temat numeru 9 lek. Dominika Dąbrowska dr n. med. Daniel Śliż prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii II Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny Hiperlipidemia u dzieci i młodzieży Zaburzenia gospodarki lipidowej, będące zwykle wypadkową stylu życia, stanowią czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Jeśli jednak zostaną odpowiednio wcześnie rozpoznane i poddane leczeniu, może to odmienić przebieg procesu miażdżycowego. W niniejszej publikacji omówiono najważniejsze aspekty leczenia dyslipidemii wśród dzieci i młodzieży. WPROWADZENIE Zaburzenia lipidowe to istotny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Proces miażdżycowy może rozpocząć się już w dzieciństwie i ma bezpośredni związek z zaburzeniami lipidowymi, w tym z wysokim całkowitym stężeniem cholesterolu, wysokim stężeniem jego najbardziej aterogennej frakcji, czyli lipoprotein o niskiej gęstości (LDL low density lipoprotein), wysokim stężeniem triglicerydów (TG) oraz niskim stężeniem cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL high density lipoprotein). Badania epidemiologiczne wskazują, że wśród dzieci i młodzieży systematycznie wzrasta częstość występowania czynników ryzyka chorób sercowo- -naczyniowych, tj. cukrzycy, dyslipidemii, otyłości oraz nadciśnienia tętniczego. 1 Odpowiednio wczesne rozpoznanie oraz leczenie dzieci i młodzieży obciążonych tymi czynnikami ryzyka może odmienić przebieg procesu miażdżycowego. Z tego powodu tak ważna staje się rola powszechnych badań przesiewowych, pozwalających na wczesną identyfikację dzieci i młodzieży z nieprawidłowym stężeniem lipidów. 2,3 W zależności od ryzyka chorób sercowo-naczyniowych należy wdrażać odpowiednie postępowanie terapeutyczne, którego pierwszym etapem jest modyfikacja stylu życia, a u dzieci z towarzyszącymi innymi czynnikami ryzyka, tj. otyłością czy cukrzycą, ewentualne włączenie farmakoterapii. KLASYFIKACJA Dyslipidemia to zespół zaburzeń metabolicznych objawiający się nieprawidłowym stężeniem lipidów i lipoprotein. Rozwój zaburzeń lipidowych zależy od wielu czynników, głównie środowiskowych, tj. aktywności fizycznej i nawyków żywieniowych, a w mniejszym stopniu od czynników genetycznych. Hiperlipidemie o podłożu genetycznym zazwyczaj mogą zostać rozpoznane wcześniej niż hiperlipidemie wtórne. Im wcześniejszy początek zaburzeń lipidowych, tym silniejsza ich korelacja z podłożem genetycznym. Dzięki rozwojowi badań genetycznych w tym zakresie hiperlipidemie podzielono na wtórne (wynikające z chorób wątroby, nerek, chorób spichrzeniowych i innych) oraz pierwotne (głównie uwarunkowane genetycznie). Wśród postaci hiperlipidemii pierwotnych można wyróżnić: choroby dziedziczone monogenowo: rodzinną hipercholesterolemię (FH familial hypercholesterolemia), rodzinną hipertriglicerydemię i rodzinną hiperlipidemię złożoną
10 temat numeru choroby dziedziczone wielogenowo: zespół pospolitej wielogenowej hipercholesterolemii formę niedziedziczną: sporadyczną hipertriglicerydemię. Obecnie zarówno w programie European Atherosclerosis Society (EAS), jak i w Narodowym Programie Profilaktyki Cholesterolowej w Polsce zalecany jest prosty podział kliniczny hiperlipidemii pierwotnych, obejmujący: hipercholesterolemię podwyższone całkowite stężenie cholesterolu oraz stężenie cholesterolu LDL hipertriglicerydemię podwyższone stężenie TG oraz cholesterolu frakcji lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL very low density lipoprotein) hiperlipidemię mieszaną (FCH familial combined hyperlipidemia) podwyższone stężenie TG oraz cholesterolu LDL i VLDL. 4-6 Najczęściej występującymi zaburzeniami gospodarki lipidowej u dzieci są FH oraz FCH. W FH dochodzi do upośledzenia wiązania receptorowego lipoprotein