Vol. 3/2004 Nr 4(9) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy spowodowanym niedoborem 21-hydroksylazy Height outcome in patients with congential adrenal hyperplasia due to 21- -hydroxylase deficiency Katarzyna Szeląg-Tyrawa, Jerzy Starzyk, Dominika Januś Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego Adres do korespondencji: lek. med. Katarzyna Szeląg-Tyrawa, Klinika Endokrynologii Dzieci i Młodzieży Katedry Pediatrii CM UJ, Polsko-Amerykański Instytut Pediatrii, ul. Wielicka 265, 30-663 Kraków, tel/fax: 0-12 658-10-05, e-mail: ktyrawa@wp.pl Słowa kluczowe: wrodzony przerost nadnerczy, niedobór 21-hydroksylazy, wzrost końcowy Key words: congenital adrenal hyperplasia, 21-hydroxylase deficiency, height outcome STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Oceniono wzrost końcowy 43 pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy (wpn) spowodowanym niedoborem 21-hydroksylazy, którzy ukończyli wzrastanie. Materiał i metody. Poddano analizie związek wzrastania pacjentów w pierwszych latach życia z ich wzrostem końcowym. U 32 pacjentów z postacią klasyczną wpn z utratą soli: 15 chłopców (grupa Ia) i 17 dziewcząt (grupa Ib), leczenie prowadzono od okresu niemowlęcego, a u 11 chłopców z postacią klasyczną wpn bez utraty soli (grupa II) leczenie rozpoczęto średnio w 5,6 roku życia. U wszystkich pacjentów oceniono wzrost końcowy (FH final height), wzrost docelowy (TH target height), niedobór wzrostu końcowego (FH-TH SDS). Wyniki. Chłopcy leczeni od średnio 5,6 roku życia (grupa II) uzyskali niższy wzrost końcowy (-1,77 SDS vs 1,57 SDS oraz 1,2 SDS), a także większy niedobór wzrostu ( 1,91 SDS vs 1,25 SDS i 1,1 SDS) niż dzieci leczone od okresu niemowlęcego (NS). Stwierdzono mniejszą szybkość wzrastania dziewczynek w porównaniu do chłopców w pierwszych czterech latach życia, co wyrażało się mniejszą długością ciała dziewczynek w wieku 4 lat ( 1,9 SDS vs 0,43 SDS, p < 0,01). Nie stwierdzono zależności pomiędzy wzrastaniem dzieci w pierwszych latach życia a wzrostem końcowym oraz niedoborem wzrostu końcowego. Wnioski. 1. Wczesne rozpoczęcie leczenia ma korzystny wpływ na wzrost końcowy zarówno chłopców, jak i dziewcząt. 2. Wydaje się, że obserwowane w pierwszych latach leczenia zwolnienie wzrastania, zarówno u dziewczynek, jak i chłopców nie jest głównym czynnikiem obniżającym wzrost końcowy. 3. Konieczne są dalsze badania celem modyfikacji leczenia dla poprawy wzrostu końcowego chorych z wpn. The authors evaluated final heights in 43 patients with congenital adrenal hyperplasia (CAH) resulting from 21- hydroxylase deficiency. The analysis included the relationship between growth rate of children in the first years of Vol. 3/2004, Nr 4(9) 43
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):43-47 treatment with their final height. In 32 patients with classic salt-wasting CAH (15 boys Group Ia and 17 girls Group Ib) treatment was carried out since the neonatal period, while in 11 boys with classic simple virilizing CAH (Group II) the mean time of therapy onset was 5.6 years. In all the patients the evaluation included final height (FH), target height (TH) and growth delay (FH-TH SDS). Results: In Group II, the patients showed a lower final height ( 1.77 SDS vs 1.57 SDS and 1.2 SDS), as well as a a higher growth delay ( 1.91 SDS vs 1.25 SDS and 1.1 SDS) in comparison to children treated since the neonatal period. Girls showed a lower growth rate in comparison to boys over the first 4 years of life, what was expressed by a lower body length at 4 years of age ( 1.9 SDS vs 0.43 SDS, p < 0.01). No association was found between growth rate in the first years of life and final height and growth delay. Conclusions: 1. Early therapy exerts a beneficial effect on final height in both boys and girls. 2. It seems that growth decceleration observed in the first years of life in both girls and boys is not a major factor that decreases final height. 