ENDOKRYNOLOGIA POLSKA

E P ENDOKRYNOLOGIA POLSKA POLISH JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY CASE REPORT

/ CASE REPORT Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 6/2004 ISSN 0423-104X The diagnostic and therapeutic problems in MEN 2A syndrome based on the observation of the family with cys634arg RET mutation Ewa Aksamit-Białoszewska 1, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz 1, Jan Włoch 2, Zbigniew Puch 3, Janusz Krassowski 4 1 Department of Endocrinology, Regional Specialistic Hospital, Olsztyn 2 Department of Oncological Surgery, Comprehensive Cancer Centre, Gliwice 3 Department of Nuclear Medicine, Comprehensive Cancer Centre, Gliwice 4 Department of Endocrinology, Medical Centre of Postgraduate Education, Warsaw Summary The MEN 2A family with frequent cyst634arg RET mutation is described and diagnostic and therapeutic problems are discussed. Medullary thyroid carcinoma (MTC) was diagnosed at the age of 41 in the father and RET mutation confirmed at 54 years. In 2 children RET mutations was confirmed very late, after the age of 20. Calcitonin level was not normalised in the father despite 2 radical operations. In daughter calcitonin is normalized after the operation, while in son positive pentagastrin test is observed. The early RET analysis with adequate operation and calcitonin monitoring are crucial in optimal management of MEN 2A patients. Key words: MEN 2A, RET mutation, medullary thyroid carcinoma (Pol J Endocrinol 2004; 6(55): 732-735) Problemy diagnostyczne i terapeutyczne w zespole MEN 2A na podstawie obserwacji rodziny z mutacją RET cys634arg Ewa Aksamit-Białoszewska 1, Elżbieta Bandurska-Stankiewicz 1, Jan Włoch 2, Zbigniew Puch 3, Janusz Krassowski 4 1 Oddział Endokrynologiczny i Diabetologiczny, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny, Olsztyn 2 Klinika Chirurgii Onkologicznej, Centrum Onkologii, Gliwice 3 Zakład Medycyny Nuklearnej, Centrum Onkologii, Gliwice 4 Klinika Endokrynologii CMKP, Warszawa Streszczenie Autorzy opisują rodzinę z zespołem MEN 2A potwierdzoną mutacją RET cys634arg i dyskutują problemy diagnostyczno-terapeutyczne w MEN2A. Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) został rozpoznany dopiero w 41 rż u ojca a mutacja RET potwierdzona w 54 rż. U dzieci mutacja RET została potwierdzona również późno, bo po 20 rż. Poziomy kalcytoniny są podwyższone u ojca mimo 2 rozległych operacji. U córki poziom kalcytoniny jest prawidłowy po operacji, natomiast u syna test pentagastrynowy jest pozytywny. W optymalnym leczeniu zespołu MEN 2A podstawowe znaczenie ma wczesna analiza RET i monitorowanie pooperacyjne poziomu kalcytoniny. (Endokrynol Pol 2004; 6(55): 732-735) Słowa kluczowe: MEN 2A, mutacje RET, rak rdzeniasty tarczycy Oddział Endokrynologii i Diabetologii Wojewódzki Szpital Specjalistyczny 10-561 Olsztyn ul. Żołnierska 18 fax (89) 533 78 82 732

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 6 (55) Około 25% wszystkich przypadków raka rdzeniastego tarczycy (RRT) występuje rodzinnie ujawniając się w 3 klasycznych zespołach klinicznych: MEN 2A, MEN 2B i FMTC (familial medullary thyroid carcinoma), gdzie poza RRT nie ma innych elementów zespołu MEN 2A, tj. pheochromocytoma i patologii przytarczyc [1-3]. W roku 1993 zidentyfikowano mutacje proto-onkogenu RET w MEN 2A i FMTC, odpowiedzialne za występowanie rodzinnej (dziedzicznej) postaci RRT [4,5]. Większość mutacji jest zlokalizowana w części genu bogatej w cysteinę (cysteine rich domain), w eksonach 10 i 11 [6, 7]. Najczęstsze mutacje protoonkogenu RET zestawiono w tabeli 1. Tabela 1. Najczęstsze mutacje protoonkogenu RET wg Gazela [3] zmodyfikowane. Table. 