Rak przypadek, geny, lifestyle?

Rak przypadek, geny, lifestyle?

Cancer Cancer may affect people at all ages, even fetuses but risk for the more common varieties tends to increase with age. Early diagnosis and early treatment are vital, and identification of persons at increased risk of cancer before its development is an important objective of cancer research.

Age-Related Penetrance R 100 Affected with colorectal cancer (%) 80 60 40 HNPCC mutation carriers 20 0 20 40 60 80 Age General population Percentage of individuals with altered mismatch repair gene who develop cancer

Abnormalities in the genetic material due to: Error in DNA replication (randomly acquired). Effects of carcinogens, such as tobacco smoke, radiation, chemicals, or infectious agents. Inheritance, and thus present in all cells from birth.

Series Mutation can Lead to Cancer

Source: http://p53.free.fr/p53_info/p53_cancer.hl

Risk Factor A risk factor is anything that increases a person's chance of getting a disease. Some risk factors can be changed, and others cannot. Different cancers have different risk factors

Risk Factors Old age Unhealthy lifestyle (Western lifestyle), Poor diet, lack of physical activity, or being overweight. Environmental factors, defined broadly to include tobacco use, diet, sunlight and infectious diseases. Occupational carcinogens Radiation Family history of cancer (Genetic susceptibility) Alcohol Chemicals and other substance

Certain viruses or bacteria may increase the risk of developing cancer Microorganism Human papilloma virus Helicobacter pylori Hepatitis B and hepatitis C viruses Human T-cell leukemia/lymphoma virus Human immunodeficiency virus Epstein-Barr virus Human herpes virus 8 Cancer Cervical cancer Stomach cancer Liver cancer Lymphoma and leukemia Lymphoma and a rare cancer called Kaposi's sarcoma Lymphoma Kaposi's sarcoma

Prevention Primary prevention: avoidance of exposure to cancercausing agents (e.g. tobacco, industrial carcinogens, etc.). Early detection of cancer: education to promote early diagnosis and screening (Imaging diagnosis and laboratory tests, ) Genetic testing: these tests can check for certain inherited gene changes that increase the chance of developing cancer.

COMMON CANCERS * *Includes malignant brain and central nervous system tumours.

Sample text WHICH CAUSES OF CANCER CAN YOU CONTROL?

+ genomic instability from Hanahan and Weinberg 2000

Figure 6. Therapeutic Targeting of the Hallmarks of CancerDrugs that interfere with each of the acquired capabilities necessary for tumor growth and progression have been developed and are in clinical trials or in some cases approved for clinical use in treati... Douglas Hanahan, Robert A. Weinberg Hallmarks of Cancer: The Next Generation null, Volume 144, Issue 5, 2011, 646 674 http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013

Fig. 1 The relationship between the number of stem cell divisions in the lifetime of a given tissue and the lifetime risk of cancer in that tissue.values are from table S1, the derivation of which is discussed in the supplementary materials. Cristian Tomasetti, and Bert Vogelstein Science 2015;347:78-81 Published by AAAS

Fig. 2 Stochastic (replicative) factors versus environmental and inherited factors: R-tumor versus D-tumor classification.the adjusted ERS (aers) is indicated next to the name of each cancer type. Cristian Tomasetti, and Bert Vogelstein Science 2015;347:78-81 Published by AAAS

Prevalence and Founder Effect R Founder Original population Marked population decrease, migration, or isolation Generations later

Example: Founder Effect in Ashkenazi Jewish Population R An estimated 1 in 40 Ashkenazi Jews carries a BRCA1 or BRCA2 mutation BRCA1 185delAG Prevalence = ~1% 5382insC Prevalence = ~0.15% BRCA2 6174delT Prevalence = ~1.5%

Mutations in Cancer Susceptibility Genes: BRCA1 R On chromosome 17 Protein has role in genomic stability Autosomal dominant transmission ~500 different mutations reported Nonsense/Frameshift Missense Splice-site

Mutations in Cancer Susceptibility Genes: BRCA2 R On chromosome 13 Protein has role in genomic stability Autosomal dominant transmission ~300 different mutations reported Nonsense/Frameshift Missense

Examples of Dominantly Inherited Cancer Syndromes R

Cancer Susceptibility: Much Still Unknown R

Linia płciowa i somatyczna U wielokomórkowców rozmnażających się płciowo są dwie grupy komórek somatyczne - budują organizm, ale nie przekazują potomstwu informacji genetycznej linii płciowej tworzą gamety, ich genom przekazywany potomstwu u zwierząt linia somatyczna i płciowa jest rozdzielona już na wczesnym etapie rozwoju August Weismann (183

Nie każdy nowotwór to rak Rak (carcinoma) nowotwór złośliwy tkanki nabłonkowej Mięsak (sarcoma) - nowotwór złośliwy tkanki nienabłonkowej (włókniakomięsak, kostniakomiesak itp.) Chłoniak (lymphoma) - nowotwór złośliwy układu chłonnego białaczka z zajęciem szpiku Potworniak (teratoma) - nowotwór złośliwy komórek zarodkowych (pluripotencjalnych) Glejak (glioma) - nowotwór złośliwy komórek glejowych

Etapy rozwoju nowotworu Inicjacja aktywacje onkogenów, zmiany ekspresji Promocja utrwalenie zmian genetycznych, destabilizacja genomu Progresja namnażanie in situ Inwazja angiogeneza, przełamanie błony podstawnej, infiltracja, wejście do krwiobiegu Przerzuty wtórne ogniska Nowotwór jest procesem mikroewolucyjnym komórki konkurują o zasoby organizmu

