RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1667665 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.08.04 04764591.6 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 07.01.09 Europejski Biuletyn Patentowy 09/02 EP 1667665 B1 (51) Int. Cl. A61K9/50 A23L1/5 A23L1/4 A23L1/3 A23L1/2 (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (06.01) (54) Tytuł wynalazku: Kapsułki zawierające peletki z substancją czynną z różnymi profilami uwalniania () Pierwszeństwo: EP0019577 03.09.03 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 14.06.06 Europejski Biuletyn Patentowy 06/24 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono:.06.09 Wiadomości Urzędu Patentowego 06/09 (73) Uprawniony z patentu: Pharmaton S.A., Bioggio, CH PL/EP 1667665 T3 (72) Twórca (y) wynalazku: ANSCHÜTZ Sergej, RÜMMELSHEIM, DE SCHNEIDER Roland, Schlangenbad, DE (74) Pełnomocnik: Łazewska i Łazewski sp.j. rzecz. pat. Dobrzański Jan 00-950 Warszawa skr. poczt. 0 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
1 Z-5600 EP 1 667 665 B1 5 Kapsułki zawierające peletki z substancją czynną z różnymi profilami uwalniania 35 Opis Wynalazek dotyczy kapsułek, zawierających peletki z substancja czynną z przynajmniej trzema różnymi substancjami czynnymi, przy czym substancje czynne są wybrane z grupy środków odżywczych jak np. witaminy, minerały, pierwiastki śladowe, nienasycone kwasy tłuszczowe i aminokwasy lub z grupy substancji roślinnych lub ekstraktów. Tło wynalazku Jest od bardzo dawna znaną rzeczą, że substancje czynne powinny być uwalniane tam, gdzie mogą być najwydajniej zaabsorbowane przez organizm. Jest to jednak niełatwe do bezpośredniego przełożenia na praktykę. Znane są postacie podawania, które są powleczone w taki sposób, że uwalniają zawarty lek przez dłuższy okres czasu w sposób podzielony lub z opóźnieniem, z czego wynika tak zwane działanie depotowe lub z opóźnieniem. Od takich leków należy odróżnić takie, które mają kontrolowane lub modyfikowane uwalnianie substancji czynnej. Te ostatnie są stosowane w szczególności, gdy substancje czynne muszą się dostać do odległego miejsca absorpcji. Zapewnienie dostarczenia substancji czynnej uzyskuje się mianowicie nie tylko przez samo dostarczanie, ale także przez biodostępność. Dla każdej substancji czynnej istnieje optymalne miejsce uwalniania i absorpcji. Należy przy tym wyjść od tego, że ze względu na różne wartości ph, temperatury itp. podczas przechodzenia przez przewód pokarmowy występują straty, których można uniknąć dzięki przedstawionemu wynalazkowi. To stanowi przede wszystkim problem wówczas, gdy podawane są różne substancje czynne z różnymi miejscami absorpcji. Przy preparacie z większą liczbą składników istnieje ponadto niebezpieczeństwo, że obecne substancje czynne będą wpływały na siebie nawzajem, przez co absorpcja i działanie mogą być hamowane lub nawet zablokowane i w ten sposób spektrum substancji czynnych jest obniżone lub ich potencjał utracony. Także składniki pokarmu mogą obniżać absorpcję określonych substancji czynnych. Na przykład kwas szczawiowy w szpinaku lub kwas fitynowy w produktach pełnoziarnistych obniżają absorpcję wapnia. Z drugiej strony absorpcja może być także zwiększona. W ten sposób równoczesne podawanie witaminy C stymuluje absorpcję wapnia w jelicie cienkim. Aby optymalnie wykorzystać substancje
2 czynne, byłby konieczny złożona i dokładnie kontrolowana w czasie sekwencja pobierania pojedynczych substancji, co nie wchodzi w rachubę w codziennym użyciu ze względu na kłopotliwość i niezbędny nakład czasu. Istnieje więc kilka przykładów w stanie techniki, aby pokonać wymienione powyżej problemy: Według WO 01/72286 A1 udostępniona jest terapeutyczna formuła w postaci perełek do podawania doustnego, w których uwalniany jest lek w kontrolowanych porcjach. Perełki są zbudowane z trzech warstw, z wytłaczanego w formie kulistej rdzenia wewnętrznego, który zawiera lek do uwalniania z opóźnieniem, zewnętrznej warstwy, która zawiera lek do natychmiastowego uwalniania, jak i przewidzianej między obiema warstwami warstwy pośredniej, która może dodatkowo sterować uwalnianiem leku z wewnętrznej warstwy. Według tego jest polecana postać podawania, w której każdy pojedynczy peletek ma szereg różnych szybkości uwalniania. W treści US 3,939,9 opisane są preparaty terapeutyczne złożone z cząsteczek z rozkładającymi się warstwami z zein i szelaku, które zawierają materiał aktywny terapeutycznie, przy czym uwalnianie jest sterowane przez zmienną grubość powłoki. Mogą być także stosowane witaminy. