Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego Ewa Nowakowska Zajdel 1, Małgorzata Muc Wierzgoń 1, Teresa Kokot 1, Wojciech Romanowski 1, Barbara Zubelewicz Szkodzińska 1, Andrzej Brodziak 1, Andrzej Wiczkowski 2, Joanna Strzelczyk 2, Andrzej Kozowicz 1 1 Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice 2 Katedra i Zakład Ogólnej Biologii Lekarskiej w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice Streszczenie: Wprowadzenie. Insulina reguluje procesy metaboliczne ustroju, może również pełnić rolę czynnika wzrostu, biorąc udział w proliferacji, transformacji nowotworowej i zaburzeniach apoptozy. Cele. Celem pracy było badanie stężenia insuliny w surowicy u pacjentów chorych na gruczolakoraka jelita grubego w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego, nadwagi i otyłości oraz lokalizacji guza nowotworowego (okrężnica i odbytnica). Pacjenci i metody. Badanie przeprowadzono wśród 70 chorych na raka jelita grubego (41 mężczyzn i 29 kobiet), których średnia wieku wynosiła 65 lat. Z grupy badanej wykluczono chorych na cukrzycę, chorych na inne nowotwory i osoby stosujące leki hormonalne. Analizie poddano dane pochodzące z dokumentacji medycznej pacjentów uzupełnione o stężenia glukozy i insuliny w surowicy. Dokonano podziału chorych w zależności od wskaźnika masy ciała (body mass index BMI), stopnia zaawansowania klinicznego TNM oraz umiejscowienia guza nowotworowego. Wyniki. Otyłość rozpoznano u 10 osób (14,29%), nadwagę u 31 (44,29%), a wagę prawidłową u 29 chorych (41,43%). Średnia wartość BMI w całej grupie wynosiła 25,98 ±5,38 kg/m², średnie stężenie glukozy 5,49 ±1,0 mmol/l oraz średnie stężenie insuliny 18,93 ±14,67 µlu/ml. Średnie wartości dla BMI, glukozy i insuliny w zależności od stopnia zaawansowania choroby i umiejscowienia guza nie wykazały różnic istotnych statystycznie. Również średnie stężenia insuliny w zależności od BMI nie różniły się statystycznie. Wnioski. U większości chorych na raka jelita grubego występuje nadwaga lub otyłość. Nie zaobserwowano związku pomiędzy stężeniem insuliny a lokalizacją guza nowotworowego. Słowa kluczowe: glukoza, insulina, rak jelita grubego, wskaźnik masy ciała Adres do korespondencji: dr med. Ewa Nowakowska Zajdel, Katedra i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. Żeromskiego 7, 41-902 Bytom, tel.: 032 396 32 74, fax: 032 281 21 22, e mail: ewanz@onet.eu Praca wpłynęła: 08.01.2008. Przyjęta do druku: 18.04.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2008; 118 (5): xx xx). Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2008 WPROWADZENIE Liczne badania epidemiologiczne potwierdzają zwiększenie ryzyka wystąpienia wielu nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2 i osób otyłych [1 4]. Larsson i wsp. [5] na podstawie metaanalizy 15 badań przeprowadzonych w latach 1966 2005, w których uczestniczyło ponad 2,5 miliona osób, wykazali związek pomiędzy cukrzycą typu 2 a wzrostem ryzyka raka jelita grubego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Inni badacze zwracają także uwagę na współistnienie cukrzycy typu 1 i raka jelita grubego [3]. W wielu badaniach podkreśla się szczególne znaczenie hiperglikemii i hiperinsulinemii w procesie nowotworzenia i współwystępowanie tych zaburzeń u chorych na raka jelita grubego [6 8]. Do innych nowotworów związanych z zaburzeniami metabolicznymi zalicza się nowotwory trzonu macicy, gruczołu krokowego i piersi [9 12]. Do czynników środowiskowych związanych ze wzrostem ryzyka raka jelita grubego należy