Nowotwory - genetyka Mutacje somatyczne zaburzenie genetyczne, ale nie dziedziczne karcynogeny przeważnie zwiększają częstość mutacji Wirusy onkogenne Genetyczne czynniki ryzyka (asocjacje) Dziedziczone zespoły podatności na określone nowotwory

Zarys genetyki nowotworów Genetyczna kontrola podziałów komórki Czynniki regulacji dodatniej - protoonkogeny nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne i hipermorficzne np. czynniki wzrostu i ich receptory, elementy szlaków przekazywania sygnału (np. kinazy białkowe, białka G), czynniki transkrypcyjne Czynniki regulacji ujemnej antyonkogeny (supresory nowotworów) nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i hipomorficzne np. p53, Rb Zapewnienie stabilności genomu naprawa DNA, kontrola rekombinacji

Zaburzenia kontroli cyklu komórkowego Komórki spoczynkowe faza G0 Komórki dzielące się cykl z 3 punktami kontrolnymi Większość odróżnicowanych komórek wchodzi w G0 Komórki nowotworowe nie wchodzą w G0 Przyczyną jest często zaburzenie kaskady sygnału wzrostu (czynniki wzrostu) W. S Klug, M.R Cummings Concepts of Genetics 8th edi

Teoria wirusowa i teoria mutacyjna Wirusy onkogenne (np. retrowirusy) niosą geny zwane onkogenami Czynniki mutagenne zwykle są karcynogenami Mechanizm molekularny jest często ten sam mutacje w genach kodujących czynniki regulacji zmieniają protoonkogen w onkogen allele onkogenne mogą być przenoszone przez wirusy

Wirusy onkogenne Retrowirusy (RNA) niosące zmutowany onkogen pochodzenia genomowego efekt ten sam, jak przy mutacji protoonkogenu Inne wirusy RNA i DNA (HPV, EBV, adenowirus itp.) kodują białka interferujące z kontrolą podziałów aktywują kaskady sygnalizacyjne (np. HBx wirusa zapalenia wątroby C) inaktywują antyonkogeny (np. E6 i E7 wirusa HPV) oddziałują z elementami regulacji podziałów (adenowirus)

HPV i nowotwory Wirusy przenoszony drogą płciową Najczęstsze infekcje przenoszone tą drogą - ponad 50% dorosłych HPV typu 16 i 18 są istotnym czynnikiem ryzyka nowotworów 70% wszystkich przypadków raka szyjki macicy, 85% raka odbytu, raki jamy ustnej Od 2006 roku dostępne szczepionki NIH-Visuals Online

Retrowirusy onkogenne Onkogen w genomie wirusa pochodzi od protoonkogenu gospodarza Niekiedy wirus nie przenosi onkogenu, wystarcza działanie silnego promotora wirusowego na geny gospodarza Występują u wielu zwierząt, ale praktycznie nie u człowieka wyjątki - HTLV-1 i 2 (Human Tcell Leukemia Virus) rzadkie W. S Klug,bardzo M.R Cummings Concepts of Genetics 8th ed formy białaczek, długi czas od infekcji do rozwoju choroby

Retrowirusy i nowotwory Retrowirusy nie są istotnym czynnikiem nowotworzenia u człowieka Zwierzęce retrowirusy onkogenne odegrały istotną rolę w odkryciu mechanizmów nowotworzenia 1975 Bishop & Varmus onkogen Src jest obecny w genomie komórek (Nobel 1989) powiązanie onkogenów z regulacją wzrostu komórek sis/pdgf; erb-b/egfr, jeden z pierwszych przykładów wykorzystania porównywania sekwencji i baz danych (Waterfield et al. 1983; Downward et al. 1984)

Protoonkogeny i onkogeny czynniki dodatniej kontroli podziałów onkogen allel zmutowany, protoonkogen - prawidłowy nowotworom sprzyjają mutacje neomorficzne i hipermorficzne powodujące aktywację kodują przykładowo: czynniki wzrostu i ich receptory elementy szlaków przekazywania sygnału (np. kinazy białkowe, białka G) czynniki transkrypcyjne negatywne regulatory apoptozy Alberts et al. Molecular Biology of the Cell, American Societ

Antyonkogeny (supresory nowotworów) Czynniki negatywnej kontroli podziałów nowotworom sprzyjają mutacje nullomorficzne i hipomorficzne - inaktywujące np. p53, prb B. Lewin, Genes VII, Oxford Unive

Ile jest protoonkogenów i antyonkogenów? Zidentyfikowano ~600 protoonkogenów ludzkich, z czego ~ 100 to najbardziej znane i często zmutowane w nowotworach Zidentyfikowano ~700-800 supresorów nowotworów, z czego ~15 to najbardziej znane i często zmutowane w nowotworach w tym ~80 mirna Źródła: http://www.uniprot.org/uniprot/?query=keyword:kw-0656 http://bioinfo.mc.vanderbilt.edu/tsgene/

p53 Zmutowany w większości nowotworów Działa jako tetramer uszkodzenie jednego allelu częściowo osłabia funkcje i destabilizuje genom Strażnik genomu aktywacja naprawy DNA zatrzymanie cyklu (G1/S) przy uszkodzonym DNA inicjacja apoptozy >80% mutacji ~10% mutacji ~10% mutacji

Teoria dwóch uderzeń Knudson (1971) badania nad siatkówczakiem Do rozwoju nowotworu potrzebna inaktywacja obu alleli supresora nowotworów Odziedziczenie 1 zmutowanego allelu silnie zwiększa prawdopodobieństwo, że w ciągu życia chory utraci oba funkcjonalne allele

prb w regulacji cyklu Hamuje cykl komórkowy wiążąc czynniki transkrypcyjne E2F aktywujące fazę S Fosforylacja prb (kinazy CDK) odblokowuje wejście w fazę S