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 98/19667 zaproponowano formułę sustained release (utrzymujące się uwalnianie) dla substancji DFMO stosowanej w onkologii. W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 00/694 opisano postać podawania witaminy C, w którym witamina C jest uwalniana w postaci 3 pulsów uwalniania z przewodzie pokarmowym w postaci mikrokapsułek. Ponadto, w opisie niemieckiego wzoru użytkowego DE 2 02 984 U1 opisano kapsułkę użytkową z wieloma komorami z rozłożonym w czasie uwalnianiem elementarnych składników odżywczych w przewodzie pokarmowym, przy czym kapsułki są złożone z szeregu leżących jedna w drugiej lub obok siebie komór. Pojedyncze komory zawierają różne substancje czynne jak witaminy, pierwiastki śladowe i aminokwasy. Obecne są kapsułki leżące jedna w drugiej kapsułki w sposób skomplikowany. To rozwiązanie techniczne wydaje się być technicznie bardzo złożone, ponadto trudne do wykonania ze względu na złożone elementy struktury i nie możliwe do stosowania ekonomicznie w zastosowaniach przemysłowych. W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 8 703 opisano postacie podawania, w których lipofilowe substancje czynne są uwalniane szybko (w mniej niż godzinę) i
35 3 hydrofilowe powoli (ponad osiem godzin). W tym europejskim zgłoszeniu patentowym nie ma danych dotyczących miejsca uwalniania. Udostępnienie układu, który umożliwia formułowanie i następnie pod kątem miejsca uwalniania celowe uwalnianie dużej ilości różnych substancji czynnych bez odwoływania się do naszkicowanych złożonych struktur stanowi jak poprzednio nierozwiązany problem w stanie techniki. Celem tego wynalazku jest zadanie udostępnienia prostszej postaci podawania, która daje ulepszoną biodostępność substancji czynnych, w szczególności dla środków odżywczych takich jak witaminy, minerały, pierwiastki śladowe, nienasycone kwasy tłuszczowe, aminokwasy lub roślinne ekstrakty i substancje. Postać podawania powinna wykazywać łatwość dostosowania pod względem profilu podawania tak, że możliwe jest kontrolowane szybkie, jak i opóźnione uwolnienie w miejscach absorpcji w żołądku i w odpowiednich odcinkach jelita w sposób celowy. Postać podawania powinna być ponadto prosta i ekonomiczna do przyrządzenia. Szczegółowy opis wynalazku Wymienione uprzednio zadanie jest rozwiązane według wynalazku przez kapsułkę zawierającą peletki substancji czynnej z przynajmniej trzema rodzajami substancji czynnych, które różnią się pod względem profilu uwalniania w przewodzie pokarmowym, przy czym substancje czynne są wybrane z grupy witamin, minerałów, pierwiastków śladowych, nienasyconych kwasów tłuszczowych, aminokwasów lub roślinnych substancji czynnych i ekstraktów roślinnych. W przeciwieństwie do treści ujawnienia w WO 01/72286, w którym w każdej pojedynczej peletce włączone są różne tempa uwalniania, konkretna peletka z substancją czynną według wynalazku ma tylko jeden profil uwalniania. Profil uwalniania może przedstawiać szybkie, średnie i/lub wolne rozpuszczanie peletki z substancją czynną. W ten sposób przygotowywane są kapsułki, które zawierają szereg różnych peletek, które wykazują odpowiednio różne profile uwalniania. W ten sposób zawarte substancje czynne uwalniane są w przewodzie pokarmowym celowo tam, gdzie będą pobierane najbardziej skutecznie. Przedmiotem wynalazku jest więc kapsułka, zawierająca peletki z substancją czynną, które różnią się pod kątem ich profilu uwalniania w przewodzie pokarmowym, przy czym te peletki zawierają przynajmniej dwie substancje czynne, które są wybrane z grupy witamin, minerałów, pierwiastków śladowych, nienasyconych kwasów tłuszczowych, aminokwasów lub roślinnych ekstraktów i substancji. Zawarte są przy tym przynajmniej trzy grupy peletek, każda z takim samym profilem uwalniania i uwalnianie odpowiednich substancji czynnych zachodzi na całym obszarze absorpcji w przewodzie pokarmowym
35 4 (grupa I), tylko w dwunastnicy lub tylko w dwunastnicy i w jelicie czczym (grupa II) tyko w jelicie czczym, tylko w jelicie czczym i jelicie krętym lub tylko w jelicie krętym (grupa III). Różne profile uwalniania mogą być osiągnięte dzięki składowi i/lub budowie peletek z substancją czynną. Korzystnie różne profile uwalniania uzyskuje się dzięki różnym powłokom peletek, na przykład przez zmianę grubości powleczenia i/lub wybór składu powleczenia, aby na przykład wykorzystać uwalnianie sterowane przez ph. Typowymi często stosowanymi farmakologicznie i technicznie powleczeniami są powleczenia błonowe i cukrowe. Powleczenia z opóźnionym uwalnianiem (tabletki typu retard) mają na przykład powleczenia dyfuzyjne, lub rozpuszczające się powleczenia, jak warstwa rozpuszczająca się w jelicie, to znaczy warstwa, która jest znacząco oporna na sok żołądkowy, ale jest rozpuszczana przy przejściu przez jelito. Odpowiednimi powleczeniami są na przykład szelak, zeina, żelatyna, octanoftalan celulozy, ftalany hydroksypropylometylocelulozy, etyloceluloza, kwas stearynowy, wosk karnauba, behenian