także dieta wysokokaloryczna z nadmiarem tłuszczu i niedoborem błonnika. Tłuszcze stymulują wydzielanie kwasów żółciowych, przekształcanych przez bakterie jelitowe w kwasy drugo- i trzeciorzędowe, które mogą wywołać mutacje komórek nabłonka jelitowego. Z kolei brak błonnika utrudnia pasaż pokarmowy, co zwiększa ekspozycję komórek jelita na kancerogeny znajdujące się w treści jelitowej [6]. Dla nowotworów dietozależnych czynnikami wzrostu dla guza nowotworowego są insulina i insulinopodobny czynnik wzrostu (insulin like growth factor 1 IGF1) [3,13 15]. Insulina charakteryzuje się wewnątrzkomórkowym, plejotropowym działaniem związanym z jednej strony z efektem metabolicznym (przemiany glukozy, białek i lipidów), a z drugiej z efektem promującym wzrost i proliferację komórek, wpływającym na apoptozę i cykl komórkowy [16]. Efekt czynnika wzrostu, promujący wzrost guza nowotworowego, pojawia się przy dużych stężeniach tego hormonu. Insulina wykazuje działanie mitogenne dzięki połączeniu z receptorem dla IGF1, ponieważ autofosforylacja tego receptora ma kluczowe znaczenie w generowaniu sygnałów związanych ze wzrostem i proliferacją [3,14,17]. Celem pracy jest analiza stężenia insuliny w surowicy chorych na gruczolakoraka jelita grubego, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego, nadwagi i otyłości oraz lokalizacji guza nowotworowego (okrężnica, odbytnica). Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego 1
PACJENCI I METODY Badanie przeprowadzono wśród 70 pacjentów (41 mężczyzn i 29 kobiet) z ustalonym rozpoznaniem: gruczolakorak jelita grubego. Średnia wieku chorych wynosiła 65 lat. W doborze pacjentów uwzględniono choroby współistniejące. Z grupy badanej wykluczono chorych na cukrzycę, chorych na inne nowotwory oraz osoby stosujące leki hormonalne. W grupie badanej u 31 pacjentów (44,29%) występowały choroby układu naczyniowo sercowego. U 39 chorych (55,71%) guz nowotworowy zlokalizowany był w okrężnicy, u 31 (44,29%) w odbytnicy. Wszyscy badani poddani zostali leczeniu operacyjnemu, które miało na celu wyleczenie lub leczenie paliatywne. Na podstawie opisu zabiegu operacyjnego, badania histopatologicznego i badań dodatkowych ustalono stopień zaawansowania kliniczno patomorfologicznego (I IV) w oparciu o IV klasyfikację TNM z 1986 roku, zaakceptowaną przez Komitet TNM Międzynarodowej Unii do Walki z Rakiem (wydana w wersji anglojęzycznej w 1987 roku). Pierwszy stopień zaawansowania klinicznego rozpoznano u 14 chorych (20%), II stopień u 18 chorych (25,71%), III stopień u 22 chorych (31,43%) i IV stopień u 15 chorych (21,43%). U 1 pacjenta (1,43%) na podstawie dostępnej dokumentacji nie ustalono stopnia zaawansowania kliniczno patomorfologicznego. Największą grupę stanowili chorzy z rozpoznanym gruczolakorakiem lub gruczolakorakiem wrzodziejącym i śluzowatym oraz w stopniu złośliwości histologicznej G2 (tab. 1). Dalsze leczenie onkologiczne planowane było w zależności od stopnia zaawansowania choroby, umiejscowienia guza nowotworowego, obowiązujących zasad postępowania onkologicznego, wieku, stanu ogólnego, chorób współistniejących i wyrażenia przez pacjenta zgody na proponowane leczenie. Podczas leczenia lub kontroli chorzy przebywali w Poradni/Oddziale Onkologicznym Szpitala Specjalistycznego nr 4 w Bytomiu lub Katedrze i Oddziale Klinicznym Chorób Wewnętrznych w Bytomiu. Analizie poddano wybrane dane, pochodzące z dokumentacji medycznej badanych chorych. Analizowano zmienne jakościowe: płeć, stopień zaawansowania klinicznego gruczolakoraka jelita