polegająca na delecji podcentromerowego regionu chromosomu 15 pary pochodzącego od ojca. W innych przypadkach mamy do czynienia z disomią matczynego chromosomu 15, a więc z funkcjonalnym brakiem tego regionu pochodzącego od ojca. W rzadkich sytuacjach zespół ten wynika z braku aktywności genów tego regionu spowodowanego ich mutacją. Wśród cech charakterystycznych dla tego zespołu wyróżnić należy: hipotonię w okresie noworodkowym, słaby odruch ssania, hiperfagię prowadzącą do otyłości, cechy dysmorfii twarzy (wąskie czoło, migdałowaty kształt szpar powiekowych, skierowane do dołu kąciki ust, wąska czerwień wargowa górnej wargi), hipogonadyzm oraz niski wzrost. Od 2006 r. dzieci z zespołem Pradera-Williego są w Polsce włączone do programu leczenia hormonem wzrostu. Dzięki terapii korzystnie zmienia się stosunek masy mięśniowej do tkanki tłuszczowej, dzięki czemu dziecko zdolne jest do większego wysiłku fizycznego ułatwiającego mu utrzymanie prawidłowej masy ciała. Dysplazje szkieletowe obejmują bardzo szeroką grupę ponad stu typów chorób dziedziczonych w sposób autosomalny dominujący. Wśród nich najczęstsza, występująca z częstością 1/20000 1/40000 żywo urodzonych noworodków, jest achondroplazja. U osób dotkniętych chorobą stwierdza się, poza niskim wzrostem, który u osoby dorosłej rzadko przekracza 120 cm, także zaburzone proporcje ciała: skrócenie kończyn, nadmierną lordozę lędźwiową i wielkogłowie z wydatnym czołem. Podobnie jak w przypadku zespołu Noonan, w niektórych krajach pacjentów z achondroplazją leczy się rekombinowanym hormonem wzrostu, uzyskując nieznaczną poprawę tempa wzrastania. W Polsce chorzy ci nie są kwalifikowani do takiego leczenia. W diagnostyce różnicowej należy pamiętać o wielu chorobach przewlekłych, szczególnie jeżeli niedoborowi wzrostu towarzyszy niedobór masy ciała. Wykluczyć należy m.in.: 1. Celiakię chorobę, której częstość występowania w populacji jest wysoka i wynosi 1/1500, a biorąc pod uwagę postacie nietypowe nawet do 1/100 1/200! Z tego względu w diagnostyce niskorosłości u dzieci z niską masą ciała zaleca się wykonanie badań przesiewowych w kierunku celiakii. W przypadkach potwierdzonych stosowanie diety bezglutenowej już w okresie pierwszych 12 miesięcy najczęściej skutkuje poprawą tempa wzrostu. 2. Mukowiscydozę to zaburzenie jednogenowe, spowodowane mutacją w genie CFTR, występujące z częstotliwością 1/2000 1/4000 noworodków rasy białej. U podłoża ograniczenia wzrastania w mukowiscydozie leżą m.in. zaburzenia utlenowania tkanek spowodowane nawracającymi infekcjami układu oddechowego, a także przewlekłe niedożywienie białkowo-energetyczne. 3. Astmę oskrzelową szczególnie jej postać o ciężkim przebiegu. Niedobór wzrostu w przebiegu astmy, podobnie jak w mukowiscydozie, spowodowany jest zaburzonym utlenowaniem tkanek oraz stosowaniem systemowej i wziewnej sterydoterapii. 4. Przewlekłą chorobę nerek dzieci dotknięte tą chorobą, nawet pomimo leczenia nerkozastępczego, osiagają bardzo często wzrost nieprzekraczający 3. centyla. Wiąże się to z nieprawidłową odpowiedzią tkanek na hormon wzrostu oraz obniżoną biodostępnością IGF-1 (insulinopodobnego czynnika wzrostu 1), który krąży w surowicy związany głównie z białkiem IGF-BP3. Dzieci te są w Polsce objęte programem leczenia hormonem wzrostu, co powoduje normalizację stosunku IGF-1/IGF-BP3, zwiększa biodostępność IGF-1 dla chrząstki wzrostowej i skutkuje akceleracją wzrostu. 5. Inne choroby przewlekłe: choroby układu sercowo-naczyniowego, wady serca, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, np. choroba Leśniowskie- 30