LDL, a chorują zarówno homozygoty, jak i heterozygoty. Przebieg postaci homozygotycznej jest ciężki; w pierwszej dekadzie życia stwierdza się objawy zmian miażdżycowych w układzie krążenia. Ta postać FH występuje rzadko (u jednej osoby na milion). Całkowite stężenie cholesterolu wynosi zwykle do 700-1200 mg/dl. Z ółtaki powstają w ciągu kilku pierwszych miesięcy/ lat życia. Proces miażdżycowy ma rozsiany przebieg i obejmuje zazwyczaj tętnice wieńcowe, szyjne oraz udowe, a także początkowy odcinek aorty. Wśród dzieci z całkowitym brakiem receptorów dla LDL choroba niedokrwienna serca ma wyjątkowo nasilony przebieg i może rozwijać się nawet przed 10 r.ż.; 26% z nich umiera z powodu zawału mięśnia sercowego przed 25 r.ż. 5-7 Heterozygotyczna postać FH stanowi jedną z najczęstszych chorób genetycznych (częstość występowania heterozygot w populacji wynosi ok. 1:500). Ma ona łagodniejszy przebieg i objawia się w późniejszym okresie życia. Z uwagi na skąpoobjawowość rozpoznanie jest zwykle przypadkowe. Objawy wczesnej choroby wieńcowej u mężczyzn pojawiają się zwykle w czwartej lub piątej dekadzie życia, a u kobiet 10 lat później. Osoczowe całkowite stężenie cholesterolu wynosi często do 300-500 mg/dl; typowe dla przebiegu FH jest występowanie żółtaków w ścięgnach, najczęściej w ścięgnie Achillesa. 6,8 FH u małych pacjentów, poza zaburzeniem gospodarki lipidowej, wiąże się zwykle z obecnością innych czynników ryzyka, tj. otyłości, nietolerancji glukozy i nadciśnienia tętniczego. Często więc ten wzorzec dyslipidemii towarzyszy zaburzeniom typowym dla zespołu metabolicznego. W badaniach laboratoryjnych można zaobserwować podwyższone stężenie TG, umiarkowanie podwyższone stężenie cholesterolu LDL i obniżone stężenie cholesterolu HDL. WYKRYWANIE ZABURZEŃ LIPIDOWYCH Powszechne badania przesiewowe w kierunku zaburzeń gospodarki lipidowej do niedawna nie były zalecane. Obawiano się stygmatyzacji dziecka i wzbudzania nieuzasadnionych lęków w rodzinie, a argumentowano to faktem, że nie każda dyslipidemia w dzieciństwie musi ujawniać się w życiu dorosłym. Ponadto wiele wątpliwości wynikało z ryzyka zbyt częstego stosowania leków obniżających stężenie cholesterolu we krwi, których bezpieczeństwo nie było wówczas udowodnione przy rozpoczynaniu długofalowej terapii od najmłodszych lat. Ze względu na rosnący odsetek dzieci z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych National Insitiutes of Health (NIH) od kilku lat zalecają badania przesiewowe w celu ograniczenia ryzyka rozwoju miażdżycy u dzieci. 9,10 Wedle aktualnej wiedzy badania przesiewowe w kierunku zaburzeń gospodarki lipidowej u dzieci należy wykonywać między 2 a 10 r.ż. 11,12 Te ramy czasowe podyktowane są względnie stałym stężeniem lipidów we krwi do okresu dojrzewania płciowego. W czasie pokwitania uzyskane wyniki mogą być fałszywie ujemne, gdyż stężenie cholesterolu LDL w tym wieku może obniżyć się nawet o 20%. 13,14 Kolejne oznaczenie stężenia lipidów we krwi należy wykonać ok. 18 r.ż. Jeżeli w rodzinie wykryto genetyczną postać hipercholesterolemii, badanie przesiewowe u krewnych powinno obejmować zarówno lipidogram, jak i badanie genetyczne. U niektórych pacjentów, szczególnie z grupy wysokiego ryzyka, należy zastosować zindywidualizowany harmonogram badań przesiewowych. W grupie dzieci z cukrzycą typu 1 i 2, przewlekłą chorobą nerek, po przeszczepieniu serca czy z chorobą Kawasakiego z obecnością tętniaków konieczne są częstsze badania. W tym przypadku pierwszy lipidogram powinien zostać wykonany w momencie rozpoznania choroby, a kolejne co 5 lat. 9,15