3. Further studies are necessary to modify therapy in order to improve final height in patients with CAH. Wstęp Wrodzony przerost nadnerczy (wpn) spowodowany niedoborem 21-hydroksylazy (21-OH) jest autosomalnie recesywnie dziedziczonym schorzeniem, którego przyczyną są różnorodne mutacje genu 21B chromosomu 6p. 21-OH jest enzymem odpowiedzialnym za syntezę glikokortykoidów w warstwie pasmowatej kory nadnerczy. Niedobór glikokortykoidów powoduje niedostateczne hamowanie pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego podwzgórza i przysadki z nadmiernym wydzielaniem ACTH. Nadmierne pobudzenie przez ACTH syntezy androgenów w nadnerczach jest przyczyną wirylizacji płodu żeńskiego i rzekomego przedczesnego pokwitania u obu płci. W niedoborze 21 -OH u 3/4 chorych defekt dotyczy również syntezy aldosteronu w warstwie kłębkowatej nadnerczy i jest główną przyczyną tzw. zespołu utraty soli [1, 2]. Leczenie w wpn spowodowanym niedoborem 21-OH polega na substytucji glikokortykoidów i mineralokortykoidów. Jednym z jego głównych celów jest normalizacja tempa wzrastania i uzyskanie wzrostu końcowego zgodnego lub zbliżonego do prognozowanego wzrostu docelowego. Leczenie wymaga monitorowania polegającego na systematyczej ocenie auksologicznej i biochemicznej (stężenia 17-hydroksyprogesteronu, testosteronu i androstendionu w surowicy krwi oraz 17-ketosteroidów i pregnanów w moczu). Monitorowanie leczenia w okresie wczesnego dzieciństwa jest szczególnie trudne, a prawidłowa supresja hormonalna nie zawsze oznacza właściwe wyrównanie metaboliczne. Uważa się, że stosowanie tym okresie wyższych dawek leków może mieć niekorzystny wpływ na osiągnięcie wzrostu końcowego u dzieci z wpn [3-6]. Celem naszej pracy jest ocena wzrostu końcowego 43 pacjentów z niedoborem 21-OH, z których 32 było leczonych od okresu niemowlęcego. Materiał i metody Badaniami objęto 43 pacjentów z niedoborem 21-hydroksylazy, którzy ukończyli wzrastanie. U 32 pacjentów z postacią klasyczną wpn z utratą soli leczenie prowadzono od okresu niemowlęcego (15 chłopców grupa Ia i 17 dziewcząt grupa Ib). U 11 chłopców z postacią klasyczną wpn bez utraty soli leczenie rozpoczęto średnio w 5.6 roku życia (grupa II). Wszyscy pacjenci leczeni byli w sposób skojarzony (gliko- i mineralokortykoidami) przez jednego lekarza w danym okresie leczenia, przy stosowaniu jednolitych zasad dawkowania. Dawki hydrokortyzonu w 1 2 roku życia wynosiły od 15 do 35 mg/m2, w 3 4 roku życia: 15 18 mg/m2, a powyżej 4 roku życia średnio 15 mg/m2, dawki fludrokortyzonu (Cortineff) wynosiły od 50 100 ug/d. W leczeniu uwzględniono przyjęte w ostatnich latach tendencje do zmniejszania dawek glikokortykoidów [7]. Protokół leczenia był też zgodny z wytycznymi konsensusu The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology [8]. U wszystkich pacjentów oceniono wzrost końcowy (FH final height), wzrost docelowy (TH target height) oraz niedobór wzrostu końcowego (FH-TH). Wartości tych parametrów wyrażono w centymetrach oraz w odchyleniach standardowych. U pacjentów z grupy Ia i Ib oceniono średnie odchylenie standardowe długości ciała w 0 2 i 3 4 roku życia (SDS-L 0-24 i SDS-L 25-48), średnie przyrosty wzrostu w 3 4 roku życia (Δ SDS-L 25-48) oraz średni wzrost w 48 miesiącu życia (SDS-L 48). Do analizy statystycznej zastosowano: test korelacji rang Spearmana, test U Manna-Whitneya oraz test Wilcoxona. 44