go-crohna, colitis ulcerosa, stany deprywacji emocjonalnej, choroba sieroca, zaburzenia odżywiania o typie jadłowstrętu psychicznego, choroby metaboliczne, takie jak mukopolisacharydozy, glikogenozy, kwasice metaboliczne 4,7,8. Diagnostyka laboratoryjna i obrazowa Sultan i wsp. 12 w 2008 r. dokonali oceny przyczyn niskorosłości u 214 pacjentów. Najczęstszą przyczyną niskiego wzrostu był rodzinnie występujący niski wzrost oraz KOWR (37,4%), a tylko u 15% potwierdzono istnienie zaburzeń hormonalnych. Dlatego zanim rozpocznie się diagnostykę hormonalnych przyczyn niskorosłości, należy wykluczyć inne, opisane uprzednio przyczyny jej występowania. Badania laboratoryjne 1. Podstawowe badania laboratoryjne: morfologia pozwala na wykluczenie schorzeń hematologicznych; OB diagnostyka przewlekłych stanów zapalnych; kreatynina, mocznik, jonogram pozwalają wykluczyć niewydolność nerek. 2. Badania hormonalne: Celem wykluczenia somatotropinowej niedoczynności przysadki (SNP) wykonuje się test nocnego wydzielania hormonu wzrostu. Po zaśnięciu dziecka pobiera się 5 próbek surowicy w odstępach 30 min, w których oznacza się stężenie hormonu wzrostu (GH = growth hormone). Ponadto przeprowadza się dwa testy stymulacji wydzielania GH: insuliną, klonidyną, L-DOPA lub argininą. Jeśli w żadnym z przeprowadzonych testów stężenie GH w surowicy krwi nie przekracza 10 ng/ml, rozpoznaje się SNP jako przyczynę niskiego wzrostu. TSH i ft4 celem wykluczenia niedoczynności tarczycy. Niedobór hormonów tarczycy powoduje opóźnienie dojrzewania kośćca. Kortyzol w rytmie dobowego wydzielania jeśli objawy kliniczne nasuwają podejrzenie hiperkortyzolemii. Nadmiar kortyzolu powoduje m.in. wzrost aktywności inhibitorów IGF-1, zwiększa również wydzielanie somatomedyn, co skutkuje spadkiem wydzielania GH. LH, FSH, estradiol/testosteron niedobór hormonów płciowych powoduje brak skoku pokwitaniowego, a ich nadmiar powoduje początkowo przyspieszenie tempa wzrastania, ale prowadzi do zbyt szybkiego zarastania nasad kostnych i niskiego wzrostu ostatecznego. 3. Badania dodatkowe, w zależności od stwierdzanych objawów klinicznych: IgA całkowite, IgA TTG badania w kierunku celiakii, próba potowa diagnostyka w kierunku mukowiscydozy, badanie kariotypu diagnostyka zaburzeń chromosomalnych. 4. W diagnostyce niedoboru wzrostu niezbędna jest ocena wieku kostnego. Dokonuje się jej na podstawie zdjęcia RTG nadgarstka niedominującej ręki. Opóźnienie wieku kostnego obserwuje się m.in. w KOWR, niedoczynności tarczycy, niedoborze GH. 5. MRI przysadki celem oceny morfologii przysadki oraz wykluczenia zmian organicznych 1,2. Leczenie W Polsce leczenie rekombinowanym preparatem hormonu wzrostu stosuje się w przypadku dzieci niskorosłych z somatotropinową niedoczynnością przysadki, z zespołem Turnera, z zespołem Pradera- Williego oraz w przypadku niskorosłości w przebiegu przewlekłej niewydolności nerek. Początkowo hormon wzrostu uzyskiwano drogą ekstrakcji z przysadki w czasie autopsji. Tak uzyskany hormon zastosowano po raz pierwszy w 957 r. u 18-letniego chłopca z SNP. Ze względu na ryzyko przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba od 1985 r. rozpoczęto podawanie syntetycznego preparatu hormonu wzrostu 8. Początkowo podawany był w iniekcjach domięśniowych, obecnie stosuje się go w codziennych wieczornych wstrzyknięciach podskórnych, naśladując jego fizjologiczny rytm wydzielania 9. Celem leczenia rekombinowanym preparatem GH jest osiągnięcie wzrostu końcowego powyżej 10. centyla oraz poprawa jakości życia. Aby zakwalifikować dziecko do programu leczenia syntetycznym hormonem wzrostu, niezbędne jest wysłanie odpowiedniego wniosku na adres Zespołu Koordynacyjnego ds. Stosowania Hormonu Wzrostu powoływanego przez Prezesa 31

Narodowego Funduszu Zdrowia 8. Decyzja o włączeniu, jak i wyłączeniu pacjenta z programu terapeutycznego podejmowana jest w oparciu o szczegółowe kryteria (opis poszczególnych programów terapeutycznych dostępny na stronie NFZ). Końcowy efekt leczenia rekombinowanym GH uzależniony jest od wielu czynników, m.in. od wieku pacjenta w momencie rozpoczęcia terapii, czasu trwania terapii oraz dawki stosowanego GH (wczesna substytucja oraz większe dawki hormonu pozwalają na uzyskanie lepszego efektu leczenia). Nie bez znaczenia jest także ostateczny wzrost rodziców. U dzieci niskich rodziców obserwowano gorsze efekty leczenia 9. Wykazano też, że skuteczność leczenia hormonem wzrostu jest większa u dzieci z ciężkim niedoborem GH w porównaniu z dziećmi z częściowym niedoborem tego hormonu 10. Wprowadzenie leczenia rekombinowanym hormonem wzrostu stworzyło wielu dzieciom szansę na normalne funkcjonowanie w dorosłym życiu. Opis przypadku Dziewczynka (E.T.) z CIPI PSN, urodzona w grudniu 2001 r. z masą ur. ciała 3550 g i dł. ciała 55 cm, oceniona w skali Apgar na 10 pkt. W okresie noworodkowym i niemowlęcym rozwijająca się prawidłowo. Około 3 4 r.