1. The most frequent RET mutations according to Gagel [3]. Ekson Kodon Fenotyp Częstość % 10 609 MEN 2A/FMTC < 1 10 611 2-3 10 618 3-5 10 620 6-8 11 634 80-90 13 768 FMTC < 1 14 804 FMTC < 1 16 918 MEN 2B 3-5 Większość mutacji (80-90%) dotyczy kodonu 634 w eksonie 11 protoonkogenu RET, przy czym najczęstszą (ok. 50%) jest mutacja TGC>CGC polegająca na podstawieniu cząsteczki cysteiny przez argininę (cys634arg). Badania genetyczne w ostatnich 10 latach stały się podstawą diagnostyki rodzinnych postaci RRT i bardzo ograniczyły znaczenie testu pentagastrynowego, na którym przez wiele lat oparta była diagnostyka rodzinnego RRT i MEN2A [8]. Poniżej chcemy przedstawić najczęstsze problemy związane z diagnostyką i leczeniem zespołu MEN 2A w oparciu o obserwowaną w naszym ośrodku rodzinę z udokumentowaną mutacją cys634arg. Opis przypadku W obserwacji naszego Oddziału od roku 1999 pozostaje pacjent J.O., ur. 1947, żonaty, ojciec dwojga dzieci. Wzrost 169 cm, masa ciała 80 kg, BMI-28 kg/m 2. Wiosną 1988 roku pacjent podczas golenia wyczuł guzek na szyi. W badaniu scyntygraficznym tarczycy 131 J, stwierdzono zimny guzek lewego płata tarczycy. USG tarczycy: prawidłowo położony gruczoł tarczowy z guzkiem w płacie lewym oraz powiększone węzły chłonne szyi. BACC tarczycy: komórki podejrzane. W lipcu 1988 roku wykonano całkowią tyreoidektomię wraz z usunięciem węzłów chłonnych szyjnych bocznych po stronie lewej. Hist-pat.: rak rdzeniasty; przerzuty do węzłów chłonnych szyi. Po opracji pacjent został skierowany na kobaltoterapię pola tarczycowego 4500 r/sk oraz terapię uzupełniającą 131 J w Instytucie Onkologii w Gliwicach. Przez następne 12 lat pozostawał pod ambulatoryjną opieką poradni endokrynologicznej otrzymując substytucyjne leczenie tyroksyną (w dawce 150 175 µg na dobę) oraz pod opieką Instytutu Onkologii w Gliwicach, gdzie w rutynowych badaniach kontrolnych nie stwierdzano cech wznowy nowotworu ani przerzutów. W sierpniu 2000 roku ze względu na stwierdzane nadciśnienie tętnicze, występowanie kołatań serca, napadów potu przeprowadzono badania w kierunku pheochromocytoma w Oddziale Metabolicznym Szpitala Wojewódzkiego Szpitala Specjalistycznego w Olsztynie. USG: lita zmiana o wymiarach 22 x 19 mm w polu nadnerczowym prawym. Poza tym obraz USG narządów j. brzusznej prawidłowy. TK j. brzusznej: guz prawego nadnercza o średnicy 25 mm o gęstości 22 j.h, wzmacniający się po podaniu kontrastu do 30-40 j.h oraz w nadnerczu lewym 2 guzki o średnicy do 1 cm. Nie stwierdzono powiększonych węzłów chłonnych w obrębie j. brzusznej. Badaniach biochemiczne. Wydalanie metoksykatecholamin: 737 µg/dobę (N: 100 1000). 17-OHCS: 7.6 mg/całkowitego, 17-KS: 14,3 mg/d. Poziom Ca ++ : 10,4 mg/dl. Poziom PTH: 68,2 pg/ml. Poziom TSH: < 0,01 µu/ml. Ze względu na utrzymujące się objawy wskazujące na pheochromocytoma rok później (czerwiec 2001) ponowiono badania diagnostyczne w Klinice Endokrynologii CMKP. Wydalanie metoksykatecholamin: 1604 µg/ dobę. Poziom Chromograniny A (CgA): 38.4 U/l (N: 2-18). Poziom PTH 52 pg/ml. Kalcytonina: 752 pg/ml (N < 10) ze wzrostem do 2600 pg/ml po pentagastrynie. TK nadnerczy: guz nadnercza prawego 19 mm o densyjności 36 jh (po podaniu kontrastu 78,5 jh). oraz guz nadnercza lewego 9 mm o densyjności 37,8 jh ( po podaniu kontrastu 64,2 jh). Ustalono rozpoznanie obustronnego pheochromocytoma i po przygotowaniu dibenzyliną 30 mg/d pacjent skierowany został na leczenie operacyjne. W dniu 27.09.2001 wykonano obustronną laparoskopową adrenalektomię w Klinice Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Transplantacyjnej AM w Warszawie. Hist-pat.: obustronne mnogie pheochromocytoma (nadnercze prawe 1 guz, nadnercze lewe 3 guzy). Od operacji nadnerczy pacjent pozostaje na substytucji hydrokortyzonem w dawce 30 mg/d. W maju 2003 roku pacjent diagnozowany w Oddziale Terapii Izotopowej Instytutu Onkologii 733

Mutacja RET w zespole MEN 2A Aksamit-Białoszewska E. w Gliwicach z powodu wznowy raka rdzeniastego tarczycy oraz stwierdzanej nadczynności przytarczyc. W badaniach biochemicznych: Poziom Ca ++ 10,5-11,2 mg%, PTH 56,4-69,1 pg/ml. USG szyi: w okolicy podżuchwowej lewej węzeł chłonny 10 x 5 mm z wyraźną wnęką. Cech wznowy nie uwidoczniono. TK szyi i śródpiersia: u podstawy szyi ( poniżej krtani) po stronie lewej widoczna jest nieprawidłowa masa tkankowa o wymiarach 2,5 x 1,5 cm. Zmiana ta jest dobrze ograniczona, nie nacieka tętnicy szyjnej wspólnej. W środkowym i górnym piętrze szyi po stronie lewej widoczne są węzły chłonne średnicy poniżej 1 cm. Scyntygrafia MIBI Tc 99m : ognisko patologicznego gromadzenia radioznacznika średnicy 1.5 cm po stronie lewej u