glicerolu, polimery estrów kwasu akrylowego i estrów kwasu metakrylowego jak materiały do powłok Eudragit i inne. W pojedynczych przypadkach może być zaletą gdy żadne powleczenia nie są wykonane z zeiny i szelaku. Technika powlekania w dziedzinie preparatów galenowych należy do wiedzy osoby biegłej w dziedzinie, tak, że nie jest konieczne objaśniane dalszych szczegółów. Przedstawiony wynalazek umożliwia więc wybór zawartych w peletkach substancji czynnych odpowiednio do uwalniania pojawiającego się z opóźnieniem lub w konkretnym miejscu. Na przykład szereg peletek może wykazywać ten sam profil uwalniania, tak że obecna jest jedna lub większa liczba grup peletek, które dają szybki, średni i/lub wolny profil uwalniania. Istnieje też możliwość uwalniania substancji czynnych w całym przewodzie pokarmowym lub całym jelicie cienkim, tzn. może zachodzić bezpośrednie, szybko zachodzące, jak i czasowo opóźnione uwalnianie. Powyższe warianty szybkiego, średniego i wolnego uwalniania są więc nie tylko alternatywne, ale mają być rozumiane w kombinacji, jako że przy niektórych substancjach czynnych także szereg profili uwalniania może być możliwych i pożądanych. Peletka w przedstawionym wynalazku ma oznaczać każdą możliwą postać podawania w podawaniu doustnym jak wytłoczyna, tabletki, cząsteczki, perełki, granulat, drażetka i tym podobne, które ze względu na swoją wielkość mogą być podawane w kapsułkach, bez wystąpienia, ze względu na wielkość otaczającej kapsułki, problemów z połykaniem. Korzystnie peletki są wytłoczynami z substancji czynnych i pomocniczych.
35 5 Kapsułka według wynalazku służy tylko jako neutralny nośnik, który jest rozpuszczany w zależności od potrzeby w miejscu uwalniania w przewodzie pokarmowym aby uwolnić zawarte w niej peletki z substancją czynną i zapewnić im odpowiedni profil uwalniania. Uwzględnić należy zarówno kapsułki twarde, jak i miękkie, przy czym te ostatnie są korzystne. Korzystnie kapsułki według wynalazku zawierają przynajmniej jedną witaminę, w szczególności przynajmniej 2 witaminy, najbardziej korzystnie od 2 do witamin. Jako przykład przedstawionego wynalazku substancje czynne są przykładowo wybrane z grupy witamin i minerałów. Dalsze przykładowe zawarte substancje pochodzą z obszaru pierwiastków śladowych, nienasyconych kwasów tłuszczowych, aminokwasów i/lub substancji i ekstraktów roślinnych. Przy witaminach uwzględnia się zarówno rozpuszczalne w wodzie, jak i rozpuszczalne w tłuszczach. Odpowiednimi witaminami są witaminy rozpuszczalne w wodzie, jak witamina C, np. kwas L-(+)-askorbinowy, askorbinian wapnia, askorbinian potasu, kwas 6-palmitoilo-L-askorbinowy; witamina B1 np. chlorowodorek tiaminy, monoazotan tiaminy; witamina B2, np. ryboflawina, 5 - fosforan sodowy ryboflawiny; witamina B6, np. chlorowodorek pirydoksyny, witamina B12, np. cyjanokobalamina; witamina H, np. D-biotyna; kwas foliowy; witamina PP (niacyna), np. nikotynamid, kwas nikotynowy; prowitamina B5, np. pantenol (formy D- i DL), etylopantenol i D-pantotenian wapnia. Odpowiednie witaminy rozpuszczalne w tłuszczach to np. witamina A, jak palmitynian witaminy A, octan witaminy A, propionian witaminy A, trans-retinol; witamina D, np. ergokalciferol, cholekalciferol, chlorekalciferolocholesterol; witamina E, np. alfa-tokoferol, octan alfa-tokoferolu, bursztynian kwasu alfa-tokoferylowego (formy D- i DL); witamina K, jak witamina K1, np. fitomenadion i karotenoidy (prowitamina) np. likopen, zeaksantyna, luteina, alfakaroten, beta-karoten, apokarotinal, gamma-karoten i beta-kryptoksantyna. Ryboflawina jest stosowana korzystnie w postaci soli takiej jak fosforan ryboflawiny, jako że sól wykazuje wyższą stabilność. Korzystnie kapsułka według wynalazku zawiera do 0, w szczególności 40 do 1, najbardziej korzystnie około 0 mg witaminy C, 0,5 do 2,0, w szczególności 0,8 do 1,5, najbardziej korzystnie około 1,1 mg witaminy B1; 0,8 do 2,5, w szczególności 1,0 do 2,0, najbardziej korzystnie około 1,5 mg witaminy B2, 0,8 do 2,5, w szczególności 1,0 do 2,0, najbardziej korzystnie około 1,5 mg witaminy B6, 0,8 do 5,0, w szczególności 1,2 do 3,5, najbardziej korzystnie około 3,0 μg witaminy B12, 5 do 0, w szczególności do 0, najbardziej korzystnie około 50 μg D-biotyny; 50 do 600, w szczególności 0 do 500, najbardziej korzystnie około 400 μg kwasu foliowego; 5 do 50, w szczególności do,