temat numeru 11 American Heart Association (AHA) zaleca badania przesiewowe u dzieci po 2 r.ż. z hipercholesterolemią dziedziczoną autosomalnie dominująco i przedwczesną chorobą sercowo-naczyniową oraz u dzieci z innymi czynnikami rozwoju miażdżycy (stan przednadciśnieniowy, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, nadwaga, otyłość), u których wywiad rodzinny jest niepełny. 16 Ponadto lipidogram należy wykonać u dzieci przyjmujących leki wpływające na stężenie lipidów, tj. glikokortykosteroidy, wysokie dawki estrogenów czy leki przeciwdrgawkowe. Obecnie za graniczne stężenie cholesterolu LDL uznaje się wartość 110 mg/dl, wartości 130 mg/dl i wyższe są już nieprawidłowe. Jeżeli u dziecka stężenie cholesterolu LDL przekracza 160 mg/dl, należy podejrzewać heterozygotyczną postać FH. 14,16 W przeszłości program testów przesiewowych obejmował wyłącznie oznaczenie całkowitego stężenia cholesterolu. Aktualnie w ramach badań przesiewowych należy oznaczać cholesterol innych frakcji niż HDL. Najlepszym obecnie testem, charakteryzującym się wysoką czułością, jest oznaczenie cholesterolu nie-hdl [suma wszystkich lipidów, tj. lipoprotein o pośredniej gęstości (IDL intermediate density lipoprotein), VLDL, LDL, apolipoproteiny B (Apo B) i lipoproteiny A]. 9,17,18 Według najnowszych badań wartości cholesterolu nie-hdl lepiej korelują z częstością występowania dyslipidemii i incydentów sercowo-naczyniowych w życiu dorosłym niż oznaczenie całkowitego stężenia cholesterolu, stężenia cholesterolu frakcji LDL czy HDL. TERAPIA ZABURZEŃ GOSPODARKI LIPIDOWEJ Pierwszym etapem leczenia w każdym z ww. przypadków zaburzeń gospodarki lipidowej jest zmiana stylu życia. Zgodnie z rekomendacjami ekspertów National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) pierwszą i główną metodę leczenia stanowi zmiana diety połączona ze zwiększeniem aktywności fizycznej. 9 Leczenie farmakologiczne stosuje się najczęściej u dzieci z zaburzeniami lipidowymi uwarunkowanymi genetycznie lub u dzieci z dyslipidemią oraz licznymi czynnikami ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych. Magnussen i wsp. przeprowadzili analizę populacji dzieci i młodzieży na podstawie prospektywnych badań kohortowych i udowodnili, że modyfikowalne czynniki ryzyka, tj. wysokie stężenie lipidów we krwi, nadciśnienie tętnicze, otyłość, palenie tytoniu (czynne i bierne) oraz brak aktywności fizycznej, mają bezpośredni wpływ na rozwój chorób sercowo-naczyniowych w życiu dorosłym. Jednocześnie zmiana nawyków w młodym wieku pozwala zmienić indywidualne wysokie ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w dzieciństwie na niskie ryzyko w życiu dorosłym. 19 Modyfikacja stylu życia Zgodnie z rekomendacjami Zespołu Ekspertów National Cholesterol Education Program (NCEP) w przypadku modyfikacji nawyków żywieniowych u dzieci i nastolatków z rozpoznaną dyslipidemią należy przede wszystkim zredukować spożycie tłuszczów nasyconych do <7% dziennej energii, a cholesterolu do dawki <200 mg. Dane z badań obserwacyjnych pokazują, że taki model żywieniowy jest bezpieczny i nie zaburza rozwoju dziecka, w tym rozwoju płciowego. 20-22 Powodzenie modyfikacji żywieniowych zależy przede wszystkim od skuteczności w ograniczaniu dowozu nasyconych kwasów tłuszczowych oraz od eliminacji izomerów trans kwasów tłuszczowych. O efektywności interwencji decyduje również ilość tłuszczów nasyconych w diecie przed wprowadzeniem modyfikacji żywieniowych. Poza modyfikacją nawyków żywieniowych w zakresie spożywania kwasów tłuszczowych należy również zwiększyć podaż błonnika. Minimalne spożycie błonnika w diecie jest uzależnione od wieku, a oblicza się je następująco: wiek dziecka w latach + 5 g/24 h. Wzór ten obowiązuje do 15 r.ż. powyżej tego wieku minimalne spożycie błonnika wynosi 20 g/24 h. Błonnik wiąże cholesterol w przewodzie pokarmowym, hamując w ten sposób jego wchłanianie do krwiobiegu. Nie mniej ważne w modyfikacji nawyków żywieniowych jest wprowadzenie żywności funkcjonalnej. Spożywanie 20 g fitosteroli, które są dodawane do niektórych margaryn, obniża całkowite stężenie cholesterolu o ok. 8%. 