Disclosures WOJCIECH JURCZAK, MD, PHD, ASSOC PROF CELGENE (RESEARCH FUNDING); EISAI (RESEARCH FUNDING); GILEAD (RESEARCH FUNDING); JANSEN (RESEARCH FUNDING); MUNDIPHARMA (SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); PHARMACYCLICS (RESEARCH FUNDING); PFIZER (RESEARCH FUNDING); ROCHE (RESEARCH FUNDING); SANDOZ NOVARTIS (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); SPECTRUM (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TAKEDA (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD); TEVA (RESEARCH FUNDING, SCIENTIFIC ADVISORY BOARD). 1
Nowotwory układu chłonnego
Zachorowania na chłoniaki w Polsce 5-6% chłoniaki 5-6% chłoniaki blisko 7500 nowych przypadków rocznie Jurczak et al., Pol J Pathol 2006
Zapadalność na chłoniaki rośnie Polska dane KRN
Zapadalność na chłoniaki rośnie z wiekiem Gałązka K., Jurczak W.et al., Acta Hematol. 2007 Dane z Wielkiej Dane z Brytani Polski
Chłoniaki Chłoniaki zwłaszcza są chorobami indolentne, o dużej mogą dynamice się tlić latami i wyrazistych bez burzliwych objawach objawów klinicznych Limfadenopatia w śródpiersiu/przesterzni zaotrzwenowej Limfocytoza (badanie morfologii/ badanie szpiku) Wyniki badań molekularnych, cytogenetycznych i innych
Chłoniaki to grupa wielu chorób, różniących się przebiegiem i objawami klinicznymi Chłoniaki choroba węzłów chłonnych? Węzły chłonne Pierwotne zajęcie krwi/ szpiku Nacieki pozawęzłowe
Podejrzenie chłoniaka = konieczność oceny pobranych próbek przez hematopatologa Pozorna oszczędność dyrektorów niektórych szpitali to de facto niegospodarność i opóźnienie rozpoznania
Chłoniaki o dużej dynamice duża szansa na całkowite wyleczenie choroby Chłoniaki o niepewnym rokowaniu Chłoniak z komórek płaszcza Szpiczak mnogi Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki agresywne Chłoniak rozlany z dużych komórek B Chłoniak limfoblastyczny Chłoniaki indolentne Przewlekła białaczka limfatyczna Chłoniak grudkowy Chłoniak strefy brzeżnej, MALT
Wszyscy wierzymy w R-CHOP i Profesora Coiffier 9438 chorych z DLBCLpo 65 roku życia leczonych w USA Jedynie 42% było kiedykolwiek leczonych doksorubicyną
DLBCL wyniki leczenia 134 wyleczeni po R-CHOP 40% 25 odpowiada na leczenie ratujące 12 wyleczeni po ASCT 4% 300 chorych z DLBCL 66 wznowa/oporność 100 nie mogą być poddani R-CHOP śmierć z powodu chłoniaka / AE 60 50 - kandydaci do ASCT 50 nie mogą być poddanych ASCT - śmierć z powodu chłoniaka / AE 25 oporność śmierć z powodu chłoniaka/ AE % 12 śmierć z powodu chłoniaka / AE
DLBCL wyniki leczenia 134 wyleczeni po R-CHOP 25 odpowiada na leczenie ratujące 12 wyleczeni po ASCT 300 chorych z DLBCL 66 wznowa/oporność 100 nie mogą być poddani R-CHOP śmierć z powodu chłoniaka / AE 50 - kandydaci do ASCT 50 nie mogą być poddanych ASCT - śmierć z powodu chłoniaka / AE 30-35% 25 oporność śmierć z powodu chłoniaka/ AE 15-18% 12 śmierć z powodu chłoniaka / AE 5-8%