35 6 najbardziej korzystnie około 16 mg witaminy PP (niacyny); 1 do 50, w szczególności 2 do, najbardziej korzystnie około 6 mg pantenolu, 0 do 10, w szczególności 500 do 00, najbardziej korzystnie około 800 μg witaminy A, 0 do, w szczególności 2,5 do,0, najbardziej korzystnie około 5 μg witaminy D; 0,1 do 0, w szczególności 5,0 do,0, najbardziej korzystnie około 12 mg witaminy E, i do 0, w szczególności do 0, najbardziej korzystnie około 75 μg witaminy K. Według jednej szczególnie korzystnej postaci wykonania rozróżnia się przy substancjach czynnych lub odżywczych trzy grupy tzn. substancje czynne, które są uwalniane na całym obszarze absorpcji w przewodzie pokarmowym (grupa I), substancje czynne, które są uwalniane tylko w dwunastnicy lub tylko w dwunastnicy i w jelicie czczym (grupa II) i te, których uwalnianie zachodzi w jelicie czczym, w jelicie czczym i jelicie krętym lub w jelicie krętym (grupa III). Według tego podziału, który przedstawia optymalne miejsce absorpcji dla wybranej substancji czynnej, przyporządkowanie odpowiedniej substancji czynnej zachodzi korzystnie do odpowiedniej peletki, która posiada odpowiedni profil uwalniania aby doprowadzić substancje czynne do właściwego miejsca absorpcji. Ta zasada zostanie określona na przykładzie witamin. Na przykład witaminy z grupy I są wybrane z niacyny, kwasu pantotenowego, witaminy D i biotyny, witaminy grupy II wybrane z witaminy A, ryboflawiny, tiaminy i kwasu foliowego i witaminy grupy III wybrane z witaminy B6, witaminy C i witaminy K. Oczywiście nie jest to pełne wyliczenie, i służy wyłącznie przejrzystości. Dalsze przykłady są znane osobie biegłej w dziedzinie. Według tego wariantu wynalazku każda peletka z substancją czynną zawiera jedną lub więcej witamin grupy I, II lub III. Mogą być także przygotowane kombinacje. Jako że witaminy grupy I są uwalniane na całym obszarze i tam powinny ulegać absorpcji, istnieje też możliwość, że obecne są dwa rodzaje peletek z substancją czynną, gdzie jeden rodzaj zawiera witaminy grupy I i II i drugi rodzaj witaminy grupy I i III. W ten sposób na całym obszarze, w którym maja być uwalniane witaminy obecne są zarówno peletki z raczej bezpośrednim, tzn. szybkim profilem uwalniania jak i te, które mają raczej średni i/lub wolniejszy profil uwalniania. Szybkie uwalnianie oznacza, że pożądane stężenie witaminy w osoczu jest osiągane w stosunkowo krótkim czasie, np. około 0,5 do 1 godziny po przyjęciu lub w przypadku substancji czynnych absorbowanych w jelicie cienkim po przyjęciu i przejściu przez żołądek, przy czym zasadniczo cała zawartość witaminy jednej peletki jest uwalniania w jednym momencie. Uwalnianie i absorpcja zachodzi głównie w żołądku lub w górnej
7 części jelita cienkiego, przy czym tu ma znaczenie ilość i typ uprzednio spożytego pokarmu i ramy czasowe, kiedy ostatni raz jedzono. Pojęcia szybkie, średnie i wolne uwalnianie są jednak pojęciami względnymi i służą jako parametry, ale nie przedstawiają absolutnych wartości. Przyporządkowanie substancji czynnych, jak na przykład witamin, do pożądanych profili uwalniania jest rozstrzygające dla miejsca absorpcji, w którym wówczas zachodzi uwolnienie, tak że tu należy postępować bardzo skrupulatnie. Fałszywe miejsce uwalniania oczywiście znacząco obniża potencjał działania substancji czynnej. Przedmiotem wynalazku jest też sposób przygotowania kapsułek według wynalazku, obejmujący - wybranie substancji czynnych w postaci np. witamin, minerałów, pierwiastków śladowych, aminokwasów lub roślinnych substancji lub ekstraktów pod kątem ich odpowiedniego miejsca absorpcji; - przygotowanie szeregu grup peletek z substancjami czynnymi z różnymi profilami uwalniania dla odpowiednich miejsc absorpcji przy wprowadzeniu witamin i dowolnie dalszych substancji czynnych, które są podzielone odpowiednio do profili uwalniania i miejsc absorpcji do grup peletek z substancjami czynnymi i - wprowadzenie peletek substancji czynnych do kapsułki. Substancja czynna lub substancje czynne z jednej lub kilku substancji czynnych według wynalazku korzystnie są obecne w peletkach z substancją czynną w ilości od 0,001 do około 99% wagowych. Zawarte w kapsułkach według wynalazku peletki z substancjami czynnymi mogą poza opisanymi witaminami zawierać kolejne substancje czynne, takie jak minerały, pierwiastki śladowe, ekstrakty roślinne, aminokwasy i nienasycone kwasy tłuszczowe. Przykłady minerałów obejmują wapń, taki jak wodorofosforan wapnia, cytrynian wapnia; magnez jak węglan magnezu, mleczan magnezu; potas, jak chlorek potasu, siarczan potasu; fosfor jak fosforan wapnia; i chlorek, jak chlorek potasu, chlorek magnezu. Odpowiednie pierwiastki śladowe mogą być zarówno solami nieorganicznymi jak i organicznymi. Przykładowo można wymienić: żelazo, jak fumaran żelaza, cytrynian żelaza, mleczan żelaza; cynk jak mleczan cynku, cytrynian cynku, tlenek cynku; jod, jak jodan sodu, jodek potasu; miedź, jak glukonian miedzi, siarczan miedzi; mangan, jak cytrynian manganu, siarczan manganu; molibden, jak molibdenian sodu, molibdenian amonu; selen, jak selenian sodu, selenin sodu; chrom, jak chlorek chromu, cytrynian chromu; krzemiany, jak dwutlenek krzemu, krzemian sodu; i fluorek, jak fluorek sodu.