podstawy szyi. Badanie izotopowe szyi i śródpiersia z użyciem DMSA Tc 99m : ognisko patologicznego gromadzenia znacznika o średnicy ok. 2 cm u podstawy szyi po stronie lewej. Obszar ten pokrywa się z ogniskiem gromadzenia MIBI. Chory został zakwalifikowany do operacji wznowy zlokalizowanej w śródpiersiu górnym z dostępu szyjnego. W dniach lipcu 2003 usunięto wznowę raka po stronie lewej oraz wykonano obustronną relimfadenektomię. Po operacji poziom kalcytoniny obniżył się do 391 pg/ml, ale w chwili obecnej (2004) wzrósł do 518 pg/ml. Dzieci pacjenta W ramach badań rodzinnych w 2001 roku wykonano analizę genetyczną u dorosłych dzieci pacjenta potwierdzając u nich obecność mutacji cys634arg. U obu stwierdzono podwyższone poziomy kalcytoniny w warunkach podstawowych i po stymulacji pentagastryną (tab. 2). Córka pacjenta, J.O., ur. 1980 oraz syn, A.O., ur. 1974, byli diagnozowani w 2001 w Klinice Endokrynologii CMKP w Warszawie pod kątem zespołu MEN 2A. U obojga wykluczono pheochromocytoma (prawidłowe wydalanie metoksykatecholamin, brak zmian w TK nadnerczy) oraz nadczynność przytarczyc (prawidłowy poziom PTH i Ca ++ ). Oboje zostali skierowani na operację tarczycy. Oboje zostali zoperowani w 2003 roku (córka w 23 rż., syn w 29 rż). Wykonano całkowitą tyreoidektomię z limfadenektomią centralną i boczną. Hist-pat: obustronny rak rdzeniasty tarczycy, przerzuty do węzłów chłonnych. Pooperacyjne wyniki kalcytoniny przedstawiono w tabeli 2. Dyskusja Przedstawiona powyżej 3-osobowa rodzina z zespołem MEN 2A i potwierdzoną najczęstszą mutacją RET jest dobrą ilustracją problemów związanych z diagnostyką i leczeniem zespołu MEN 2A. W przedstawionym przypadku RRT został rozpoznany stosunkowo późno, bo w 41 rż, co zdarza się dość często w tzw. przypadkach indeksowych. Tabela 2. Poziomy kalcytoniny po stymulacji pentagastryną w rodzinie pacjenta J.O. Table 2. Pentagastrin-stimulated calcitonin levels in the family JO. Czas Kalcytonina pg/ml 0 min 2 min 5 min ojciec 2001 752 2368 2600 Po operacji (2003) 391 ------- ------- 2004 518 ------ ------ syn Przed operacją (2001) 19 96 74 Po operacji (2003) 12.0 159 144 córka Przed operacją (2001) 79 774 608 Po operacji (2003) < 1.0 3.8 3.5 Brak oznaczeń kalcytoniny po pierwszej operacji nie pozwala na ocenę skuteczności tego zabiegu. Z uwagi na rozmiary guza w momencie rozpoznania jest prawdopodobne, że poziomy kalcytoniny były wysokie i nie uległy normalizacji. Przemawia za tym fakt stwierdzenia bardzo wysokiego poziomu kalcytoniny (752 pg/ml) w 2001. Optymalne leczenie RRT polega na całkowitej tyreoidektomii z odpowiednią limfadenektomią, której zakres jest ustalany przez chirurga indywidualnie w każdym przypadku [1, 2, 9]. Potwierdzeniem skuteczności leczenia chirurgicznego jest normalizacja stężenia kalcytoniny i brak odpowiedzi na stymulację pentagastryną (tzw. negatywny test pentagastrynowy). Pooperacyjna normalizacja poziomu kalcytoniny świadczy o doszczętności zabiegu operacyjnego i jest dobrym wskaźnikiem prognostycznym, nie jest jednak łatwa[10, 11]. Normalizacja stężenia kalcytoniny po operacji zależy od wielu czynników. Najistotniejszym jest zaawansowanie choroby i związane z tym wyjściowe (przedoperacyjne) stężenie kalcytoniny. Analiza ponad 200 przypadków RRT obserwowanych w krajowym rejestrze RRT we Francji wskazuje, że najczęściej do normalizacji kalcytoniny dochodzi w przypadku małych guzów (zwłaszcza w postaci rodzinnej RRT) z nieznacznie podwyższonym poziomem kalcytoniny. Przy wyjściowym poziomie kalcytoniny <50 pg/ml prawie u wszystkich operowanych chorych udaje się znormalizować poziomy kalcytoniny. Przy guzach większych (>11 mm) i wysokich poziomach kalcytoniny do normalizacji dochodzi znacznie rzadziej [11]. Istnieje dość wyraźna korelacja między wielkością guza i podstawowym stężeniem kalcytoniny zwłaszcza w dziedzicznej postaci RRT [11]. Radykalność pierwszej operacji zwykle decyduje o sukcesie leczenia RRT. W przypadku konieczności reoperacji szanse na normalizację kalcytoniny są znacznie mniejsze, aczkolwiek w ostatnich latach wyniki leczenia chirurgicznego przy odpowiednim doborze pacjentów są coraz lepsze [12, 13]. W opisanym przypadku poziom kalcytoniny obniżył się nieznacznie mimo usunięcia wznowy 734