Chłoniaki agresywne w Nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, staną się standardem leczenia dopiero w kolejnych latach (I linia leczenia DLBCL ABC) Konieczność zakończenia anachronicznego programu lekowego leczenia chłoniaków Rituximabem, który ogranicza jego stosowanie u chorych z DLBCL (możliwości zastosowania go wyłącznie z chemioterapią CHOP) Brak refundacji Pixantronu Potrzeba odbudowy autorytetu AOTM (nadszarpniętej przez wydawanie merytorycznych decyzji, sprzecznych ze zdaniem EMA czy FDA), tak by lekarze ze zrozumieniem przyjmowali trudne, choć konieczne decyzje farmako-ekonomiczne
Piksantron lek odkryty po raz drugi jedyna alternatywa dla R-R DLBCL (EHA 2016)
Leczenie chłonikaków agresywnych w Polsce Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę Ośrodki Medycyny Nuklearnej umożliwiające badania PET-CT Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z leczeniem wspomagającym, czynnikami wzrostu Dostęp do leków liposomalnych (Depocyte, Myocet) Program lekowy z Brentuximabem (Adcetris) u chorych z HD Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia wszystkie europejskie standardy
Chłoniaki indolentne kolejne wznowy są naturalnym przebiegiem choroby Chłoniaki o niepewnym rokowaniu Chłoniak z komórek płaszcza Szpiczak mnogi Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki agresywne Chłoniak rozlany z dużych komórek B Chłoniak limfoblastyczny Chłoniaki indolentne Przewlekła białaczka limfatyczna Chłoniak grudkowy Chłoniak strefy brzeżnej, MALT Chłonikak limfoplazmocytowy Wg. Rejestru Patologów PLRG
W ciągu swego życia chory może być poddany nie więcej niż 5-7 liniom leczenia...
W leczeniu I rzutu inhl, nie stosuje się chemioterapii, bez jej skojarzenia z przeciwciałami monoklonalnymi Praktyka kliniczna w USA FL, N= 2728, lata 2004-2007 Friedberg, et al., JCO 2009
CLL leczenie I rzutu 1960s 1970s 1980s 1990s 2000s 2010s Leki alkilujące - Chlorambucil - Cyclophosfamid 5% CR Analogi puryn - Fludarabina - Kladrybina 5% - 20% CR Bendamustyna 30% CR Chemioimmunoterapia 45% CR; Nowe leki o alternatywnym do cytostatków mechanizmie działania (BCR, BCL2, IMiDs,?) + Nowe przeciwciała Wydłużenie PFS Bez wpływu na OS Wydłużenie PFS Wydłużenie OS Dalsze wydłużenie PFS Dalsze wydłużenie OS
MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu Rejstracja i rozwój oryginalnej cząsteczki Rituximabu (Roche) Podskórna postać Rituximabu (Roche) ASH 2016 pierwsze biosymilary Rituximabu: - GP2013 (Sandoz Novartis) - CT-P10 (Celtrion)
Podskórne podanie Rituximabu stary lek, nowa jakość Podawanie rituksimabu IV może zająć cały dzień Poczekalnia Przygotowanie w aptece linia IV Rituksimab podawany IV + okres obserwacji Wstrzyknięcie rituksimabu SC zajmuje ok. 5 minut 1 Nie wymaga przygotowania w aptece, dostępu IV ani obowiązkowej obserwacji Poczekalnia Przy goto wani e Oszczędność czasu po podaniu SC w porównaniu z podaniem IV Podawanie rituksimabu SC
Każda partia wytworzonego leku biologicznego różni się nieznacznie podobne, choć nie identyczne, biosimilary
Biosymilary na konferencji ASH 2016
Biosymilary na konferencji ASH 2016
MoAb - wszystko zaczęło się od Rituximabu ale są już nowe, lepsze przeciwciała
