Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Kierownik: prof. dr hab. med. Tomasz Bednarczuk TRUDNOŚCI DIAGNOSTYCZNE U PACJENTÓW Z ZABURZENIAMI GOSPODARKI WAPNIOWO- FOSFORANOWEJ. MICHAŁ POPOW XXI Zjazd Polskiego Towarzystwa Endokrynologicznego Katowice 2016
NADCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC Charakterystyczny wywiad lub przypadkowe wykrycie hiperkalcemii. Charakterystyczne odchylenia w badaniach biochemicznych: 1) Hiperkalcemia 2) Hipofosfatemia 3) Hiperkalciuria 4) Nieobniżony poziom PTH mimo hiperkalcemii
GRUCZOLAK PRZYTARCZYC Gruczolak przytarczyc (adenoma) to monoklonalny rozrost wywodzący się z pojedynczej zmutowanej komórki. Mutacja najczęściej ma charakter nabyty. Wyjątek stanowi gruczolak u osób z mutacją genu parafibrominy (CDC73).
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA? Mutacja VDR receptora witaminy D (zmniejszająca jego wrażliwość na kalcytriol) Komentarz Mutacja powoduje słabsze pobudzenie receptora witaminy w obrębie przytarczyc, co sprzyja proliferacji komórek gruczołu. Zaburzenia funkcji VDR rzadko spotykane są w gruczolakach, natomiast wiązane są z predyspozycją do przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc. CaSR mutacja receptora wapniowego (zmniejszająca jego wrażliwość na jony wapnia) Mutacja powoduje słabsze hamowanie aktywności wewnątrzydzielniczej komórek przytarczyc, co sprzyja ich namnażaniu i powiększaniu się. Zaburzenia funkcji CASR rzadko spotykane są w gruczolakach, natomiast podobnie jak w przypadku VDR wiązane są z predyspozycją do przemiany złośliwej we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc.
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA? PRAD1 (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 20-40%) mutacja genu (pełniącego funkcję onkogenu) kodującego cyklinę D1. Prowadzi do jej nadmiernej syntezy. Chromosom 11q15 Mutacja genu cykliny D1 występuje w około 18% przypadków gruczolaków przytarczyc. Jej nadmiar pobudza przejście komórki z fazy stacjonarnej (G1) do fazy syntezy DNA (S) Cdk4 i Cdk6 hipotetyczna mutacja aktywująca genów kodujących te enzymy (kinazy) dotychczas nie została opisana. Brak doniesień klinicznych
MECHANIZM ZWIĄZANY Z AKTYWACJĄ SZLAKU CYKLINY D1
JAKA JEST ETIOLOGIA NAJCZĘSTSZEJ POSTACI PIERWOTNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI POJEDYNCZEGO GRUCZOLAKA? LOH (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 25-40%) utrata heterozygotyczności polega na skróceniu jednego z chromosomów i utracie jednego z alleli. Chromosom 11q13 i inne. Mutacja genu meniny (szacowany udział w rozwoju gruczolaka przytarczyc: 20-35%) Chromosom 11q13 i inne. Uważa się, że LOH wiąże się z utratą genów hamujących rozrost guzów. W przypadku białek z grupy hamujących rozwój guza do prawidłowego ich funkcjonowania potrzebne są oba allele. W przypadku genu meniny wykazującej efekt hamowaniach rozwoju guza do prawidłowego funkcjonowania potrzebne są oba allele.