grubego, nowotworowego (okrężnica i odbytnica), wagę prawidłową, nadwagę lub otyłość oraz występowanie chorób naczyniowo sercowych. Badane zmienne ilościowe dotyczyły wieku chorych, wskaźnika masy ciała (body mass index BMI; kg/m²), stężenia glukozy (mmol/l) i stężenia insuliny (µlu/ml) w surowicy pobranej na czczo. Stężenie glukozy oznaczano rutynowo przy kwalifikacji chorego do zabiegu operacyjnego, była to średnia z 3 pomiarów. Oznaczenie stężenia insuliny zostało wykonane dodatkowo przy badaniach rutynowych (z jednego wkłucia do żyły łokciowej), wykonanych po leczeniu operacyjnym, a przed kwalifikacją do leczenia uzupełniającego, obserwacji lub leczenia paliatywnego. Chorego informowano o celu badania i po wyrażeniu przez niego zgody wykonywano dodatkowe oznaczenie. Na prowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach (L.dz.NN 6501 79/06) z dnia 24.05.2006. Oznaczenie stężenia insuliny Stężenie insuliny w surowicy oznaczono metodą ELISA przy użyciu zestawu BioSource INS EASIA Kit (nr kat. KAP1251) firmy BioSource Europe SA (Belgia) według instrukcji dołączonej do zestawu. Odczytu absorpcji dokonano przy użyciu czytnika ELISA (PowerVave XS, Biotek, USA) przy długości fali 450 nm. Wartość stężenia substancji odczytywano z krzywej wykreślonej dla wzorców stężenia insuliny wyrażonych w µiu/ml. Oznaczeń dokonano w duplikatach. Odsetek zmienności pomiędzy poszczególnymi próbkami wahał się w granicach 3,1 9,6%. Średnia czułość metody wynosiła 0,15 µiu/ml. Wybrane dane do oceny epidemiologicznej wpisano do arkusza kalkulacyjnego w programie MS Excel. Analizę statystyczną przeprowadzono w celu opisania struktury badanej grupy pacjentów. Zastosowano tabele liczebności w celu analizy danych jakościowych. Otrzymane dane ilościowe opracowano z zastosowaniem parametrów rozkładu. Ponadto wykorzystano analizę wariancji jednoczynnikowej Anova. We wszystkich obliczeniach za znamienną przyjęto wartość p 0,05. WYNIKI W badanej grupie 70 chorych otyłość rozpoznano u 10 osób (14,29%; BMI >30 kg/m²), 31 pacjentów (44,29%) miało nadwagę (BMI 25 30 kg/m²), a 29 osób (41,43%) wagę prawidłową (tab. 1). Niedowagę stwierdzono u 1 pacjenta (BMI 18,18 kg/m²), którego włączono do grupy z wagą prawidłową. U 5 chorych w ostatnich miesiącach wystąpiło obniżenie masy ciała nie przekraczające 10%. U większości badanych (50 osób 71,43%) odnotowano prawidłowe stężenie glukozy w surowicy (3,61 5,83 mmol/l). Nieprawidłową glikemię na czczo (5,83 6,9 mmol/l) stwierdzono u 16 chorych (22,85%). Średnia wartość BMI dla badanej grupy wynosiła 25,98 ±5,38 kg/m², średnie stężenie glukozy 5,49 ±1,0 mmol/l oraz średnie stężenie insuliny 18,93 ±14,67 µim/ml. Kolejnym etapem analiz było porównanie średnich wartości BMI, stężeń glukozy i insuliny w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego (tab. 2). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy porównywanymi średnimi. Wyższe średnie stężenie insuliny (25,65 ±21,14) zaobserwowano jedynie w grupie chorych w III stopniu zaawansowania klinicznego; w grupie chorych w I stopniu stopniu zaawansowania klinicznego stężenie to wynosiło 13,96 ±3,25, w II grupie 15,90 ±9,72, a w IV 17,89 ±12,37. W analizie średnich stężeń insuliny w zależności od wartości BMI (waga prawidłowa, nadwaga, otyłość) nie obserwowano istotnych różnic statystycznych (ryc. 1). Porównano średnie wartości BMI, stężeń glukozy i insuliny względem umiejscowienia guza i różnice były statystycznie nieistotne (ryc. 2 4). 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