ż. matkę zaniepokoił niższy od rówieśników wzrost dziecka. W 2007 r. u niespełna 6-letniej wówczas dziewczynki rozpoznano zespół Turnera z kariotypem 45X. Po kilku kolejnych miesiącach pacjentka rozpoczęła leczenie w poradni endokrynologicznej. Wówczas jej masa ciała wynosiła 15,7 kg (< 3 centyla), a wysokość ciała 105,7 cm (< 3 centyla). W badaniu fizykalnym uwagę zwracały cechy dysmorficzne zespołu Turnera: szeroko rozstawione gałki oczne, gotyckie podniebienie, nisko schodząca linia owłosienia na karku, szeroko rozstawione brodawki sutkowe. Rozwój wtórnych cech płciowych oceniono na przedpokwitaniowy, a wiek kostny na zgodny z wiekiem metrykalnym. Dziewczynka rozpoczęła terapię rekombinowanym hormonem wzrostu w marcu 2008 r., mając 6 lat i 4 miesiące. Już po roku leczenia zaobserwowano bardzo dobre tempo wzrostu. Podczas kolejnych pobytów monitorujących przebieg leczenia w oddziale endokrynologii obserwowano kilkakrotnie nieprawidłowe wartości glikemii w 120 min doustnego testu obciążenia glukozą (diabetogenne działanie GH), co wymagało wprowadzenia diety z ograniczeniem węglowodanów. W maju 2010 r. z powodu podwyższonej wartości IGF-1 zdecydowano o zmniejszeniu dawki hormonu wzrostu. W październiku 2010 r. zaobserwowano u dziecka powiększanie się znamion barwnikowych na skórze grzbietu. Z uwagi na zwiększone ryzyko nowotworzenia podczas terapii GH, skierowano pacjentkę do poradni chirurgicznej celem ich usunięcia. W badaniu histopatologicznym nie stwierdzono zmian nowotworowych. Terapię hormonem wzrostu kontynuowano z dobrym efektem. Podczas ostatniego monitoringu w czerwcu 2012 r. wysokość ciała dziecka wynosiła już 139,5 cm (10 25 c!) przy masie ciała 38 kg (50 75 c) (Rycina 1). Opis tego przypadku jest dowodem na skuteczność terapii hormonem wzrostu u dzieci z zespołem Turnera. Jednakże należy także zwrócić uwagę, że ze względu na zagrożenie niektórymi powikłaniami leczenie to musi być prowadzone pod ścisłą specjalistyczną kontrolą lekarską. Rycina 1. Tempo wzrostu omawianej pacjentki Autorzy oświadczają, że nie występuje konflikt interesów. 32

References: 1. Romer T. Zaburzenia wzrastania i dojrzewania płciowego. Medical Tribune Polska: Warszawa, 2011, 1 56. 2. Romer T. i wsp. Zaburzenia hormonalne u dzieci i młodzieży. Omnitech Press: Warszawa, 1993, 85 94. 3. Palczewska I, Szilágyi-Pągowska I. Ocena rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży. Medycyna Praktyczna Pediatria 2002;3:140 171. 4. Kubicka K, Kawalec W. Pediatria tom I, 2008, 12 13, 360 373. 5. Kubicka K, Kawalec W. Pediatria tom II, 2008, 531 536. 6. Jorde LB, Carey JC, Bamshad MJ, White RL. Genetyka medyczna. Czelej: 2002, 69, 92 93, 139 140. 7. Petriczko E, Horodnicka-Józwa A, Walczak M. Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia). Endokrynol Ped 2009;9 Supl 1. 8. Zespół Koordynacyjny ds. Stosowania Hormonu Wzrostu, Instytut Pomnik 9. Centrum Zdrowia Dziecka, Ogólnopolski program leczenia niedoboru wzrostu u dzieci i młodzieży w następstwie somatotropinowej niedoczynności przysadki, zespołu Turnera i przewlekłej niedoczynności nerek, przez zastosowanie hormonu wzrostu. Opracowanie skrócone przygotowane dla potrzeb Ministerstwa Zdrowia, 2 20. Mysłek-Prucnal M, Bieniasz J, Noczyńska A. Obserwacja dzieci z całkowitą i częściową SNP leczonych hormonem wzrostu. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab 2010;16,1:33 38. 10. Hilczer M. Ocena czynników prognostycznych skuteczności leczenia hormonem wzrostu u dzieci z somatrotopinową niedoczynnością przysadki. Clin Exp Med Lett 2006; 47:7 44. 11. Pikiewicz-Koch A. Pediatria pod redakcją Antoniego Dyducha skrypt ŚUM, tom 2, 330 331. 12. Sultan M, Afzal M, Qureshi SM i wsp. Etiology of short stature in children. J Coll Physicians Surg Pak 2008;8:493 498. 33