UNIWERSYTET MEDYCZNY W ŁODZI ODDZIAŁ KLINICZNY GINEKOLOGII ONKOLOGICZNEJ Kierownik Oddziału:. prof. dr hab. med. Andrzej Bieńkiewicz 93-513 Łódź, ul. Pabianicka 62; tel. 42 689 55 11, 42 689 55 12; fax. 42 689 5952 Łódź, 09.05.2015 R E C E N Z J A Pracy doktorskiej lek. Iwony Kubickiej Mendak pt.: Ocena przyczyn niepowodzeń leczenia i ryzyka późnych powikłań brachyterapii LDR i HDR chorych na raka szyjki macicy w materiale Świętokrzyskiego Centrum Onkologii Rak szyjki macicy do niedawna zajmował pierwsze miejsce wśród zachorowań na nowotwory złośliwe narządów płciowych żeńskich w Polsce. W ciągu ostatniej dekady nowotwór ten ustąpił pierwszeństwa rakowi trzonu macicy i jajnika ale tylko dlatego, że wzrosła ilość zachorowań na te dwa nowotwory przy niestety względnie stałej ilości nowych rozpoznań raka szyjki macicy, jakie obserwuje się corocznie w Polsce. Pod względem struktury rozpoznań pierwszorazowych i w konsekwencji odległych efektów leczenia nadal znajdujemy się na odległym miejscu w Europie. Co roku w Polsce zapada na tę chorobę ponad 3 tysiące kobiet (rok 2013-3078), a współczynniki zachorowalności obniżają się w sposób daleki od satysfakcjonującego. Niestety z tego samego powodu zmarło w Polsce w 2013 roku 1735 kobiet. Działania mające poprawić wyniki leczenia tego nowotworu są wielokierunkowe. W wielu krajach skandynawskich skuteczne metody badań przesiewowych pozwoliły na spektakularny spadek zachorowań na inwazyjnego raka szyjki macicy. Warunkiem skuteczności tych programów jest przede wszystkim wysoka zgłaszalność kobiet na okresowe badania cytologiczne połączona ze stałym doskonaleniem metod tego badania i połączeniem ich z jednoczasowym badaniem w kierunku infekcji onkogennymi wirusami HPV. Wprowadzony w 2006 roku Populacyjny Program Profilaktyki i Wczesnego
Wykrywania Raka Szyjki Macicy nie do końca spełnił pokładane w nim oczekiwania. Z jednej strony pomimo szeroko zakrojonej akcji popularyzującej Program, zgłaszalność pacjentek nie przekroczyła 30%, z drugiej strony, jak uczy wspomniane powyżej doświadczenia skandynawskie, efekty takich programów przy założeniu wysokiej frekwencji dają się zaobserwować dopiero po dekadzie trwania akcji. Tak więc w warunkach polskich nadal około 75% chorych z rakiem szyjki macicy zgłasza się do ośrodków onkologii w zaawansowanych stadiach klinicznych choroby w których leczenie chirurgiczne nie jest już możliwe a jedyną formą leczenia choroby pozostaje radiochemioterapia. Ocenie skuteczności leczenia tą właśnie metodą i próbie oceny przyczyn niepowodzeń terapii na materiale Świętokrzyskiego Centrum Onkologii poświęcona jest praca, której recenzję mi powierzono. Próba zdefiniowania tych czynników w sposób istotny może przełożyć się na efekty leczenia. W tej kwestii w Polsce również mamy wiele do zrobienia. To w największym skrócie powód, dla którego uważam, że wybrany przez Doktorantkę temat jest ciekawy, i co najważniejsze cenny z klinicznego punktu widzenia. Przedstawiona mi do oceny praca doktorska liczy łącznie 152 strony, ma typowy dla tego rodzaju opracowań układ, zwraca natomiast uwagę staranna szata graficzna, jakość papieru i wydruku, co już na pierwszy rzut oka recenzenta sprawia korzystne wrażenie. W 24 stronicowym wstępie Autorka omawia syntetycznie epidemiologię, symptomatologię, diagnostyke, profilaktykę