100 test Kruskala i Wallisa, p = 0,4906 Anova, p = 0,9130 36 test Kruskala i Wallisa, p = 0,4146 Anova, p = 0,4013 90 34 80 32 insulina (µiu/ml) 70 60 50 BMI (kg/m 2 ) 30 28 26 40 24 30 22 20 20 10 18 0 otyłość nadwaga prawidłowy BMI 16 okrężnica odbytnica Ryc. 1. Średnie średnia stężenie insuliny względem wskaźnika masy ciała (BMI) w grupie 70 pacjentów 10 test Kruskala i Wallisa, p = 0,3892 Anova, p = 0,9844 Ryc. 2. Średnia średnia wartość wskaźnika masy ciała (BMI) względem umiejscowienia guza w grupie 70 pacjentów 100 test Kruskala i Wallisa, p = 0,4421 Anova, p = 0,8753 9 90 80 glukoza (mmol/l) 8 7 6 insulina (µiu/ml) 70 60 50 40 5 30 4 20 10 3 okrężnica odbytnica 0 okrężnica odbytnica Ryc. 3. Średnie średnia stężenie glukozy względem umiejscowienia guza w grupie 70 pacjentów średnia Ryc. 4. Średnie średnia stężenie insuliny względem umiejscowienia guza w grupie 70 pacjentów Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego 3
Tabela 1. Charakterystyka kliniczna badanych (n=70) Cecha Grupa badana, n (%) Mężczyźni, n (%) Kobiety, n (%) liczba chorych 70 (100) 41 (58,57) 29 (41,43) średni wiek (lata) 65 65 66 BMI >30 10 (14,29) 4 (9,76) 6 (20,69) 25 BMI 30 31 (44,29) 19 (46,34) 12 (41,38) 20 BMI <25 29 (41,43) 18 (43,90) 11 (37,93) okrężnica 39 (55,71) 20 (48,78) 19 (65,52) odbytnica 31 (44,29) 21 (51,22) 10 (34,48) Stopień zaawansowania klinicznego wg TNM I T1N0M0 T2N0M0 14 (20,00) 11 (26,83) 3 (10,34) II T3N0M0 T4N0M0 III T1N1M0 T2N1M0 T3N1M0 T4N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 T4N2M0 18 (25,71) 9 (21,95) 9 (31,03) 22 (31,43) 10 (24,39) 12 (41,38) IV TxNxM1 15 (21,43) 10 (24,39) 5 (17,24) brak danych 1 (1,43) 1 (2,44) 0 stopień złośliwości histologicznej G1 11 (15,71) 5 (12,20) 6 (20,69) G2 39 (55,71) 26 (63,41) 13 (44,83) G3 2 (2,86) 1 (2,44) 1 (3,45) Gx 14 (20) 6 (14,63) 8 (27,59) brak danych 4 (5,71) 3 (7,32) 1 (3,45) typ histologiczny adenocarcinoma 44 (62,86) 26 (63,41) 18 (62,07) adenocarcinoma mucinosum 6 (8,57) 3 (7,32) 3 (10,34) adenocarcinoma necroticans 3 (4,29) 2 (4,88) 1 (3,45) adenocarcinoma ex/muc 17 (24,29) 10 (24,39) 7 (24,14) choroby współistniejące choroby naczyniowo-sercowe 31 (44,29) 16 (39,02) 15 (51,72) BMI wskaźnik masy ciała (body mass index) OMÓWIENIE Interpretując otrzymane wyniki, należy być ostrożnym. W badaniu uczestniczyła mała grupa chorych, a chorzy stanowili niejednorodną klinicznie grupę badaną. Na uwagę zasługuje fakt, że u większości badanych występuje nieprawidłowy wskaźnik masy ciała, co dodatkowo warunkuje możliwość występowania nietolerancji glukozy na czczo, insulinooporności czy nierozpoznanej klinicznie cukrzycy typu 2. Na podstawie przeprowadzonych badań można potwierdzić, że u wielu chorych na raka jelita grubego występuje nieprawidłowa waga ciała. Ponad połowa pacjentów wykazuje nadwagę lub otyłość (BMI >25 kg/m 2 ). Nie zaobserwowano natomiast znamiennych statystycznie różnic dotyczących średniego stężenia insuliny w zależności od BMI. U chorych w III stopniu zaawansowania choroby nowotworowej stwierdzono większe średnie stężenie insuliny na czczo. Badania nie przeprowadzono wśród osób zdrowych, stąd można jedynie porów- 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)