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 6 (55) nowotworu i wykonania rozległej obustronnej relimfadenektomii. Wg danych ośrodka niemieckiego mającego największe doświadczenie w reoperacjach RRT szansa na normalizację poziomu kalcytoniny przy rozległej limfadenektomii nie przekracza 35% [13]. Dzieci pacjenta były operowane bardzo późno, po 20 rż. Zgodnie z zasadami tzw konsensusu z Gubbio w rodzinie MEN 2A z mutacją w kodonie 634 (duże ryzyko wczesnego rozwoju RRT) wykonuje się profilaktyczne tyreoidektomie do 5 roku życia [14]. Wówczas nie ma konieczności wykonywania limfadenektomii. Przy operacjach wykonywanych później ryzyko stwierdzenia RRT zdecydowanie wzrasta a szanse na całkowite wyleczenie maleją. Stwierdzenie RRT u obu dzieci pacjenta potwierdza zasadność wczesnej interwencji chirurgicznej u nosicieli mutacji RET. Nieprawidłowy test pentagastrynowy wskazuje na zaawansowanie choroby chorego i konieczność limfadenektomii. U dzieci chorego wykonano całkowitą tyreoidektomię z rozległą limfadeneketomią. Pooperacyjne wyniki kalcytoniny wskazują na skuteczność leczenia w przypadku córki, natomiast u syna utrzymują się podwyższone poziomy kalcytoniny po stymulacji pentagastryną. Wskazuje to prawdopodobnie na niedoszczętność limfadenektomii w przypadku syna. Dzieci pacjenta będą wymagały stałego monitorowania poziomu kalcytoniny. W zespole MEN 2A obserwuje się pewną korelację genotyp/fenotyp polegającą na częstszym występowaniu innych elementów MEN 2 (pheochromocytoma, nadczynność przytarczyc) w niektórych mutacjach [15, 16]. Charakterystyczne jest zwłaszcza częste ujawnienie się pheochromocytoma w mutacji kodonu 634, m.in. w mutacji cys634arg występującej w obserwowanej rodzinie. Pheochromocytoma rozpoznano u pacjenta w 54 rż., tj. 13 lat po rozpoznaniu RRT. W zespole MEN 2A pheochromocytoma ujawnia się zwykle po RRT [16]. Najczęściej w początkowym okresie ujawniają się zmiany rtg, powiększenie nadnercza, mające charakter rozrostu lub guza, które mogą być jednostronne lub obustronne. Objawy kliniczne dołączają się znacznie później i nie zawsze. Wieloletnie obserwacje bezobjawowych guzów nadnerczy w zespole MEN 2A sprawiły, że obecnie postępowanie chirurgiczne jest mniej agresywne niż w przeszłości i ogranicza się przede wszystkim do usuwania klinicznie jawnych pheochromocytoma [17]. Przedstawiona rodzina dobrze ilustruje typowe problemy kliniczne związane z diagnostyką i leczeniem rodzinnej postaci RRT w zespole MEN 2A. Szczególnie istotne jest pooperacyjne monitorowanie poziomu kalcytoniny, który ma duże znaczenie rokownicze. Na przykładzie tej rodziny widać też niezbicie jak istotne są badania genetyczne w diagnostyce MEN 2A i jak ważne wczesne i radykalne leczenie operacyjne. Piśmiennictwo 1. Kebebew E, Ituarte PHG, Siperstein AE et al. Medullary thyroid carcinoma. Clinical characteristics, treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems. Cancer 2000; 88: 1139-1148. 2. Wells SA Jr, Franz C. Medullary carcinoma of the thyroid gland. World J Surg 2000; 24: 952-956. 3. Gagel RF. Multiple endocrine neoplasia type II and familial medullary thyroid carcinoma. Impact of genetic screening on management. In: Endocrine neoplasms (Arnold A, ed.). Kluwer Academic Publications 1997; 421-441. 4. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS, Elsdon MJ, Eng C, Gardner E, Love DR, Mole SE, Moore JK, Papi L, Ponder MA, Telenius H, Tunnacliffe A, Ponder BAJ. Germline mutations of the RET proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A (MEN 2A). Nature 1993; 363,458-460. 5. Donis-Keller H, Shenshen D, Chi D, Carlson KM, Toshima K, Lairmore TC, Howe JR, Moley JF, Goodfellow P., Wells S.A. Jr. Mutations in the RET proto-oncogene are associated with MEN 2A and FMTC. Hum Mol Genet 1993; 2, 851-856. 6. Eng C. The ret proto-oncogene in multiple endocrine neoplasia type 2 and Hirschprung s disease. N Eng J Med. 1996; 335: 943-951. 7. Decker RA, Peacock ML. Update on the profile of multiple endocrine neoplasia type 2A RET mutations. Cancer 1997; 80: 557-568. 