i terapię raka szyjki macicy. Czyni to w sposób ładny i przystępny, dobrym polskim językiem w oparciu o nowe i klasyczne pozycje piśmiennictwa. Rozdział, którego istotną część stanowi kompendium wiedzy na temat współczesnych metod leczenia energią promienistą raka szyjki macicy jest cennym źródłem informacji na ten temat, będac jednocześnie dobrym wprowadzeniem do części pracy, którą stanowią badania własne Doktorantki. Z racji tematu pracy, jak i zainteresowań zawodowych czytającego, uwagę zwracają ładnie wkomponowane w tekst pracy rysunki, zdjęcia i schematy związane z diagnostyką i planowaniem leczenia energią promienista nowotworu. Cel pracy jest jasny i klarowny. Autorka postanowiła ocenić odległe wyniki leczenia według protokółów przyjętych w Świętokrzyskim Centrum Onkologii chorych z rozpoznanym rakiem szyjki macicy oraz zidentyfikować kliniczne czynniki ryzyka niepowodzenia leczenia łącznie z oceną ryzyka powikłań popromiennych. Efektem końcowym podjętych badań jest próba optymalizacji leczenia tej grupy chorych zmierzająca do poprawy wskaźników związanych z tym nowotworem. Grupę badaną stanowiły 184 kobiey z rozpoznanym nowotworem złośliwym szyjki macicy w stopniu zaawansowania IB1-IVA, leczone w Dziale Brachyterapii
Świętokrzyskiego Centrum Onkologii (ŚCO) w okresie 2006-2010. Praca ma charakter retrospektywny, co jest oczywiste ze względu na cenne dane dotyczące przeżyć i późnych powikłań ocenianych w tej grupie chorych. W kolejnych częściach pracy, autorka starannie charakteryzuje badaną grupę uwzględniając procentowy rozkład chorych w poszczególnych stopniach zaawansowania klinicznego nowotworu a także analizę histopatologiczną rozpoznanych nowotworów. Następnie szczegółowo przedstawia poszczególne schematy leczenia, jakie stosowane były u badanych pacjentek. Metody leczenia stosowane w ŚCO uwzględniają również nowe terapie, w tym hipertermię i techniki konformalne, wprowadzone w 2009 roku. Opracowanie statystyczne dokonane zostało przy zastosowaniu klasycznych testów i modeli analizy, w tym również krzywych przeżycia Kaplana-Meiera, stanowiących cenną część opracowania. Wyniki przedstawiono w obszernym, 55-stronicowym rozdziale w postaci starannie opracowanych i skomentowanych tabel i wykresów. Zasadniczą częścią rozdziału jest istotna z utylitarnego punktu widzenia, ocena skuteczności leczenia odniesiona do poszczególnych metod napromieniania z uwzględnieniem takich czynników jak stopień zróżnicowania komórkowego, stopień zaawansowania klinicznego, wyjściowe stężenie hemoglobiny, objętość guza, ilość cykli podanej cisplatyny. Kolejnymi, istotnymi parametrami, poddanymi analizie w grupie badanej był czas trwania leczenia, wiek chorych a także zastosowana łączna dawka energii. Ostatnią część rozdziału poświęconego omówieniu wyników stanowi fragment poświęcony istotnemu zagadnieniu jakim jest ocena późnej toksyczności zastosowanego leczenia. Autorka skupiła się na powikłaniach związanych z układem moczowym i trawiennym. Jednym z wykładników niepowodzenia leczenia jest miejscowy lub odległy nawrót choroby. To kolejny oceniany przez doktorantkę parametr związany z leczeniem chorych z rakiem szyjki macicy, omówiony w tej części doktoratu. Ciekawa i wartościowa jest analiza dotycząca czynników prognostycznych w badanej grupie chorych. Autorka