UPROSZCZONY SCHEMAT DZIAŁANIA MENINY
CZY ROZPOZNANIE GRUCZOLAKA PRZYTARCZYC UZASADNIA PRZEPROWADZENIE BADAŃ GENETYCZNYCH? ARGUMENTY PRZECIW * Gruczolaki przytarczyc rzadko ulegają transformacji złośliwej * Gruczolak przytarczyc jest rozrostem monoklonalnym i jego resekcja przeprowadzona zgodnie ze standardem spowoduje wyleczenie * Wysoki koszt badania * Mutacje mają charakter somatyczny, więc badanie genetyczne nic nie wniesie. * Istnieje możliwość oceny ekspresji parafibrominy w materiale histopatologicznym ARGUMENTY ZA * Bardzo rzadko gruczolaki ulegają transformacji złośliwej i najprawdopodobniej odpowiedzialne są czynniki epigenetyczne jak np. nieprawidłowa metylacja, dołączenie się inne mutacji somatycznej * Nie istnieje metoda, która przed paratyreoidektomią mogłaby potwierdzić jednoznacznie, że zmiana wydzielająca PTH jest gruczolakiem * Nadczynność przytarczyc w zespołach genetycznych może klinicznie być nie do odróżnienia * W badaniu genetycznym możliwe jest wykrycie wielu chorób prowadzących do nadczynności przytarczyc.
HIPERPLAZJA KOMÓREK PRZYTARCZYC Hiperplazja jest poliklonalnym namnażaniem się komórek przytarczyc w odpowiedzi na czynniki środowiskowe (wtórna i trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc) lub spowodowanym wadą genetyczną. Nie są znane nieinwazyjne metody różnicujące w sposób jednoznaczny rozrost poliklonalny i monoklonalny.
MEN 1. MUTACJA GENU KODUJĄCEGO BIAŁKO MENINĘ (11Q13.1). CZĘSTOŚĆ 1:30000. ROZPIĘTOŚĆ CZASU WYSTĄPIENIA SKŁADOWYCH ZESPOŁU: 5 90 ROKU ŻYCIA Cecha Pierwotna nadczynność przytarczyc Łagodna hiperkalcemia i umiarkowane podwyższenie poziomu PTH Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy występują u 75% chorych z MEN 1: Gastrinoma (>10%) Insulinoma (10%) Niewydzielające (<10%) Inne (glukagonoma, somatostatuinoma, vipoma) rzadkie (*) Guzy przysadki występują u około 40% chorych z MEN 1. od 5 roku życia do 9 dekady, 85% to makrogruczolaki). Często naciekają okoliczne struktury. Komentarz Może poprzedzać wystąpienie pozostałych składowych zespołu nawet na 30 lat. Jest najczęstszą endokrynopatią w MEN 1 i występuje u ponad 90 procent chorych. Cechą charakterystyczną jest dysproporcja między umiarkowaną hiperkalcemią, a dużym nasileniem zmian kostnych. Charakterystyczna hiperplazja. Gastrinoma w MEN 1: wieloogniskowość, mały rozmiar. Czynnik ryzyka zgonu. Nieskuteczne leczenie operacyjne (rola PPI). Insulinoma czynnik ryzyka przedwczesnego zgonu - wymaga leczenia radykalnego. Guzy niewydzielające oraz guzy rzadkie są czynnikami ryzyka przedwczesnego zgonu z uwagi na wysokie ryzyko ich zezłośliwienia. Częstość występowania to kolejno: prolaktinoma, guzy niewydzielające, somatotropinoma i kortykotropinoma. Obecne też postacie mieszane wydzielające różne hormony. Prolaktinoma w MEN 1 często (44%) oporne na leczenie agonistami DA
FIBROMA W MEN 1
MEN 4. MUTACJA GENU CDKN1B KODUJĄCEGO BIAŁKO P27 BĘDĄCYM INHIBITOREM KINAZY CDK2. (12Q13.1). CZĘSTOŚĆ: 3% PRZYPADKÓW OPISANYCH JAKO MEN 1. Cecha Pierwotna nadczynność przytarczyc Guzy neuroendokrynne trzustki i dwunastnicy Guzy przysadki Komentarz Występuje we wszystkich dotychczas opisanych przypadkach zespołów MEN 4 ale jej obraz kliniczny jest bardzo zróżnicowany. Mała ilość opisanych przypadków. Opisano występowanie guzów neuroendokrynnych podobne jak w MEN 1 Mała liczba opisów przypadków. Dotychczas zespołowi MEN 4 towarzyszyły: kortykotropinoma, somatotropinoma i guzy nieaktywne hormonalnie.