Tabela 2. Średnie wartości i odchylenie standardowe dla wskaźnika masy ciała (BMI), glukozy i insuliny względem stopnia zaawansowania klinicznego nowotworu w grupie badanej (n = 70) Stopień zaawansowania klinicznego I II III IV BMI (kg/m²) 25,19 ±2,37 26,39 ±4,51 26,21 ±3,43 25,56 ±3,57 glukoza (mmol/l) 5,24 ±0,51 5,49 ±1,04 5,77 ±0,99 5,34 ±1,27 insulina (µlm/ml) 13,96 ±3,25 15,90 ±9,72 25,65 ±21,14 17,89 ±12,37 Dane wyrażono jako liczbę ±odchylenie standardowe nać zmienne w ramach badanej grupy pacjentów. W badaniu Saydah S.H. i wsp. [18] porównano średnie stężenia insuliny w surowicy w grupie chorych na raka jelita grubego w stosunku do grupy kontrolnej i stężenia insuliny nie różniły się statystycznie pomiędzy grupami. Podział pacjentów w zależności od stopnia zaawansowania sprawił, że grupy były mniejsze, co dodatkowo wpływa na znaczne ograniczenia badania, a niejednorodność grup pod względem klinicznym (choroby współistniejące, wiek, płeć) uniemożliwia jednoznaczne podsumowanie i wnioskowanie. Zaobserwowane u kilku chorych duże stężenie insuliny może przemawiać za jej udziałem w procesach proliferacji zarówno poprzez wpływ na sekrecję IGF1, jak i poprzez aktywację receptora kinazy tyrozynowej dla IGF1. Jednakże z uwagi na brak grupy kontrolnej należy zachować ostrożność podczas interpretacji. W innych badaniach potwierdzono związek otyłości z hiperinsulinemią i rozwojem cukrzycy typu 2, wskazując na rolę hiperinsulinemii w rozwoju raka jelita grubego [19,20]. Insulina swoje wewnątrzkomórkowe działanie metaboliczne może zapoczątkować przez własny receptor insulinowy, natomiast w połączeniu z receptorem dla IGF1 (insulin like growth factor 1 receptor IGF1R) pełni rolę czynnika wzrostu, prowadząc do uruchomienia kaskady sygnałowej kinazy aktywowanej mitogenami (działanie mitogenne) lub do uaktywnienia kinazy fosfatydyloinozytolu PI3K (działanie antyapoptyczne). Rola insuliny aktywującej IGF1R jest wówczas podobna do roli IGF1, który jest uznanym czynnikiem wzrostu wielu nowotworów. Jak potwierdzają liczne badania, częste występowanie nadwagi lub otyłości wśród chorych na raka jelita grubego wpływa na konieczność uwzględnienia w patogenezie tego nowotworu czynników wzrostu związanych z tkanką tłuszczową. Tkanka tłuszczowa jako narząd endokrynny produkuje wiele związków o zróżnicowanej aktywności biologicznej, między innymi: czynnik martwicy nowotworów α, interleukinę 6, czynnik transformujący wzrostu β, IGF1, adiponektynę, leptynę i inne [21,22]. Obserwowany wzrost IGF1 często związany jest z hiperinsulinizmem, co stanowi dodatkowy niekorzystny czynnik ryzyka raka jelita grubego. Wzrost IGF1 i znajdujących się w tkance raka jelita grubego receptorów IGF1 sprzyja proliferacji nowotworowej. Ponadto poprzez IGF1 wzrasta produkcja czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego, który jest istotnym czynnikiem angiogenezy i tym samym przyczynia się do wzrostu guza nowotworowego. Dotychczasowe badania jednoznacznie wskazują na istotną rolę profilaktyki zaburzeń metabolicznych, nie tylko jako czynnika ryzyka chorób naczyniowo sercowych, ale również nowotworów. Stosowanie leków doustnych w leczeniu cukrzycy typu 2 ma równocześnie ważne znaczenie w prewencji nowotworów [16,23]. Ich działanie, przełamujące insulinooporność i zmniejszające hiperinsulinizm, hamuje mitogenne działanie insuliny i insulinopodobnych czynników wzrostu poprzez minimalizowanie znaczenia transdukcji sygnału wewnątrzkomórkowego aktywowanego przez te czynniki. Wnioski z przeprowadzonego badania są następujące: 1) u większości chorych na raka jelita grubego występuje nadwaga lub otyłość 2) nie zaobserwowano związku pomiędzy stężeniem insuliny a lokalizacją guza nowotworowego. PODZIĘKOWANIA Pracę sfinansowano ze środków Śląskiego Uniwersytetu Medycznego. PIŚMIENNICTWO 1. Chang CK, Ulrich CM. Hyperinsulinaemia and hyperglycaemia: possible risk factors of colorectal cancer among diabetic patients. Diabetologia. 