Szeląg-Tyrawa K. i inni Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy... Wyniki Tabela I. Dane auksologiczne pacjentów z wpn Table I. Auxological data in CAH patients GRUPA I a GRUPA I b GRUPA II Liczba dzieci 15 17 11 SDS L 0 24 0,85 1,6 SDS L 25 48 0,52* SDS L 48 0,43* 1,5* p < 0,01 1,9* p < 0,01 Δ SDS L 25 48 0,02 0,47 Wzrost końcowy (cm) 167,8 (155,6 176,8) 155,4 (137,4 166) 164,2 (152,2 178) Wzrost końcowy (SDS) 1,57 ( 3,4 0,1) 1,2 ( 4,2 0,2) 1,77 ( 3,8 0,5) Niedobór wzrostu końcowego (cm) 6,1 ( 5,3 15,5) 5,2 ( 3,2 16,6) 10,3 ( 4,5 18,2) Niedobór wzrostu końcowego (SDS) 1,25 ( 2,7 0,4) 1,1 ( 3,3 0,7) 1,91 ( 3,4 0,73) W grupie chłopców leczonych od okresu niemowlęcego (grupa Ia) średnie odchylenie standardowe wzrostu (SDS-L 0-24) w pierwszych dwóch latach życia wynosiło: 0,85 SDS, a w dwóch kolejnych latach : 0,52 SDS, co odpowiadało przyrostowi wzrostu: 0,02 SDS. Średni wzrost w 4 roku życia wynosił: 0,43 SDS. W grupie dziewczynek leczonych od okresu niemowlęcego (grupa Ib) średnie odchylenie standardowe wzrostu (SDS-L 0-24) w pierwszych dwóch latach życia wynosiło: 1,6 SDS, a w dwóch kolejnych latach: 1,5 SDS, co odpowiadało przyrostowi wzrostu: 0,47 SDS. Średni wzrost w 4 roku życia wynosił: 1,9 SDS (tab. I). W grupie Ia średni wzrost końcowy wynosił 167,8 cm (155,6 176,8 cm), co odpowiadało: 1,57 SDS ( 3,4 0,1). Średni niedobór wzrostu końcowego wynosił 6,1 cm ( 5,3 15,5 cm), co odpowiadało 1,25 SDS ( 2,7 0,4). W grupie Ib średni wzrost końcowy wynosił 155,4 cm (137,4 166 cm), co odpowiadało: 1,2 SDS ( 4,6 0,2), a średni niedobór wzrostu końcowego 5,2 cm ( 3,2 16,6 cm), co odpowiadało: 1,1 SDS ( 3,3 0,7). W grupie chłopców z wpn bez utraty soli średni wzrost końcowy wynosił 164,2 cm (152,2 178 cm), co odpowiadało: 1,77 SDS ( 3,8 0,5), a średni niedobór wzrostu końcowego 10,3 cm ( 4,5 18,2 cm), co odpowiadało 1,91 SDS ( 3,4 0,73) (rys. 1, tab. I). Chłopcy z wpn, u których leczenie rozpoczęto średnio około 5,6 roku życia (grupa II), uzyskali niższy wzrost końcowy oraz większy niedobór wzrostu końcowego niż dzieci leczone od okresu niemowlęcego, jakkolwiek różnica ta nie była istotna statystycznie. Stwierdzono mniejszą szybkość wzrastania dziewczynek w porównaniu do chłopców w pierwszych latach życia, co wyrażało się znamiennie mniejszą długością ciała dziewczynek w wieku 4 lat ( 1,9 SDS vs 0,43 SDS, p < 0,01). Nie stwierdzono zależności pomiędzy wzrastaniem dzieci w pierwszych latach życia a wzrostem końcowym oraz niedoborem wzrostu końcowego. Dyskusja Średni wzrost końcowy pacjentów we wszystkich badanych grupach wyniósł 1,51 SD, co odpowiadało średniemu niedoborowi wzrostu (TH- PAH) 1,42 SDS. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych przez Eugster i Muirheada w dwóch badaniach wieloośrodkowych [9, 10]. Jakkolwiek we wszystkich grupach wiekowych stosowano 45
Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;4(9):43-47 jednolite zasady dawkowania leków, to jednak chłopcy z wpn późno rozpoczynający leczenie, i tym samym leczeni o około 5,6 lat krócej od dzieci leczonych od okresu niemowlęcego, osiągnęli niższy wzrost końcowy oraz większy niedobór wzrostu końcowego. W obu grupach dzieci leczonych od okresu niemowlęcego dawki hydrokortyzonu stosowane w pierwszych czterech latach były wyższe niż w latach późniejszych. Było to prawdopodobnie przyczyną zwolnienia szybkości wzrastania leczonych dzieci w tym okresie. Stwierdzono jednak, istotny statystycznie, większy niedobór wzrostu u dziewczynek niż u chłopców, co jest trudne do wytłumaczenia. Różnice te nie miały jednak wpływu na wartość wzrostu końcowego. Wydaje się więc, że obserwowane w pierwszych latach leczenia zwolnienie wzrastania, opisywane także przez innych autorów [9, 11], nie jest głównym czynnikiem obniżającym wzrost końcowy. Niższy wzrost końcowy i większy niedobór wzrostu końcowego u chłopców z późno rozpoznanym wpn są natomiast najpewniej wynikiem niekorzystnego oddziaływania androgenów na chrząstki wzrostowe i wiek kostny pacjentów przed okresem leczenia [9, 11]. W ocenie wpływu leczenia na wzrastanie pacjentów należy wziąć pod uwagę dużą różnorodność genotypowo-fenotypową u poszczególnych pacjentów [12]. Wydaje się jednak, zgodnie z doniesieniami innych autorów, że do najważniejszych czynników mających wpływ na osiągnięcie prawidłowego wzrostu końcowego należą wczesne rozpoznanie choroby, dobra współpraca z chorym i jego rodzicami w procesie leczenia oraz systematyczna auksologiczna ocena jego wyników [7, 9, 13-15]. Korzystny wpływ na osiągnięcie