Obinutuzumab Przeciwciało typu II 5 Śmierć komórki indukowana przez mab acd20 typu II zachodzi na drodze nieapoptotycznej, nie zależy od nadekspresji BCL-2 i aktywacji kaspaz Region Fc wytworzony metodą glikoinżynierii 1 Pozbawienie fukozy, co istotnie zwiększa powinowactwo MoAb do receptora FcγRIIIa na komórce efektorowej 1. Mössner E i wsp. Blood 2010; 4393-402; 5. Niederfellner G i wsp. Blood; 2011; 358-367
PFS PFS Badanie CLL-11: PFS Stratyfikowany HR 0,20 95% CI 0,15 0,26 p < 0,0001 GClb Clb Mediana do czasu Stratyfikowany HR 0,46 kolejnego 95% CI 0,38 0,55 leczenia u p < 0,0001 chorych leczonych obinutuzumabem I chlorambucilem - 4 lata GClb RClb 11,1 31,1 15,7 28,7 Liczba zagrożonych GClb Clb Czas [miesiące] 238 220 218 207 189 174 161 146 132 123 112 100 89 76 54 43 24 15 3 1 0 118 101 89 68 36 19 13 12 10 7 6 5 4 2 2 2 1 1 0 0 0 Liczba zagrożonych GClb Clb Czas [miesiące] 333 307 302 290 269 245 227 204 183 161 146 129 99 76 54 43 24 15 3 1 0 330 317 309 274 207 164 133 103 86 74 64 57 38 24 15 12 10 6 1 0 0 1. Goede V, i wsp. N Engl J Med. 2014;370:1101-10. 2. Goede V, i wsp. Leukemia. 2015;29:1602-4.
Immunochemioterapia Pozostaje standardem leczenia I rzutu
Potencjalna rola nowych leków w leczeniu chłoniaków indolentnych Alternatywny do cytostatyków mechanizm działania pozwala na przełamanie oporności R/R inhl Inny profil toksyczności daje potencjalnie możliwość zastosowania w ciągu życia chorego większej liczby linii leczenia Szansa na większą ilość uzyskanych CR, dłuższy PFS i OS Wyleczenie inhl???
Na każdych 100 chorych z inhl U 10 występuje postać oporna na leczenie I rzutu U 45 występuje progresja choroby w ciągu 5 lat U 45 odpowiedź utrzymująca się > 5 lat Opcje terapeutyczne dla tych chorych są ograniczone (1-3) U 22 występuje postać oporna na leczenie II rzutu U 23 występuje odpowiedź >2,5 roku na leczenie II rzutu U większości tych chorych dojdzie ostatecznie do nawrotu Mediana OS <3 lat >1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat Mediana OS >5 lat 4 Mediana OS >10 lat 1 nawrót oczekiwany w ciągu 5 lat 1. Kahl B i wsp. Cancer 2010; 116:106 114; 2. Horning SJ i wsp. J Clin Oncol 2005; 23:712 719. 3. Czuczman MS i wsp. Blood 2012; 119:3698 3704. 4. Dane szacunkowe na podstawie badania EORTC20981: Van Oers MH i wsp. J Clin Oncol 2010; 28:2853 2858.
Opcje terapeutyczne leczenia FL Remisja >5 lat Jeśli późniejszy nawrót Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu (+ leczenie podtrzymujące?) Nawrót w ciągu 2 5 lat Powtórzenie R-chemioterapii I rzutu (+ leczenie podtrzymujące?) Inna R-chemioterapia (+ leczenie podtrzymujące?) Nawrót w ciągu 2 lat Oporność na leczenie I czy II linii Alternatywne schematy chemioterapii Inne MoAB, Inhibitory BTK, IP3,.. ASCT, allo we wznowie po ASCT
Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG Rozpoznanie i określenie Stopnia zaawansowania Bezobjawowa PBL bez progresji Progresywna lub objawowa PBL - Badania kliniczne Obserwacja do progresji Brak delecji 17p lub mutacji TP 53 Delecja 17p lub mutacji TP 53 Młodsi bez innych chorób FCR lub CCR Starsi (> 65 lat) bez innych chorób i/lub po przebytych infekcjach Bendamustyna + R Zredukowane FCR lub CCR Chlorambucyl + przeciwciało anty-cd 20 Chlorambucyl Starsi i młodsi z chorobami współistniejącymi* Chlorambucyl + przeciwciało anty-cd 20 Chlorambucyl Młodsi bez innych chorób Ibrutynib Idelalizyb + R** RFC/RCC W remisji rozważyć allo-hsct Starsi z chorobami współistniejącymi Idelalizyb + R** Chlorambucyl + przeciwciało anty-cd 20 Chlorambucyl T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183