35 8 Jako minerały i pierwiastki śladowe według wynalazku szczególnie korzystne są wapń, magnez, żelazo, cynk, miedź, mangan, selen, fosfor i jod, ich sole i mieszaniny. Korzystnie kapsułka według wynalazku zawiera jedną lub większą liczbę peletek z minerałami, w których jeden lub więcej z następujących minerałów jest obecny w odpowiednio podanych ilościach: 0 do 00, w szczególności 500 do 10, najbardziej korzystnie około 00 mg wapnia, 500 do 00, w szczególności 0 do 600, najbardziej korzystnie około 375 mg magnezu, 500 do 5000, w szczególności 00 do 00, najbardziej korzystnie około 00 mg potasu, 0 do 00, w szczególności 0 do 00, najbardziej korzystnie około 700 mg fosforu, 500 do 7500, w szczególności 750 do 5000, najbardziej korzystnie około 800 mg chlorku, 0,5 do 50, w szczególności 1,0 do, najbardziej korzystnie około 2,0 mg manganu, 5,0 do 50, w szczególności 7,5 do, najbardziej korzystnie około 5,0 mg żelaza, 1,0 do 50, w szczególności 2,5 do, najbardziej korzystnie około 5,0 mg cynku, do 500, w szczególności 0 do 0, najbardziej korzystnie około 0 μg jodu, 0,1 do 5,0, w szczególności 0,5 do 5,0, najbardziej korzystnie około 1,0 mg miedzi, 0,5 do, w szczególności 1,0 do 12,5, najbardziej korzystnie około 2,0 mg manganu, do 500, w szczególności do 450, najbardziej korzystnie około 50 μg molibdenianu, 5 do 0, w szczególności do 0, najbardziej korzystnie około 55 μg selenu, 5 do 0, w szczególności do 0, najbardziej korzystnie około 40 μg chromu i 0,05 do, w szczególności 1,0 do,0, najbardziej korzystnie około 3,5 mg fluorku. Możliwe do stosowania ekstrakty roślinne są korzystnie wybrane z Ginko biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, tzn. liście winorośli jak i pestki winogron, Guarana, Cimifuga racemosa i Turnera aphrodisiaca tzn. liście Damiana lub specjalne ekstrakty roślinne, które są bogate w kampereol lub glukozydy kampereolu i/lub bogate w luteinę lub inne flawonoidy. W zależności od pożądanego zastosowania mogą być także dodawane aminokwasy, przy czym szczególnie korzystne są lizyna, arginina i tauryna. Także mogą być zawarte nienasycone kwasy tłuszczowe takie jak kwasy ω-tłuszczowe, w szczególności DHA. Peletki z substancją czynną zawarte w kapsułkach według wynalazku są zestawiane w taki sposób, ze pojedyncza zwyczajowa dawka substancji odżywczej, na przykład podzielona na szereg peletek z substancją odżywczą lub zawarta w jednej peletce z substancją odżywczą, leży w zakresie około do 0%, korzystnie około 0% zaleconej dawki dziennej. Peletki według wynalazku mogą wykazywać kolejne materiały pomocnicze, jak środki zmiękczające, np. glicerol, poli(glikol etylenowy), olej rycynowy i acetylowane
35 9 monoglicerydy; środki modyfikujące ph jak wodorofosforan potasu; wypełniacze jak węglan wapnia; środki wiążące jak celuloza mikrokrystaliczna, stabilizatory, środki poślizgowe, środki rozsadzające, środki powodujące rozpad, środki rozdzielające i tym podobne. Korzyści związane z przedstawionym wynalazkiem mają wiele aspektów: Unika się podawania licznych tabletek z różnymi charakterystykami uwalniania. To ma szczególne znaczenie przy wieloskładnikowych formułach, w których stosowanych jest wiele substancji czynnych. Na przykład preparat multiwitaminowy podawany jako uzupełnienie żywienia może zawierać witamin, 5 minerałów i 12 pierwiastków śladowych, które maja być szybko uwalniane, i równą ilość substancji czynnych, które muszą być uwalniane wolniej. To obejmuje 54 różne substancje czynne z różnymi charakterystykami uwalniania, co przy podawaniu pojedynczych dawek by było bardzo trudne dla użytkownika. Przyjmowanie kapsułek wieloskładnikowych według wynalazku zawierających różne witaminy i podobne substancje czynne lub odżywcze jest więc bardzo wygodne i dogodne dla użytkownika, codzienne pobieranie jest redukowane do jednej lub nielicznych kapsułek. Ponadto pobieranie substancji czynnych zachodzi praktycznie bez wpływu jednej na drugą. Zawarte substancje czynne, w szczególności witaminy i inne substancje odżywcze jak i roślinne ekstrakty i substancje, są uwalnianie w przewodzie pokarmowym tam, gdzie będą najbardziej skutecznie pobierane, to znaczy ich biodostępność ulega znacznej poprawie. Przez celowane uwalnianie różnych substancji czynnych ich dawkowanie może być znacznie dokładniej ustawione, przez co można