wzrostu końcowego zgodnego z prognozowanym wydaje się mieć leczenie rekombinowanym hormonem wzrostu (rhgh) lub leczenie skojarzone rhgh i długodziałającym analogiem GnRH [3, 9, 16]. Obserwacje własne (dane nie publikowane) wskazują na małą skuteczność leczenia samym GnRH dla poprawy wzrastania pacjentów z wpn, jakkolwiek w okresie dołączenia się GnRH-zależnego przedwczesnego pokwitania u leczonych pacjentów jego stosowanie jest konieczne. Rys. 1. Porównanie wzrostu końcowego (FH SDS) i docelowego (TH SDS ) u poszczególnych pacjentów w grupach Ia, Ib, II. Fig. 1. Comparision of final height (FH SDS) and target haight (TH SDS) in patients of grups Ia, Ib, II. 46
Szeląg-Tyrawa K. i inni Ocena wzrostu końcowego pacjentów z wrodzonym przerostem nadnerczy... PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Charmandari E., Matthews D., Johnston A. et al.: Serum Cortisol and 17-hydroxyprogesterone interrelation in classic 21- hydroxylase deficiency: Is current replacement therapy satisfactory? J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2001:86, 4679 4685. [2] Starzyk J.: Przewlekłe zaburzenia rozwoju płciowego uwarunkowane genetycznie. [w:] Medycyna wieku młodzieńczego. Klinika i postępowanie w chorobach przewlekłych. Red. Rybakowa M. Wydawnictwo Medyczne, Kraków 2001, 227 262. [3] New M.I.: Factors determining final height in congenital adrenal hyperplasia. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:14, 933 937. [4] Gasparini N., Di Maio S., Salerno M.: Growth pattern during the first 36 months of life in congenital adrenal hyperplasia (21 hydroxylase deficiency). Horm. Res., 1997:47, 17 22. [5] Young M.C., Hughes I.A.: Response to treatment of congenital adrenal hyperplasia in infancy. Arch. Dis. Child., 1990:65, 441 444. [6] Pincus D.R., Kelnar C.J.H., Wallace A.M.: 17- hydroxyprogesterone rhythms and growth velocity in congenital adrenal hyperplasia. J. Paediatr. Child. Health., 1993:29, 302 304. [7] Migeon C.J., Wisniewski A.B.: Congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Growth, development, and therapeutic considerations. Endocrinol. Metabol. Clin. N. Amer., 2001:30 (1), 193 206. [8] Clayton P., Miller W., Oberfield S. et al.: Consensus statement on 21-hydroxylase deficiency from The Lawson Wilkins pediatric Endocrine Society and The European Society for Paediatric Endocrinology. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2002:87 (9), 4048 4053. [9] Eugster E.A., Dimeglio L.A., Wright J.C. et al.: Height outcome in congenital adrenal hyperplasia caused by 21-hydroxylase deficiency: a meta-analysis. J. Pediatr., 2001:138 (1), 26 32. [10] Muirhead S., Sellers E.A., Guyda H.: Indicators of adult height outcome in classical 21-hydroxylase deficiency congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2002:141 (2), 247 252. [11] Hargitai G., Solyom J., Battelino T. et al.: MEWPE-CAH Study Group. Growth patterns and final height in congenital adrenal hyperplasia due to classical 21-hydroxylase deficiency. Results of a multicenter study. Horm. Res., 2001:55 (4), 161 171. [12] Morel Y., Miller W.L.: Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Arch. Dis. Child., 1990:65, 312 314. [13] Schwartz R.P.: Back to basics: early diagnosis and compliance improve final height outcome in congenital adrenal hyperplasia. J. Pediatr., 2001:138 (1), 3 5. [14] Paganini C., Radetti G., Livieri C. et al.: Height, bone mineral density and bone markers in congenital adrenal hyperplasia. Horm. Res., 2000:54 (4), 164 168. [15] Ercan O., Hatemi S., Kutlu E., Turan N.: Effect of treatment on growth in congenital adrenal hyperplasia. Ind. J. Ped., 2000: 67 (11), 783 789. [16] Quintos J.B., Vogiatzi M.G., Harbison M.D., New M.I.: Growth hormone therapy alone or in combination with gonadotropinreleasing hormone analog therapy to improve the height deficit in children with congenital adrenal hyperplasia. J. Clin. Endocrinol. Metabol., 2001:86 (4), 1511 1517. 47