Rekomendacje CLL 2016 PALG/PLRG - Badania kliniczne T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183 T.Robak i wsp. Acta Haematologica Polonica 47 (2016) 169-183
Chłoniaki indolentne w Brak refundacji któregokolwiek z leków o alternatywnym do cytostatyków mechaniźmie działania (Ibrutynibu, Idelalisibu, Venetocaxu, Lenalidomidu) Brak zrozumienia decyzji AOTM (wydawanie merytorycznych decyzji, sprzecznych ze zdaniem EMA czy FDA), przy zrozumieniu konieczności podejmowania trudnych, decyzji farmako-ekonomicznych
Rada Przejrzystości uznaje za niezasadne objęcie refundacją produktu leczniczego Imbruvica (ibrutynib), kaps. twarde, 140 mg, 90 szt., kod EAN: 5909991195137, w ramach programu lekowego Ibrutynib w leczeniu chorych na przewlekłą białaczke limfocytową (ICD 10 C.91.1). Zgodnie z przepisami USA uznanie leku za "terapię przełomową" następuje na podstawie wczesnych korzystnych wyników badań klinicznych i ma znaczenie jedynie dla przyspieszenia postępowania rejestracyjnego, Dowody na skutecznośc leku w tym wskazaniu sa bardzo niepewne a termin "terapie przełomowe" bywa niekiedy nadużywany w celach marketingowych Również dlatego, aby dać do zrozumienia innym firmom farmaceutycznym, żeby nie mając pewnych dowodówna skuteczność wnioskowanej technologii medycznej, nie składały wniosku o refundacje"
Leczenie chłonikaków agresywnych w Polsce Pracownie histopatologiczne zapewniające nowoczesną diagnostykę Zapewniony podstawowy standard immuno-chemioterapii wraz z leczeniem wspomagającym, czynnikami wzrostu Sieć ośrodków transplantologicznych, w których jakość leczenia spełnia wszystkie europejskie standardy, przez co wybranym chorym można oferować procedury przeszczepowe od dawców rodzinnych lub niespokrewnionych
Chłoniaki o niepewnym rokowaniu szybkie pojawienie się oporności na chemioterapię Chłoniaki o niepewnym rokowaniu Chłoniak z komórek płaszcza Szpiczak mnogi Chłoniaki z komórek T Chłoniaki agresywne Chłoniak Hodgkina (Ziarnica złośliwa) Chłoniaki agresywne Chłoniak rozlany z dużych komórek B Chłoniak limfoblastyczny Chłoniaki indolentne Przewlekła białaczka limfatyczna Chłoniak grudkowy Chłoniak strefy brzeżnej, MALT
Pobudzenie receptora limfocytów B (BCR) BCR is required for B-cell survival and differentiation at several stages of B-cell development from the pre-b cell stage and onwards
Drogi przekazywania syganłu wewnątrzkomórkowego po stymulacji BCR
Response Rate, % Pacjenci z MCL opornym na leczenie, odpowiedź na monoterapię Ibrutynibem 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 52.3 48,7 Wang et al., NEJM 2013 53,2 3.6 9.0 62.2 64 64.9 50,5 47,8 66.7 68 46,0 47,3 13.5 17.1 20.7 20.7 2 4 6 9 12 15 Time, months CR PR 13
NEJM, Burger et al. 2016