zmniejszyć ilość substancji czynnej tzn. może ona być zoptymalizowana i można uniknąć przedawkowania. Przez uwalnianie celowe według wynalazku każda substancja może być uwalniana na pożądanym miejscu absorpcji, gdzie może ujawnić swoje optymalne spektrum działania. Dalej mogą być także razem podawane substancje czynne, które zazwyczaj nie są razem kompatybilne lub tolerowane, jako że są obecne oddzielnie. Tak niektóre pierwiastki śladowe i minerały nie są tolerowane razem z niektórymi witaminami rozpuszczalnymi w tłuszczu. Według wynalazku mogą być one podawane razem. Przedstawiony wynalazek daje więc nową postać podawania substancji czynnych, która daje także przy obecności większej ilości substancji czynnych optymalną biodostępność każdej pojedynczej substancji czynnej. Opis Figur Załączone figury przybliżają przedstawioną naukę według wynalazku bez ograniczania jej. Przedstawiają one:
35 Fig. 1 schematyczne przedstawienie postaci podawania ze stanu techniki według WO 01/72286. Fig. 2 schematyczne przedstawienie postaci podawania kapsułki według wynalazku. Fig. 3 absorpcję wybranych witamin w różnych obszarach jelita cienkiego. Fig. 4 cztery postacie wykonania kapsułek według stanu techniki jak i dwie postacie wykonania kapsułki według wynalazku, i Fig. 5 trzy różne postacie wykonania peletek dla kapsułki według wynalazku. Figura 1 schematyczne przedstawia w przekroju postać podawania ze stanu techniki według WO 01/72286; w której każda pojedyncza peletka zawiera warstwy z różnymi szybkościami uwalniania. Przedstawiono rdzeń 1.1 z wolną szybkością uwalniania, zewnętrzną warstwę 1.3 z szybkim uwalnianiem i pośrednią warstwę 1.2. Chodzi więc o postać podawania, w której w każdej pojedynczej peletce włączone są różne szybkości uwalniania. Figura 2 przedstawia postać wykonania kapsułki według wynalazku. Schematycznie za pomocą różnych symboli przedstawiono trzy różne grupy peletek z substancjami czynnymi, które wykazują różne profile uwalniania. Tak więc pięć pierścieni z opisem 2.1 przedstawia peletki z wolną szybkością uwalniania, kwadraty określone jako 2.2 są peletkami ze średnią szybkością uwalniania i krzyże oznaczone jako 2.3 są peletkami z dużą szybkością uwalniania. Różne peletki z substancjami czynnymi z trzech grup są uwalniane w trzech miejscach absorpcji, gdzie uwalniane są zawarte substancji czynne i ulegają absorpcji i mogą rozwinąć optymalne spektrum działania. Na Figurze 3 przedstawiono optymalne miejsce lub obszar absorpcji dla wybranych witamin w odpowiednich obszarach jelita cienkiego. Na przykład okazuje się, że niacyna, kwas pantotenowy i biotyna powinny być dostępne w tym samym obszarze, co daje przyporządkowanie według wynalazku do Grupy I, jak już objaśniono. Odpowiednio witamina C, tiamina, kwas foliowy i witamina A, które ulegają absorpcji w dwunastnicy i jelicie czczym, są przyporządkowane do grupy II. Witaminy grupy III, które są przede wszystkim absorbowane w jelicie czczym i jelicie krętym, są tu reprezentowane przez witaminę B6, ryboflawinę, witaminę D, witaminę B12 i witaminę K. Przy witaminie B6 okazuje się, że optymalny obszar absorpcji faktycznie leży w jelicie czczym i krętym, ale może się rozciągać do dwunastnicy, tak więc rozciąga się też na obszary pośrednie. To może być uwzględnione przy profilach uwalniania. Peletki z substancją czynną 1 przedstawione na Figurze 2 mogą więc zawierać jedną lub więcej witamin z grupy I, peletki z substancją czynną 2 jedną lub większa liczbą witamin z grupy II i peletki z substancją czynną 3 jedną lub więcej witamin z grupy III, ewentualnie
11 razem z minerałami i pierwiastkami śladowymi jak i dalsze substancje pomocnicze. Przedstawione na Figurze 2 peletki z substancją czynną 1 mogą także zawierać jedną lub większą liczbę witamin z grup I i II i peletki z substancją czynną 2 jedną lub większą liczbę witamin z grup I i III. Wiele wariantów i kombinacji jest możliwych, szczególnie gdy obecne są dalsze substancje czynne i odżywcze (minerały, aminokwasy, nienasycone kwasy tłuszczowe) jak i roślinne ekstrakty i substancje. Fig. 4 przedstawia cztery postacie wykonania kapsułek według stanu techniki, które na podstawie wybranej postaci podawania wykazują odpowiednie działanie długoterminowe. Przy najwyżej położonej przedstawionej kapsułce, kapsułce Pharmaton Vital, preparatu