8. Krassowski J, Rosłonowska E, Gietka-Czernel M., Gabryelewicz MB, Prokurat A, Jeske W. The value of pentagastrin test in the diagnosis of familial medullary thyroid carcinoma. Endokrynol Pol 1999; 50: 197-201. 9. Heshmati HM, Gharib H, van Heerden JA, Sizemore GW. Advances and controversies in the diagnosis and management of medullary thyroid carcinoma. Am J Med. 1997; 103: 60-69. 10. Dottorini ME, Assi A, Sangalli G et al. Multivariative analysis of patients with medullary thyroid carcinoma. Prognostic significance and impact of clinical and pathologic variables. Cancer 1996; 77: 1556-1565. 11. Cohen R, Campos J-M, Salaun C et al. Preoperative calcitonin levels are predictive of tumor size and postoperative calcitonin normalization in medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 919-922. 12. Moley JF, Debenedetti MK, Dilley WG et al. Surgical management of patients with persistent or recurrent medullary thyroid cancer. J Int Med 1998; 243: 521-526. 13. Gimm O, Dralle H. Reoperation in metastazing medullary thyroid carcinoma: is a tumor stage-oriented approach justified? Surgery 1997; 122: 1124-1131. 14. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A et al. Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5658-5671. 15. Heshmati HM, Hofbauer LC. Multiple endocrine neoplasia type 2: recent progress in diagnosis and management. Eur J Endocrinol 1997; 137: 572-578. 16. Krassowski J, Wiench M, Bandurska-Stankiewicz E i wsp. Korelacja genotyp/fenotyp w zespole MEN 2A. Endokrynol Pol 2004; 55: 433-437. 17. de Graaf JS, Lips CJM, Rütter JE, van Vroonhoven JMV. Subtotal adrenalectomy for pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2A. Eur J Surg 1999; 165: 535-538. 735

/ CASE REPORT Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology Tom/Volume 55; Numer/Number 6/2004 ISSN 0423-104X Graves Disease with coexisting tumors and the risk of thyroid gland cancer development Mariusz Pulka 1, Maria Gorska 2 1 I Ward of Internal Diseases, Endocrinology and Diabetes, Joint Regional Hospital, Bialystok. 2 Departament of Endocrinology and Diabetes, Medical Academy in Bialystok Abstract A case of forty-four year old female patient with symptoms of thyrotoxicosis persisting for several months is described. An ambulatory examination revealed the Graves disease and antythyroid therapy was commenced, during which dermal alterations of allergic nature appeared. Physical and laboratory examination confirmed the Graves disease in a hyperactive phase accompanyied by multinodular goiter. Cytological examination of aspirates obtained through fine needle aspiration biopsy under ultrasonographic control in one tumor revealed normal alveolus cells. The material from another tumor proved to be non-diagnostic. Due to side effects of antythyroid drugs and the coexistence of nodular goiter the patient was qualified for surgical treatment. Histopathological examination in the area of the right lobe revealed a focus of papillary carcinoma type. The patient remains under supervision of endocrinological and oncological clinic. In medical literature there is no agreement as to the choise of treatment method of Graves disease with accompanying tumors. (Pol J Endocrinol 2004; 6(55): 736-738) Key words: Graves disease, thyroid gland tumors, thyroid gland cancer Mariusz Pulka I Ward of Internal Diseases, Endocrinology and Diabetes Joint Regional Hospital M. Sklodowskiej-Curie St. 25 15-950 Bialystok, Poland e-mail: pulkamariusz@poczta.onet.pl Choroba Gravesa-Basedowa ze współistniejącymi guzkami a ryzyko rozwoju raka tarczycy Mariusz Pułka 1, Maria Górska 2 1 I Oddział Chorób Wewnętrznych Endokrynologii i Diabetologii, Wojewódzki Szpital Zespolony, Białystok 2 Klinika Endokrynologii i Diabetologii Akademii Medycznej w Białymstoku Streszczenie Opisano przypadek 44-letniej pacjentki z utrzymującymi się od kilku miesięcy objawami tyreotoksykozy. Ambulatoryjnie rozpoznano chorobę Gravesa-Basedowa i rozpoczęto terapię tyreostatykiem, w trakcie której wystąpiły zmiany skórne o charakterze alergicznym. Badania obrazowe i laboratoryjne potwierdziły chorobę Gravesa i Basedowa w fazie nadczynności z towarzyszącym wolem wieloguzkowym. Badanie