Inhibitory BTK (Ibrutinib) CLL MCL Ibrutinib versus temsirolimus: results from a phase 3, international, randomised, open-label, multicentre study in patients with previously treated mantle-cell lymphoma (MCL) Martin Dreyling,, Mats Jerkeman, Rodrigo Santucci Silva, Chiara Rusconi, Marek Trneny, Fritz Offner, Dolores Caballero, Cristina Joao, Mathias Witzens-Harig, Georg Hess, Isabelle Bence-Bruckler, Seok-Goo Cho, John Bothos, Jenna D Goldberg, Christopher Enny, Shana Traina, Sriram Balasubramanian, Nibedita Bandyopadhyay, Steven Sun, Jessica Vermeulen, Aleksandra Rizo, Simon Rule
% P r o g r e s s io n F r e e Skuteczność Idelalisibu u chorych opornych na Rituximab i leki alkilujące 1 0 0 SLL Median PFS = 11.37 months FL Median PFS = 11.01 months 7 5 5 0 S L L (N = 2 8 ) F L (N = 7 2 ) Mediana PFS po poprzedniej linii leczenia 3,5 miesiąca 2 5 0 0 (7 2 ) (2 8 ) 6 (3 5 ) (1 2 ) 1 2 (1 8 ) (7 ) 1 8 1 1 (4 ) 2 4 (5 ) (4 ) 3 0 (1 ) (1 ) T im e fr o m S ta r t o f Id e la lis ib, M o n th s (N, P a tie n ts a t R is k ) Gopal et al., NEJM 2015
Probability of Survival, % OS u chorych ze wznową CLL (BR +/- Idelalisib) 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 IDELA PBO Median OS, mo NR 40.6 Hazard Ratio, 95% CI 0.67 (0.47, 0.96) p-value 0.04 (stratified) 0.06 (unstratified) Median follow-up, mo (range) 21 (0.1, 43.3) 0 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 2 8 3 2 3 6 4 0 4 4 Months Zelenetz et al., Lancet Oncology 2016
PI3Kδ Inhibition by Idelalisib in Patients with Relapsed Indolent Lymphoma Ajay K. Gopal, M.D. 1, Brad S. Kahl, M.D. 2, Sven de Vos, M.D., Ph.D. 3, Nina D. Wagner-Johnston, M.D. 4, Stephen J. Schuster, M.D. 5, Wojciech J. Jurczak, M.D., Ph.D. 6, Ian W. Flinn, M.D., Ph.D. 7, Christopher R. Flowers, M.D. 8, Peter Martin, M.D. 9, Andreas Viardot, M.D. 10, Kristie A. Blum, M.D. 11, Andre H. Goy, M.D. 12, Andrew J. Davies, M.R.C.P., Ph.D. 13, Pier Luigi Zinzani, M.D., Ph.D. 14, Martin Dreyling, M.D. 15, Dave Johnson, M.D. 16, Langdon L. Miller, M.D. 16, Leanne Holes 16, Daniel Li, Ph.D. 16, Roger D. Dansey, M.D. 16, Wayne R. Godfrey, M.D. 16, Gilles A. Salles, M.D., Ph.D. 17
Terapia celowana
Idelalisib AE i SAE Biegunki Infekcje Zmiany skórne
2016 Stilgenbauer et al., Lancet Oncology
Lenalidomid jako IMID (lek immunomodulujący)
Upośledzenie czynności limfocytów T u chorych z chłoniakami B komórkowymi
Lenalidomid w MCL
Zamiast podsumowania. FDA registers Cisplatin Louis Goodman, Alfred Gilman Nitrogranulogen in HD FDA registers CTX Gianni Bonadonna ABVD Volker Diehl HD Escalated BEACOPP Anas Younes Brentuximab Vedotin Andre Goy, Marek Trneny Lenalidomide 1942 1948 1959 1970 1975 1978 2003 2014 Sydney Farber antymetabolites inall Polichemotherapy: 1970 MOPP, 1973 CHOP (Doxorubicin) Bertrand Coiffier R- CHOP in DLBCL Michael Wang, Ajay Gopal & J Byrd Ibrutynib & Idelalisib Nowe MoAB NCI gang of five : George Canellos, Bruce Chabner, Phillip Schein, Vincent DeVita i Robert Young
Wojciech.Jurczak@Lymphoma.pl Klinika i Katedra Hematologii UJ Małopolskie Centrum Medyczne Polska Grupa Badawcza Chłoniaków