23 W przypadku dzieci, u których po wdrożeniu nawyków żywieniowych nie udaje się uzyskać stężenia cholesterolu LDL <190 mg/dl, należy rozważyć rozszerzenie terapii o metody farmakologiczne. Niezależnie jednak od tego, czy zostaną osiągnięte cele terapeutyczne w zakresie LDL i całkowitego stężenia cholesterolu, musi być kontynuowane leczenie behawioralne, polegające na modyfikacji nawyków żywieniowych oraz aktywności fizycznej. Pozwa-
12 temat numeru la to bowiem na stosowanie niższych dawek leków hipolipemizujących. Należy pamiętać, że dzieci i młodzież są w pełni zależni od środowiska stworzonego im przez opiekunów. Aby więc modyfikacja czy eliminacja złych nawyków u dziecka była skuteczna, zawsze należy zaangażować i edukować całe rodziny. Aktywność fizyczna Zmiana stylu życia obejmująca modyfikację nawyków żywieniowych i zwiększenie aktywności fizycznej powinna dotyczyć całej rodziny. Badania z udziałem populacji osób dorosłych potwierdziły klinicznie istotną poprawę parametrów lipidowych po wprowadzeniu programów ćwiczeń. Dzięki badaniom o podobnym protokole na populacji dzieci opracowano programy aktywności specjalnie z myślą o nich. 24 Zalecenia American Academy of Pediatrics (AAP) dotyczące aktywności fizycznej obejmują: ograniczenie czasu spędzanego przed ekranem telewizora/komputera do 2 godz. dziennie w przypadku dzieci po 2 r.ż., całkowity zakaz przebywania przed ekranem w przypadku dzieci <2 r.ż. oraz zachęcanie do zwiększonej aktywności fizycznej. Udowodniono, że takie rozwiązania skutkują spadkiem masy ciała mając więcej wolnego czasu, dzieci częściej wybierały aktywność fizyczną. 25 Z kolei w rekomendacjach kanadyjskich zalecana jest 90-minutowa aktywność ruchowa każdego dnia u wszystkich dzieci. 26 Farmakoterapia Przed rozpoczęciem leczenia farmakologicznego u dzieci i młodzieży należy starannie zebrać wywiad rodzinny i ustalić przyczynę zaburzeń lipidowych, a także ocenić czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Spośród wszystkich leków podawanych dzieciom dotkniętym zaburzeniami lipidowymi najlepiej udokumentowaną skuteczność mają statyny. 9,27 Vuorio i wsp. dokonali przeglądu dotychczasowej literatury pod kątem oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania statyn u dzieci w wieku od 4 do 18 lat. Spośród 21 istotnych badań wyodrębnili osiem randomizowanych, w których uczestniczyło łącznie ponad 1000 dzieci z FH. Czas interwencji i obserwacji wahał się od 6 miesięcy do maksymalnie 2 lat, więc był stosunkowo krótki. W żadnym punkcie nie obserwowano jednak poważnych działań niepożądanych, a leki skutecznie obniżały stężenie cholesterolu LDL. Badania potwierdziły, że statyny przyjmowane przez krótki okres nie wykazują toksycznego działania na mięśnie czy wątrobę. 27 Ponadto nie upośledzają procesów poznawczych u dzieci ani nie wpływają na wzrastanie. Są lekami pierwszego rzutu u dzieci z hipercholesterolemią, z wysokim stężeniem cholesterolu LDL. Wynika to z hamowania endogennej produkcji cholesterolu i zwiększenia liczby receptorów dla cholesterolu LDL. Decyzja o ewentualnym rozpoczęciu leczenia powinna zostać podjęta po dwukrotnym oznaczeniu lipidogramu na czczo (w okresie od 2 tygodni do 3 miesięcy), jeśli utrzymuje się wysokie stężenie cholesterolu LDL lub TG pomimo zmiany stylu życia. Leczenie niefarmakologiczne powinno trwać co najmniej 6 miesięcy. Po tym czasie należy wykonać kontrolny lipidogram. Jeżeli stężenie cholesterolu LDL wynosi <130 mg/dl, zalecane jest kontynuowanie postępowania niefarmakologicznego. Ta strategia obowiązuje również