cytologiczne aspiratów uzyskanych drogą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej pod kontrolą USG wykazało w jednym guzku prawidłowe komórki pęcherzykowe. Materiał z drugiego guzka był niediagnostyczny. Ze względu na nietolerancję tyreostatyków i współistnienie wola guzowatego zakwalifikowano chorą do leczenie chirurgicznego. Badaniem histopatologicznym w obrębie płata prawego stwierdzono ognisko o typie carcinoma papillare. Chora pozostaje pod kontrolą poradni endokrynologicznej i onkologicznej. W piśmiennictwie brak jest zgodności co do wyboru metody leczenia choroby Gravesa-Basedowa z towarzyszącymi guzkami. (Endokrynol Pol 2004; 5(55): 736-738) Słowa kluczowe: choroba Gravesa-Basedowa, guzki tarczycy, rak tarczycy Mariusz Pułka I Oddział Chorób Wewnętrznych Endokrynologii i Diabetologii Wojewódzki Szpital Zespolony im J. Śniadeckiego 15-950 Białystok, ul. M. Skłodowskiej-Curie 25 tel. (85)7488489 e-mail: pulkamariusz@poczta.onet.pl 736

Endokrynologia Polska / Polish Journal of Endocrinology 2004; 6 (55) Wstęp Aktualnie stosowane są trzy metody terapii choroby Gravesa-Basedowa: leczenie zachowawcze tyreostatykiem lub jodem promieniotwórczym (J-131) oraz chirurgiczne wycięcie tarczycy. O wyborze decydują rozmiary wola, wiek, płeć, stan ogólny chorego, choroby współistniejące oraz korzyści i ewentualne działania niepożądane wynikające z podjętego leczenia. Większość endokrynologów w Europie, Japonii i Australii (77-88%) jako metodę leczenia pierwszego rzutu nadczynności Gravesa- Basedowa w typowym przypadku stosuje tyreostatyk, w USA w ponad 60% rozpoczyna się terapię radiojodem [1,2]. W dostępnym piśmiennictwie brak jest jednoznacznego stanowiska dotyczącego najkorzystniejszej metody leczenia pierwszego rzutu choroby Gravesa-Basedowa z współistniejącymi guzkami tarczycy. Opis przypadku 44-letnia chora, pracownik umysłowy została przyjęta do I Oddziału Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Szpitala Wojewódzkiego w Białymstoku ze skargami na utrzymujące się od kilku miesięcy uczucie gorąca, drobnofaliste drżenie rąk, wzmożoną potliwość, zmniejszoną tolerancję wysiłku, napadowe, nawracające kołatanie serca oraz postępujący spadek masy ciała. Ambulatoryjnie przed miesiącem rozpoznano chorobę Gravesa Basedowa i rozpoczęto terapię tyreostatykiem. W trakcie leczenia Thyrozolem na skórze tułowia i kończyn dolnych wystąpiły plamisto-grudkowe, swędzące wykwity, które utrzymywały się pomimo zmiany preparatu na Methylotiouracyl. W badaniu przedmiotowym stwierdzano: wilgotną, nadmiernie ucieploną, aksamitną skórę, tachykardię (110 uderzeń serca na minutę), podwyższone wartości ciśnienia tętniczego, powiększoną tarczycę o wzmożonej konsystencji z wyczuwalnym w górnym biegunie płata lewego guzkiem średnicy ok. 1 cm., bez słyszalnego szmeru naczyniowego. Skórę kończyn dolnych i tułowia pokrywała zlewająca się plamisto-grudkowa wysypka. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 1. USG tarczycy: płat prawy o wymiarach 82 x 26 x 28mm, płat lewy 72 x 25 x 26mm, cieśń 13mm. W polu środkowym płata prawego obszar hyperechogenny w stosunku do otoczenia, wielkości 9 x 8mm, w polu szczytowym płata lewego obszar Tabela I. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych zakres normy TSH uiu/ml 0,00 0,02 0.32-5.0 ft4 ng/dl 2,76 0.71-1.81 ATG IU/ml 56.4 0-40 MAB IU/ml 625 0-40 zmian hypoechogenny z drobnymi przejaśnieniami, wielkości 13 x 8mm, w pozostałym zakresie gruczoł niejednorodny o obniżonej echogeniczności. Okoliczne węzły chłonne niezmienione. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa z użyciem technik obrazowania: obraz mikroskopowy aspiratów uzyskanych pod kontrolą USG z guzka w płacie lewym tarczycy odpowiada zmianie typu struma nodosa. Nie uzyskano materiału diagnostycznego ze zmiany w obrębie płata prawego. Ze względu na współistnienie zmian guzowatych z chorobą Gravesa-Basedowa oraz nietolerancję tyreostatyków pacjentkę zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Po uzyskaniu remisji objawów klinicznych nadczynności wykonano prawie całkowite wycięcie tarczycy. Badanie histopatologiczne: w utkaniu płata prawego dominują zmiany typu struma parenchymatosa partim toxica. W jednym z biegunów ognisko średnicy 0,7 cm, szarobiałe, o cechach rozrostu brodawkowatego odpowiadające zmianie carcinoma papillare. Płat lewy struma parenchymatosa partim toxica cum hyalinisatione. Aktualnie pacjentka pozostaje pod kontrolą poradni onkologicznej i endokrynologicznej. Omówienie Obecność guzków tarczycy w badaniu fizykalnym stwierdza się u 3-5% ogólnej populacji, przy czym częstość ich występowania jest wyższa u kobiet, osób starszych oraz na obszarach wola endemicznego. W grupie pacjentów z chorobą Gravesa- Basedowa współistnienie rozrostu guzkowego jest blisko trzykrotnie częstsze (7,3-13,4%), a po 45 roku życia dodatkowo ulega podwojeniu [3-6]. Rozpowszechnienie diagnostyki obrazowej umożliwiło większą wykrywalność zmian patologicznych w budowie tarczycy. W badaniu Cantalamessy i wsp. 315 kolejnych pacjentów z tyreotoksykozą Gravesa- Basedowa, nieleczonych wcześniej chirurgicznie ani jodem promieniotwórczym zostało poddanych ocenie ultrasonograficznej. U 106 chorych stwierdzano obecność guzków tarczycy o średnicy 8mm lub większych, co stanowiło 33,6% w badanej grupie. W 49 przypadkach zmiany guzowate obserwowano podczas pierwszego badania, u 59 pacjentów pojawiły się w trakcie wielomiesięcznej obserwacji (7,0 +/- 3,7 lat). Jedynie w 44 przypadkach (14,0%) guzki były wyczuwalne palpacyjnie [7]. Spośród wszystkich nowotworów złośliwych, rak tarczycy stanowi 1% i jest najczęstszym nowotworem złośliwym rozwijającym się w gruczołach wydzielania wewnętrznego. Zachorowalność w Polsce wynosi 0,6/100000 w populacji mężczyzn i 1,6/100000 wśród kobiet. Ponad 90% nowotworów złośliwych tarczycy wywodzących się z nabłonka pęcherzykowego jest reprezentowane przez zróżnicowanego raka pęcherzykowego i brodawkowatego, pozostałe 10% stanowi rak niezróżnicowany [8]. Według różnych autorów rak tarczycy występuje u 1,3 6,9% pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa, 737

Ryzyko rozwoju raka tarczycy w u pacjentów z choroba Gravesa i guzkami tarczycy Pułka M. natomiast w grupie z dodatkowo współistniejącym rozrostem guzkowym stwierdzanym palpacyjnie obecność raka została potwierdzona w 10-22% przypadków (3-5,9). Kraimps i wsp. w retrospektywnym badaniu opisali 557 pacjentów leczonych chirurgicznie z powodu choroby Gravesa- Basedowa w latach 1991-97 w pięciu ośrodkach we Francji. Każdy z badanych poddany był ocenie fizykalnej, ultrasonograficznej, scyntygraficznej i biochemicznej. Obecność guzków przed zabiegiem operacyjnym stwierdzono u 140 chorych (25,1%). Rozpoznanie raka tarczycy postawiono w 21 przypadkach (3,8% grupy badanej i 15,0% ze stwierdzonymi guzkami). Średnica nowotworu wynosiła od 2 do 25mm. W 4 przypadkach obecność guzka stwierdzono badaniem przedmiotowym [4]. Tak więc z obecnością przebudowy guzkowej tarczycy w grupie pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa wiąże się większe ryzyko wystąpienia raka niż w ogólnej populacji. Pelegritti i wsp. poddali wielomiesięcznej obserwacji pacjentów leczonych operacyjnie z powodu raka tarczycy. Porównywano chorych ze współistniejącą nadczynnością tarczycy o typie Gravesa-Basedowa (n=21) z grupą pacjentów w fazie eutyreozy bez towarzyszących innych patologii tarczycy (n=70). Z obserwacji tych wynika, że autoimmunologiczną nadczynność tarczycy może być czynnikiem inicjującym bądź przyspieszającym transformację neoplazmatyczną. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy dotyczącej wieku, proporcji płci, wielkości oraz typu histologicznego guza w obu grupach. Znamienne różnice występowały w ilości miejscowych i odległych przerzutów, zarówno w momencie podjęcia leczenia operacyjnego jak i w trakcie dalszej obserwacji. W momencie chirurgicznej interwencji odległe przerzuty raka tarczycy stwierdzano u 3 pacjentów z chorobą Gravesa-Basedowa (3/21 = 14,3%) a tylko w jednym przypadku w grupie w stadium eutyreozy (1/70 = 1,4%). Również w trakcie całej obserwacji porównanie odsetka odległych przerzutów wypadało niekorzystnie w grupie Gravesa-Basedowa (6/21=28,6% vs. 6/70=8,5%). Miejscowe rozprzestrzenianie się nowotworu odnotowano dwukrotnie częściej u chorych