MECHANIZM TŁUMACZĄCY PODOBIEŃSTWO OBRAZU KLINICZNEGO MEN1 I MEN4
MEN2A. MUTACJA AKTYWUJĄCA ONKOGEN RET (ARRANGED DURING TRANSFECTION). 10Q11.21 GEN KODUJE DUŻE BIAŁKO: PRZEZBŁONOWY RECEPTOR KINAZY TYROZYNOWEJ Nadczynność przytarczyc Guz chromochłonny Rak rdzeniasty tarczycy Pojawia się ona u 25% chorych, najczęściej w czwartej dekadzie życia, ma charakter łagodny. Wykazuje nawrotowośc jak w MEN1, dlatego przy okazji tyreoidektomii wykonuje się subtotalną paratyreoidektomię i tymektomię klinicznego ujawnienia się w zespole MEN2A przypada na czwartą dekadę życia. W formie utajonej może występować dużo wcześniej i przyczynić się do zgonów śródoperacyjnych. Najczęstsza endokrynopatia. Agresywność zależna od lokalizacji mutacji
MUTACJA GENU CDC73 [HRPT2] (1Q31.2) GEN KODUJE BIAŁKO PARAFIBROMINĘ PEŁNIĄCE FUNKCJĘ CZYNNIKA HAMUJĄCEGO ROZWÓJ GUZA Postać Zespół HPT-JT (ang. Hyperparathyroidismjaw tumor) Komentarz Rozpoznanie: Pierwotna nadczynność przytarczyc i jednej lub więcej z poniższych chorób: Kostniejący włókniak szczęki lub żuchwy Zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych. lub występowanie kostniejących włókniaków żuchwy lub szczęki i zespół HPT-JT wśród najbliższych krewnych. CDC73 zależna rodzinna, izolowana nadczynność przytarczyc (FIHP - ang. CDC73 related familial isolated hyperparathyroidism) Rak przytarczyc w przebiegu mutacji CDC73. (CDC73-related parathyroid carcinoma). Rozpoznanie: nadczynność przytarczyc, obecność mutacji germinalnej (wrodzonej) genu CDC73, występowanie nadczynności przytarczyc bez zmian kostnych u członka najbliższej rodziny Rozpoznanie: rak przytarczyc i wrodzona, patogenna mutacja CDC73
GERMINALNA MUTACJA CDC73
MUTACJA CDC73 GERMINALNA (PO LEWEJ) I SOMATYCZNA (PO PRAWEJ)
KIEDY PODEJRZEWAĆ GENETYCZNE PODŁOŻE NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI KIEDY PONOWNIE ROZWAŻYĆ BADANIE GENETYCZNE? Cecha kliniczna Nadczynność przytarczyc w młodym (<40roku życia) wieku Wartości PTH 3 x powyżej górnej granicy normy Kalcemia > 3mmol/l Zaawansowane zmiany kostne guzy brunatne, guzy żuchwy Nieadekwatnie zaawansowane zmian kostnych w stosunku do łagodnej nadczynności przytarczyc Cechy naciekania okolicznych tkanek w USG/MIBI Nawrotowość nadczynności przytarczyc Komentarz Cecha spotykana najczęściej w zespołach MEN 1 i 4 oraz raku przytarczyc Cecha spotykana we wtórnej i trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc oraz raku przytarczyc Podejrzenie raka przytarczyc Cecha charakterystyczna dla germinalnych mutacji CDC73 Cecha spotykana w MEN 1 Groźny objaw spotykany w raku przytarczyc Cecha typowa dla MEN 1, 2A, 4 oraz spotkana w mutacjach CDC73
KIEDY PODEJRZEWAĆ GENETYCZNE PODŁOŻE NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC CZYLI KIEDY PONOWNIE ROZWAŻYĆ BADANIE GENETYCZNE? Cecha kliniczna Współwystępowanie innych endokrynopatii, w tym gruczolaków przysadki wydzielających kilka hormonów tropowych Torbiele nerek Gruczolaki nadnercza Przytarczyca wyczuwalna w badaniu palpacyjnym Niewystępowanie hiperkalciurii komentarz Cecha zespołu MEN 1 Cecha w mutacji CDC73 Cecha towarzysząca MEN1 Rzadki objaw raka przytarczyc Możliwość występowania łagodnej hiperkalcemii hipokalciurycznej (mutacji inaktywującej receptor wapniowy) Powiększenie więcej niż jednej przytarczycy w badaniach obrazowych Zwapnienia przytarczycy w USG Pośredni dowód na germinalny charakter choroby Może odpowiadać ogniskom martwicy (w raku przytarczyc)