wskazuje na istotny wpływ utkania histologicznego, stopnia zaawansowania klinicznego, objętości guza, czasu trwania terapii,stężenia hemoglobiny oraz ilości cykli chemioterapii na dalsze lsy chorych. W kolejnym rozdziale dysertacji Autorka analizuje uzyskane wyniki badań w kontekście dostępnych danych literaturowych. Rozdział Dyskusja napisany jest ładną polszczyzną, jest zwięzły, rzeczowy i oparty na aktualnym piśmiennictwie. Doktorantka swobodnie konfrontuje wyniki swoich badań z doniesieniami innych autorów, potrafi odnieść się do nich krytycznie w oparciu o doświadczenie własne oraz uzyskane wyniki. Na
szczególne podkreślenie zasługują rezultaty porównań między doniesieniami literaturowymi a danymi własnymi autorki. Zarówno całkowite 3- i 5-letnie przeżycia, jak również ryzyko powikłań późnych pozostają w pełni porównywalne z danymi z wiodących ośrodków europejskich. Zdefiniowanymi przez autorkę w pracy czynnikami, wpływającymi niekorzystnie na uzyskiwane wyniki leczenia są: wydłużony czas trwania leczenia (ponad 56 dni) oraz wielkość guza w momencie rozpoznania choroby. Pierwszy z tych czynników związany jest często z ograniczeniami natury medycznej jak również względami logistyczno administracyjnymi, stanowiącymi bolączkę wielu szpitali. Drugi związany jest zaś z późną zgłaszalnością chorych, specyficzną między innymi dla populacji polskich pacjentek. Istotnym czynnikiem, wpływającym na odległe wyniki terapii w literaturze, jak i w materiale Autorki jest inny niż płaskonabłonkowy charakter guza. Chore z rozpoznanym rakiem gruczołowym i gruczołowo-płaskonabłonkowym szyjki macicy charakteryzują się wyższym stopniem zaawansowania w momencie rozpoznania i znacznie mniejszym odsetkiem 3 i 5- letnich przeżyć. Autorka wykazała również, że takie czynniki, jak prawidłowe stężenie hemoglobiny, podanie zaplanowanej dawki energii promienistej oraz cisplatyny korzystnie wpływają na odległe wyniki leczenia chorych. W omawianym rozdziale Autorka w sposób swobodny i wyważony konfrontuje swoje wyniki z danymi opublikowanymi w piśmiennictwie. Całość tego rozdziału stanowi interesujące opracowanie, w którym zawarte są również istotne konkluzje, mogące mieć istotny wpływ na podejmowane decyzje terapeutyczne. Rozprawę kończy siedem wniosków podsumowujących uzyskane wyniki badań i w pełni odnoszące się do celów, jakie te badania miały spełnić. Autorka stwierdza, że zarówno technika niskodawkowa LDR, jak również wysokodawkowa (HDR) dają porównywalne efekty terapeutyczne. Zwraca uwagę na takie czynniki jak wielkość guza, czas trwania radioterapii, stężenie hemoglobiny u napromienianych chorych a także wysokość dawki zastosowanej jako czynniki wpływające na wyniki leczenia. Zwraca ponadto uwagę na znaczenie badania PET-CT w indywidualizacji planowania leczenia u chorych z rakiem szyjki macicy. W kolejnych częściach doktoratu znajdują się, zgodnie z wymogami tego typu opracowań streszczenia polskie i angielskie. Zwraca uwagę poprawna angielszczyzna. Ponadto znajdują się tam spis piśmiennictwa, załączniki ułatwiające zrozumienie tekstu przez osoby mniej zorientowane w tematyce onkologii ginekologicznej, oraz spisy rycin i tabel. Spis piśmiennictwa zawiera 123 starannie wybrane pozycje, głównie anglojęzyczne z ostatnich lat oraz te, które należą do klasyki literatury przedmiotu.