2003; 46: 595 607. 2. Colangelo LA, Gapstur SM, Gann PH, et al. Colorectal cancer mortality and factors related to the insulin resistance syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11: 385 391. 3. Giovannucci E. Insulin, insulin like growth factors and colon cancer: review of the evidence. J Nutr. 2001; 131 (11 Suppl): S3109 S3120. 4. Kowalska I. Tkanka tłuszczowa jako gruczoł wydzielania wewnętrznego. In: Kinalska I, ed. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Warszawa, WIG Press, 2005: 71 89. 5. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta analysis. J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1679 1687. 6. Ciok J, Dolna A. Indeks glikemiczny a choroby nowotworowe. Współ Onkol. 2005; 9: 183 188. 7. Giovannucci E. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and colon cancer: a review. Am J Clin Nutr. 2007; 86: 836 842. 8. Suehiro T, Matsumata T, Shikada Y, et al. Hyperinsulinemia in patients with colorectal cancer. Hepatogastroenterology. 2005; 52: 76 78. 9. Kane CJ, Bassett WW, Sadetsky N, et al. Obesity and prostate cancer clinical risk factors at presentation: data from CaPSURE. J Urol. 2005; 173: 732 736. 10. Malin A, Dai Qi, Yu H, et al. Evaluation of the synergistic effect of insulin resistance and insulin like growth factors on the risk of breast carcinoma. Cancer. 2004; 100: 694 700. 11. Rose DP, Komninou D, Stephenson GD. Obesity, adipocytokines, and insulin resistance in breast cancer. Obes Rev. 2004; 5: 153 165. 12. Saltiel AR, Kahn CR. Insulin signaling and regulation of glucose and lipid metabolism. Nature. 2001; 414: 799 806 13. Le Roith D, Zick Y. Recent advances in our understanding of insulin action and insulin resistance. Diabetes Care. 2001; 24: 588 597. 14. White MF, Kahn CR. The insulin signaling system. J Biol Chem. 1994; 269: 1 4. Stężenie insuliny u chorych na raka jelita grubego 5
15. Komninou D, Ayonote A, Richie JP, et al. Insulin resistance and its contribution to colon carcinogenesis. Exp Biol Med (Maywood). 2003; 228: 396 405. 16. Kido Y, Nakae J, Accili D. Clinical review 125: the insulin receptor and its cellular targets. J Clin Endocrinol Metab. 2001; 86: 972 979. 17. Alessi DR, Downes CP. The role of PI 3 kinase in insulin action. Biochim Biophys Acta. 1998; 1436: 151 164. 18. Saydah SH, Platz EA, Rafai N, et al. Association of markers of insulin and glucose control with subsequent colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol, Biomarkers and Prev. 2003; 12: 412 418. 19. Schoen RE, Tangen CM, Kuller LH, et al. Increased blond glucose and insulin, body size, and incident colorectal cancer. J Natl Cancer Inst (Bethesda). 1999; 91: 1147 1154. 20. Murphy T, Calle E, Rodriquez C, et al. Body mass index and colon cancer mortality in a large prospective study. Am J Epidemiol. 2000; 152: 847 854. 21. Czerwińska E, Marcinkowska Suchowierska E. Otyłość. Rola ostatnio odkrytych hormonów w homeostazie energetycznej ustroju. Pol Arch Med Wewn. 2004; 1: 865 872. 22. Żurawska Kliś M, Drzewoski J. Stężenie markerów zapalenia i adyponektyny w surowicy u chorych na cukrzycę typu 2. Pol Arch Med Wewn. 2005; 114: 652 657. 23. Szelachowska M, Zonenberg A. Farmakologiczne leczenie insulinooporności. In: Kinalska I. Patofizjologia i następstwa kliniczne insulinooporności. Warszawa, WIG Press, 2005: 263 298. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2008; 118 (5)