CZY WYNIK BADANIA GENETYCZNEGO BĘDZIE MIAŁ WPŁYW NA POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNO- DIAGNOSTYCZNE? Rozpoznanie Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna FHH Decyzja terapeutyczno-diagnostyczna Diagnostyka biochemiczna zawodzi zwłaszcza w niewydolności nerek, w przypadkowym stosowaniu diuretyku tiazydowego, w kamicy nerkowej. Rozpoznanie choroby zmienia leczenie, które się indywidualizuje. MEN 1 MEN 2A MEN 4 CDC 73 Podstawa do nadzoru endokrynologicznego i radykalnego leczenia. Ważna rola poradnictwa genetycznego Jak wyżej Jak wyżej Podstawa do nadzoru i indywidualizacji leczenia, chirurgia minimalnie inwazyjna.
HIPOKALCEMIA U OSOBY BEZ WYWIADU LECZENIA CHIRURGICZNEGO ANI RADIOTERAPII W OBRĘBIE SZYI. To musi być choroba o podłożu genetycznym Przyczyny: Nieprawidłowy rozwój przytarczyc (mutacja GCM2, del 10p13-14, del 22q11, mutacja TBCE, mutacja FAM111A) Odpowiedź immunologiczną skierowana przeciw przytarczycom (AIRE) Uszkodzenie genu odpowiedzialnego za syntezę PTH Odporność na działanie PTH (mutacje i zaburzenia metylacji GNAS 1) Zaburzenia regulacji wydzielania PTH (mutacja CASR)
HIPOKALCEMIA U OSOBY BEZ WYWIADU LECZENIA CHIRURGICZNEGO ANI RADIOTERAPII W OBRĘBIE SZYI. Większość tych chorób zostaje wykryta w dzieciństwie, jednak różna penetracja genów oraz charakter mutacji powodują, że choroba może ujawnić się dopiero w wieku dorosłym. Przykładem są: Mutacja genu GCM2 Mikrodelecja 22q11 Mutacja aktywująca CASR Rzekoma niedoczynność przytarczyc IB APS 1, APS 3 i APS 4
PODZIAŁ AUTOIMMUNOLOGICZNYCH ZESPOŁÓW WIELOGRUCZOŁOWYCH (APS) PRZEBIEGAJĄCYCH Z NIEDOCZYNNOŚCIĄ PRZYTARCZYC Typ zespołu APS Objaw APS 1 APS 3 APS 4 Niedoczynność przytarczyc TAK TAK TAK Niedoczynność kory nadnerczy TAK TAK NIE Autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy NIE TAK NIE Inne choroby z autoagresji TAK TAK TAK
KLINICZNE KRYTERIA APS 1: 1) NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC, 2) KANDYDOZA, 3) CHOROBA ADDISONA ORAZ DWA Z NASTĘPUJĄCYCH OBJAWÓW TOWARZYSZĄCYCH: CUKRZYCA TYPU 1, PIERWOTNY HIPOGONADYZM, AUTOIMMUNOLOGICZNE ZAPALENIE WĄTROBY, ŁYSIENIE PLACKOWATE I BIELACTWO Mutacja Objaw c.796c>t Centr. i Płn. Europa, tzw. Fińska c.967-979del13 Norwesko-angielskoamerykańska c.254a>g Irańska c.415>t Sardyńska Niedoczynność 79% 82% 96% 93% przytarczyc Niedoczynność kory 72% 68% 22% 73% nadnerczy Kandydoza błon 100% 79% 17% 83% śluzowych Autoimmunologiczne 12% 3%? 20% zapalenie wątroby Łysienie 29% 41% 13% 37% plackowate Bielactwo Cukrzyca typu 1 13% 20%? 12% 12% 9% 4% 2.5%
PRZYCZYNY ZGONU W APS 1 * Powikłania grzybicy przewodu pokarmowego jak rak przełyku. * Niewydolność wątroby w przypadku jej autoimmunologicznego zapalenia. * Przełom nadnerczowy. * Ciężka hipokalcemia. * Powikłania infekcyjne (w przypadku hipotrofii śledziony w APS 1 zaleca się szczepienia przeciw pneumokokom).