z autoimmunologiczną nadczynnością tarczycy (47,6% vs. 22,9%). Rak tarczycy był przyczyną dwóch zgonów w pierwszej grupie, nie był wymieniany jako przyczyna śmierci u pacjentów w grupie drugiej [10]. W patogenezie choroby Gravesa-Basedowa istotną rolę odgrywają przeciwciała stymulujące TSAb, skierowane przeciwko receptorowi TSH, które mogą również modyfikować rozwój procesu nowotworowego. W badaniach in vitro wykazano ich wpływ na wzrost i funkcję tyreocytów za pośrednictwem camp i PIP2 [11]. TSAb stanowią heterogenną grupę, przez co mogą wiązać się z różnymi epitopami receptora TSH [12], w efekcie prowadząc do niekontrolowanego wzrostu i funkcji komórki. Również pośrednio wpływając na tkankę tarczycową mogą się przyczyniać do przyspieszenia wzrostu guza. TSAb zwiększają gęstość receptorów ftl-1 dla czynnika wzrostu śródbłonka( VEGF), przez co stymulują angiogenezę i zwiększają ekspansję rozrostu nowotworowego [13]. Zarówno ryzyko rozwinięcia się, jak i przebieg kliniczny raka tarczycy są mniej korzystne w grupie pacjentów z współistniejącą nadczynnością Gravesa-Basedowa. Biorąc pod uwagę, że część guzków tarczycy jest niedostępna badaniem fizykalnym, każdy pacjent z chorobą Gravesa przed wyborem metody leczenia powinien mieć wykonane badanie ultrasonograficzne tarczycy, a w przypadku stwierdzenia obecności guzków o średnicy przekraczającej 1cm biopsję aspiracyjną cienkoigłową. Według dotychczasowych doniesień terapia jodem promieniotwórczym uznawana jest jako bezpieczna. Jednak w przypadkach współistnienia choroby Gravesa-Basedowa, guzków tarczycy (szczególnie stwierdzanych palpacyjnie) ryzyko wystąpienia zmiany złośliwej sugerowałoby podjęcie leczenia operacyjnego, jako terapii z wyboru. Piśmiennictwo 1. Walsh JP. Management of Graves disease in Australia. Aust N Z J Med. 2000 Oct; 30(5): 559-566. 2. Torring O, Tallstedt L, Wallin G, Lundell G, Ljunggren JG, Taube A, Saaf M, Hamberger B. Graves hyperthyroidism: treatment with antithyroid drugs, surgery, or radioiodine--a prospective, randomized study. Thyroid Study Group. J Clin Endocrinol Metab 1996 Aug; 81(8): 2986-93. 3. Carnell NE, Valente WA. Thyroid nodules in Graves disease: classification, characterization and response to treatment. Thyroid 1998; 8: 647-652. 4. Kraimps JL, Bouin-Pineau MH, Mathonnet M, DE Calan L, Ronceray J, Visset J et all. Multicentre study of thyroid nodules in patienit with Graves disease. Br J Surg 2000; 87: 1111-1113. 5. Pacini F, DiCosio PC, Anelli S, Macchia E, Concetti R, Miccoli P, Arganini M, Pinchera A. Thyroid carcinoma in thyrotoxicosis patient treated by surgery. J Endocrinol Invest 1988; 11: 107-112. 6. Cap J, Ryska A. Thyroid nodules and carcinoma in Graves disease. Arch Intern Med 2000; 160: 1540-1541. 7. Cantalamessa L, Baldini M, Orsatti A, Meroni L, Amodei V, Castagnone D. Thyroid nodules in Graves disease and the risk of thyroid carcinoma. Arch Intern Med 1999; 159: 1705-1708. 8. Gietka-Czernel M, Jastrzębska H. Rozpoznawanie i leczenie chorób tarczycy. Ośrodek Informacji Naukowej Polfa Sp. z o.o., Warszawa, 2002: 208. 9. Mishra A, Mishra SK. Thyroid nodules in Graves disease: implications in an endemicalli iodine deficient area. J Postgrad Med 2001; 47: 244-247. 10. Pellegriti G, Belfiore A, Giuffrida D, Lupo L, Vigneri R.Outcome of differentiated thyroid cancer in Graves patients. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2805-2809. 11. Vansande J, Leieune c, Ludgate M et al.thyroid stimulating immunoglobulins, like thyrotropin activate both the cyclic AMP and the PIP2 cascades in CHO cells expressing the TSH receptor. Mol Cell Endocrinol 1992; 88: 1-3. 12. Rapoport B, Chazenbalk GD, Jaume JC, McLachlan SM. The thyrotropin (TSH)-releasing hormone receptor: interaction with TSH and autoantibodies. Endocrine Reviews 1998; 19: 673-716. 13. Sato K, Yamazaki K, Shizume K, Kanaji Y, Obara T, Oshumi K, Demura H, Yamaguchi S, Shibuya M. Stimulating by thyroidstimulating hormone and Graves immunoglobulin G of vascular endothelial growth factor mrna expression in human thyroid follicels in vitro and ftl mrna expression in the rat thyroid in vivo. J Clin Invest 1995; 96: 1295-1302. 738