wtedy, gdy stężenie mieści się w przedziale 130-189 mg/dl u dzieci z negatywnym wywiadem rodzinnym i bez towarzyszących czynników ryzyka. Algorytm leczenia hiperlipidemii u dzieci z dodatnim wywiadem rodzinnym lub jednym czynnikiem wysokiego ryzyka albo dwoma czynnikami ryzyka pośredniego, z dyslipidemią i wartością cholesterolu LDL >160-189 mg/dl zakłada dołączenie statyny. Te same zalecenia dotyczą dzieci z dwoma czynnikami wysokiego ryzyka lub jawną chorobą sercowo-naczyniową, gdy stężenie cholesterolu LDL mieści się w granicach >130-159 mg/dl. Jeśli stężenie cholesterolu LDL wynosi >190 mg/dl przy stosowaniu interwencji niefarmakologicznych, trzeba niezwłocznie rozpocząć podawanie statyny. Leczenie statynami w powyższych przypadkach należy rozpoczynać u dzieci >10 r.ż. U młodszych leki te można zastosować tylko wtedy, gdy zostanie stwierdzona ciężka hiperlipidemia pierwotna lub homozygotyczna postać hipercholesterolemii z cholesterolem LDL >400 mg/dl, pierwotna hipertriglicerydemia 500 mg/dl oraz gdy dziecko jest po przeszczepieniu serca/ nerki bądź ma potwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową. W przypadku ciężkiej homozygotycznej postaci FH należy rozważyć zastosowanie LDL-aferezy dwa razy w tygodniu. 9,16 Celem każdej terapii jest obniżenie stężenia cholesterolu LDL <130 mg/dl (<95 percentyla). Terapię statynami rozpoczyna się od najniższej możliwej dawki i dokładnie monitoruje pod kątem wystąpienia działań niepożądanych. Przed włączeniem leczenia
temat numeru 13 trzeba oznaczyć stężenie aminotransferazy alaninowej (AlAT alanine aminotransferase), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT aspartate aminotransferase) oraz aktywność kinazy kreatynowej (CK creatine kinase). Pacjent i jego rodzina powinni zostać poinformowani o możliwych powikłaniach terapii. Jeśli pojawią się objawy miopatii, przy 10-krotnym przekroczeniu górnej granicy normy dla CK należy tymczasowo odstawić lek i ewentualnie rozważyć ponowne jego włączenie w mniejszej dawce. Ta sama zasada dotyczy 3-krotnego przekroczenia górnej granicy normy dla enzymów wątrobowych. Kolejną grupą leków stosowanych w hipercholesterolemii u dzieci są żywice jonowymienne (w chwili pisania niniejszego tekstu niedostępne w Polsce). Leki te wiążą w jelicie kwasy żółciowe, ograniczając ich transport zwrotny do wątroby. Powoduje to spadek stężenia cholesterolu w hepatocytach, a co za tym idzie zwiększenie ekspresji receptora LDL. Wzrost stężenia receptorów LDL skutkuje wzrostem wychwytu cząsteczek cholesterolu LDL z krwi i w konsekwencji obniżeniem stężenia cholesterolu w osoczu. Jednocześnie żywice mogą zmniejszać stężenie witamin A, D, E i K. Wśród działań niepożądanych należy wymienić zaparcia, wzdęcia i nudności powodujące, że leki te często nie są akceptowane przez młodych pacjentów. Największą skuteczność odnotowano w połączeniu ze statynami. 9 Ezetymib to kolejny lek z grupy leków hipolipemicznych, który w badaniach na małej grupie dzieci okazał się skuteczny i bezpieczny. Działa poprzez hamowanie wchłaniania egzogennego cholesterolu pochodzenia pokarmowego oraz cholesterolu w żółci. 28 Pomimo że Food and Drug Administration (FDA) nie zatwierdziła ezetymibu do stosowania u dzieci, można rozważyć jego włączenie u dzieci z wysokim stężeniem cholesterolu LDL i TG, dołączając go do podawanej wcześniej statyny. PODSUMOWANIE Miażdżyca to choroba mogąca rozpocząć się już w dzieciństwie, wykazująca silny związek z rozwojem chorób sercowo- -naczyniowych w życiu dorosłym. Wczesna identyfikacja pacjentów z czynnikami ryzyka pozwala odmienić przebieg procesu miażdżycowego. Poprawa gospodarki lipidowej powinna opierać się na zmianie stylu życia, a farmakoterapię należy rozważyć po 6 miesiącach nieskutecznego