MIKRODELECJA 22Q11 Występuje z częstością 1 na 2000 żywo urodzonych dzieci! Hipokalcemia może być niestała ale w razie wystąpienia, objawy mogą być nasilone. Stanowi czynnik etiologiczny schizofrenii i zespołów depresyjnych. Epizody hipokalcemii mogą pogarszać przebieg chorób psychiatrycznych.
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC
RZEKOMA NIEDOCZYNNOŚĆ PRZYTARCZYC TYPU 1B
CZY BADANIE GENETYCZNE U CHORYCH Z NIEDOCZYNNOŚCIĄ PRZYTARCZYC ZMIENI POSTĘPOWANIE TERAPEUTYCZNE? Patologia APS 1 Zastosowanie kliniczne Badanie genetyczne jest konieczne do rozpoznania, indywidualizacji leczenia i rokowania (nowe leki) Delecja 22q11 Konieczna diagnostyka składowych (poronnych postaci) zespołu Di George, duże znaczenie w poradnictwie genetycznym (ciąże nie są zalecane) Mutacja aktywująca receptor wapniowy Pozostałe Indywidualizacja leczenia, zwłaszcza pod kątem późnych powikłań. Poradnictwo genetyczne zwłaszcza w postaciach objawowych.
PROPONOWANE BADANIA PIERWSZEGO RZUTU GENETYCZNE U OSÓB Z PODEJRZENIEM GENETYCZNEGO PODŁOŻA ZABURZEŃ FUNKCJI PRZYTARCZYC (HIPREKALCEMIA) MEN 1 (11q31.1) Zespół MEN 1 CDKN1B (12q13.1) Zespół MEN 4 RET (10q11.21) Zespół MEN 2A CDC73 (1q31.2) /HRPT 2 HPT-JT/FIHP/rak przytarczyc CASR (3q13.3-3q21.1) FHH typ 1 (mutacja inaktywująca) GNA11 (19p31.3) FHH typ 2 (mutacja inaktywująca) AP2S1 (19q13.32) FHH typ 3 (mutacja inaktywująca)
PROPONOWANE BADANIA GENETYCZNE PIERWSZEGO RZUTU U OSÓB Z PODEJRZENIEM GENETYCZNEGO PODŁOŻA ZABURZEŃ FUNKCJI PRZYTARCZYC (HIPOKALCEMIA) Proponowana diagnostyka genetyczna del 22q11 AIRE (21q22.3) APS 1 GNAS (20q13.2-13.3) CASR (3q13.3-3q21.1) Jednostka chorobowa DiGeorgi, postacie łagodne Rzekoma niedoczynność przytarczyc (zwłaszcza 1B) HYPOC 1 (mutacja aktywująca) GNA11 (19p31.3) HYPOC 2 (mutacja aktywująca)
PODSUMOWANIE Czy gruczolak przytarczyc może ulec przemianie nowotworowej? Tak, ale nie wydaje się aby decydował o tym tylko czas trwania choroby. W tym czasie muszą zaistnieć sprzyjające warunki. Czy dochodzące do 5% występowanie raka przytarczyc może być niedoszacowane? Prawdopodobnie tak. Czy można obserwować nadczynność przytarczyc? Tak, ale należy monitorować zwłaszcza te cechy kliniczne, które mogą przemawiać za procesem złośliwym. Czy niedoczynność przytarczyc jest rzadką chorobą? Nie! Czy wynik badania genetycznego w niedoczynności przytarczyc wpływa na dalsze postępowanie z Chorym? Tak! Zwłaszcza w delecji 22q11 i APS.