multiwitaminowego z minerałami i żeńszeniem, i drugiej przedstawionej kapsułce, środkowi na krążenie Effortil w postaci depotowych perlongetek, obie dostępne od firmy Boehringer Ingelheim GmbH, uzyskuje się długoterminowe działanie dzięki odpowiedniemu zewnętrznemu powleczeniu kapsułki. W drugiej i trzeciej przedstawionej kapsułce, preparacie witaminy C Cetebe i kapsułce multiwitaminowej Eutnova, obie od GlaxoSmithKline Consumer Healthcare GmbH & Co. KG, stosowane są natomiast wielowarstwowe peletki, jak na przykład opisano w WO 01/72286 (patrz też Figura 1), aby uzyskać działanie depotowe lub długoterminowe. Dalej na Fig. 4 przedstawiono dwie postacie wykonania kapsułki według wynalazku, które wykazują różne peletki z substancją czynną z różnymi profilami uwalniania w jednej kapsułce. Kapsułka I zawiera dwie grupy peletek z substancjami czynnymi i kapsułka II zawiera trzy grupy peletek z substancjami czynnymi z różnymi profilami uwalniania. Profile uwalniania są wiec przesunięte w czasie u różnych grup. Przez kontrolowane uwalnianie celowo w pożądanym miejscu uwalniania staje się możliwe optymalne dawkowanie, które prowadzi do optymalnej absorpcji każdej pojedynczej substancji czynnej. Następujące przykłady służą ilustracji formuł według wynalazku. Powinny być rozumiane wyłącznie jako możliwe, przykładowo przedstawione sposoby postępowania bez ograniczania wynalazku do ich zawartości. Przykłady Dla przejścia przez przewód pokarmowy przyjmuje się w nowszej literaturze następujące czasy przejścia: Wartość ph (na czczo) Czas przejścia Żołądek 1-3 1-2 godziny (tabletki) minut (peletki) dwunastnica 6,0 3-4 godziny Jelito czcze 6,5-6,8 Jelito kręte 7,2-7,5
12 5 35 Na podstawie tych danych fizjologicznych i ich źródeł ( Absorption of vitamins in the small intestine ) proponujemy podzielenie zawartości na trzy rodzaje peletek: Typ peletek 1: peletki z minerałami Ze względu na stabilność oddzielenie minerałów od witamin jest korzystne. Schematyczna budowa takich peletek jest przedstawiona na Fig. 5a. Rdzeń peletki zawierający minerały 5.1 przygotowuje się w procedurze wytłaczania i może dowolnie być zaopatrzony w barwną otoczkę ochronną z szelaku 5.2. Powłoka nie jest funkcjonalna. Można też uzyskać oporność peletek na sok żołądkowy przez zwiększenie grubości warstwy powłoki z szelaku. Typ peletek 2: grupa peletek z witaminami I + II Schematyczna budowa tych peletek jest przedstawiona na Fig. 5b. Grupy substancji czynnych (tu przykładowo grupy witamin) I i II (np. niacyna, wit. A, tiamina, kwas foliowy itp.) powinny być uwalniane na całym obszarze jelita cienkiego lub korzystnie do jelita czczego. Dlatego wskazane jest oporne na sok żołądkowy powleczenie 5.4 (magensaftresistent MSR), które przez 1-2 godziny zapobiega wnikaniu kwasu do rdzenia peletki 5.3 i po osiągnięciu dwunastnicy zaczyna się rozpuszczać i uwalniać witaminy. Przykładowo grupy witamin I i II wykazują następujące składy: Grupa I: niacyna 18 mg Kwas pantotenowy 6 mg Biotyna 50 μg Witamina D 5 μg Grupa II: ryboflawina (Wit. B12) 1,2 mg Witamina A 800 (μg równoważników retinolu) Tiamina 1,1 mg Kwas foliowy 400 μg Rdzeń peletki jest też robiony za pomocą wytłaczania i następnie jest powlekany szelakiem dając oporną na sok żołądkowy powłokę. Sprawdzenie profilu uwalniania przeprowadza się w oparciu o odpowiednie monograficzne książki medyczne. Typ peletki 3: Peletki witamin grupa III Schematyczna budowa tych peletek jest przedstawiona na Fig. 5b. 3. rodzaj peletek powinien uwalniać swoją zawartość dopiero w jelicie czczym lub później. To wymaga membrany opóźniającej 5.6 pod powleczeniem MSR 5.7, która opóźnia początek uwalniania substancji czynnej jak i samo uwalnianie substancji czynnej. Może
13 być ona zbudowana z substancji takich jak kwas stearynowy, wosk karnauba, behenian glicerolu i innych. Rdzeń peletek jest też przygotowywany w procedurze wytłaczania i wykazuje na przykład następujący skład Grupa III: witamina B6 1,5 mg Witamina C 0 mg Witamina K 75 μg Alternatywnie można też rozważyć macierz z tymi liofilowymi dodatkami lub proste powiększenie grubości powleczenia MSR. Wprowadzenie i sprawdzenie sposobu uwalniania przeprowadza się także według EuAB lub USP. Mieszanie peletek i wypełnianie kapsułek Trzy powstałe różnie zabarwione rodzaje peletek miesza się ze sobą i wypełnia nimi twardą kapsułkę o wielkości 0 lub 0el (alternatywnie 2 x wielkość 1). Dokładny skład jakościowy i ilościowy witamin i minerałów może być elastycznie dopasowany do odpowiednich wymagań lub zapotrzebowań. Pharmaton S.A.; Szwajcaria Pełnomocnik:
14 Z-5600 EP 1 667 665 B1 Zastrzeżenia patentowe 1. Kapsułka zawierająca peletki substancji czynnej, które różnią się profilem uwalniania w przewodzie pokarmowym, przy czym te peletki zawierają przynajmniej dwie różne substancje czynne wybrane spośród witamin, minerałów, pierwiastków śladowych, nienasyconych kwasów tłuszczowych, aminokwasów i/lub z grupy ekstraktów i substancji roślinnych, znamienna tym, że zawiera przynajmniej trzy grupy peletek, z których każda ma ten sam profil uwalniania, a uwalnianie danej substancji czynnej zachodzi w całym zakresie absorpcji w przewodzie pokarmowym (grupa I), w dwunastnicy lub w dwunastnicy i jelicie czczym (grupa II) lub w jelicie czczym, jelicie czczym i jelicie krętym lub w jelicie krętym (grupa III). 2. Kapsułka według zastrzeżenia 1, znamienna tym, że różne profile uwalniania przedstawiają szybkie, umiarkowane i/lub wolne rozpuszczanie się peletek z substancją czynną. 3. Kapsułka według zastrzeżenia 1 albo 2, znamienna tym, że peletki z substancją czynną są powleczone, a grubość i/lub skład powłoki determinują różne profile uwalniania. 4. Kapsułka według zastrzeżenia 1, 2 albo 3, znamienna tym, że każda peletka ma wybrany profil uwalniania i witaminy, minerały, pierwiastki śladowe, nienasycone kwasy tłuszczowe, aminokwasy i/lub ekstrakty i substancje roślinne w nich zawarte są wybrane odpowiednio do profilu uwalniania. 5. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że witaminy z grupy I są wybrane spośród niacyny, kwasu pantotenowego, biotyny i witaminy D. 6. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że witaminy z grupy II są wybrane spośród witaminy A, tiaminy, witaminy B2 i kwasu foliowego. 7. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że witaminy z grupy III są wybrane spośród witaminy B6, witaminy C i witaminy K. 8. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że każda peletka z substancją czynną zawiera albo witaminy i/lub minerały i/lub pierwiastki śladowe i/lub aminokwasy i/lub nienasycone kwasy tłuszczowe i/lub ekstrakty/substancje roślinne z grupy I, II lub III. 9. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że obecne są dwa rodzaje peletek z substancją czynną, przy czym jeden typ zawiera witaminy, minerały,
pierwiastki śladowe, nienasycone kwasy tłuszczowe i/lub ekstrakty i substancje roślinne z grup I i II, zaś drugi typ zawiera substancje z grup I i III.. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że minerały i pierwiastki śladowe są wybrane spośród wapnia, magnezu, żelaza, cynku, miedzi, potasu, manganu, selenu, chromu, fluorku, fosforu i jodu, ich soli i ich mieszanin. 11. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że ekstrakty roślinne są wybrane spośród Gingko biloba, Panax Ginseng, Vitis vinifera, Guarana, Cimicifuga racemosa, Turnera aphrodisiaca, specjalnych roślinnych ekstraktów bogatych w kaempferol lub glikozydy kaempferolu i/lub bogatych w luteinę lub inne flawonoidy. 12. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że aminokwasy są wybrane spośród lizyny, argininy i tauryny. 13. Kapsułka według jednego z poprzednich zastrzeżeń, znamienna tym, że nienasycone kwasy tłuszczowe są kwasami ω-tłuszczowymi. 14. Sposób przygotowania kapsułek według jednego z zastrzeżeń 1 do 13 obejmujący - wybranie substancji czynnych pod kątem ich odpowiedniego miejsca absorpcji; - wyprodukowanie przynajmniej trzech grup peletek z substancjami czynnymi z różnymi profilami uwalniania dla odpowiednich miejsc absorpcji, zawierających witaminy i dowolnie inne substancje czynne, które są podzielone między grupami peletek z substancjami czynnymi na podstawie profili uwalniania i miejsc absorpcji oraz - wprowadzenie peletek substancji czynnych do kapsułki. Pharmaton S.A.; Szwajcaria Pełnomocnik:
16 Z-5600 EP 1 667 665 B1
17 Z-5600 EP 1 667 665 B1 dwunastnica jelito czcze jelito kręte niacyna kwas pantotenowy biotyna witamina D ryboflawina tiamina kwas foliowy witamina A witamina B6 witamina C witamina K stan techniki kapsułka I kapsułka II wynalazek
18 Z-5600 EP 1 667 665 B1