leczenia behawioralnego. Co jednak ważne, wdrożenie postępowania farmakologicznego nie upoważnia do przerwania terapii behawioralnej. Przed włączeniem leku hipolipemizującego należy ocenić czynniki ryzyka i zakwalifikować pacjenta do grupy ryzyka. Lekiem pierwszego rzutu są statyny, a terapię powinno się rozpoczynać od niskich dawek i monitorować pacjenta pod kątem pojawienia się działań niepożądanych. Adres do korespondencji: lek. Dominika Dąbrowska, III Klinika Chorób Wewnętrznych i Kardiologii II Wydziału Lekarskiego, Warszawski Uniwersytet Medyczny, e-mail: dominikaw86@gmail.com 2016 Medical Tribune Polska Sp. z o.o. HYPERLIPIDEMIA IN CHILDREN AND YOUTH Abstract Cardiovascular disease is still the most important cause of death in developed countries. Significant lifestyle changes can also be observed an unbalanced diet and lack of physical activity are commonplace among most citizens of developed countries. Epidemiological studies indicate increasing incidence of type 2 diabetes mellitus, dyslipidemia, obesity and hypertension among children and adolescents. Early diagnosis and treatment of those risk factors may slow down the progression and development of cardiovascular disease. This paper reviews the most important issues concerning the treatment of dyslipidemia in children and youth. Piśmiennictwo 1. Lifshitz F. Obesity in children. J Clin Res Pediatr Endocrinol 2008;2:53-60. 2. McGill HC Jr, McMahan CA, Gidding SS. Preventing heart disease in the 21st century. Implications of the Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Study. Circulation 2008;117:1216-27. 3. Stamler J, Stamler R, Neaton JD, et al. Low risk factor profile and longterm cardiovascular and noncardiovascular mortality and life expectancy: findings for 5 large cohorts of young adult and middleaged men and women. JAMA 1999;282:2012-8. 4. Czech A, Taton J, Walewski J. Diagnostyka i algorytmy leczenia dyslipidemii u osób z cukrzycą typu 2. Terapia 2004;3:59-64. 5. Garanty-Bogacka B, Syrenicz M, Syrenicz A i wsp. Hiperlipidemie u dzieci i młodzieży. Klin Pediat 2002;10:459-71. 6. Iwan czak F, S migiel R. Najczęstsze wrodzone genetycznie uwarunkowane zaburzenia przemiany białkowej i lipidowej u dzieci. Gastroenterol Pol 2004;11: 375-83. 7. Cybulska B. Wykrywanie, ocena i leczenie hipercholesterolemii u dorosłych cz. IV. III Raport Zespołu Ekspertów National Cholesterol Education Program (USA). Med Prakt 2003;6:65-83. 8. Clauss SB, Kwiterovich PO. Genetic disorders of lipoprotein transport in children. Prog Pediatr Cardiol 2003;17:123-33. 9. Expert Panel on Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents; National Heart, Lung, and Blood Institute. Expert panel on integrated guidelines for cardiovascular health and risk reduction in children and adolescents: summary report. Pediatrics 2011;128: S213-56. 10. National Heart, Lung, and Blood Institute. Integrated Guidelines for Cardiovascular Health and Risk Reduction in Children and Adolescents. The Report of the Expert Panel. www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cvd_ped/index.htm (dostęp: 1.04.2016). 11. Daniels SR, Gidding SS, de Ferranti SD. Pediatric aspects of familial hypercholesterolemias: recommendations from the National Lipid Association Expert Panel on familial hypercholesterolemia. J Clin Lipidol 2011;5:30-7. 12. Peterson AL, McBride PE. A review of guidelines for dyslipidemia in children and adolescents. WMJ 2012;111:274-81. 13. Kwiterovich PO. Recognition and management of dyslipidemia in children and adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:4200-9. 14. McBride P, Kavey R. Lipid screening and treatment recommendations for children and adolescents. Pediatr Ann 2012;41:1-10. cd. piśmiennictwa na str. 39