Patomorfologia wykład prof hab. n. med. Andrzej Marszałek
DIAGNOSTYKA
patomorfologia badania sekcyjne cytologia złuszczeniowa cytologia cienkoigłowa aspiracyjna biopsje (gruboigłowa, operacyjna) badanie materiału poopercyjnego
z życia wzięte
Historia cytopatologii I wiek XIX II rozwój i rozpowszechnienie Twórca cytopatologii Georgios Nicholas Papanikolaou Papanicolaou G.N, Traut H.F. Diagnosis of Uterine Cancer by the Vaginal Smear. New York, The Commonwealth Fund, 1943. III konsolidacja Dr Leopold Koss Diagnostic cytology and its histopathologic bases, 1969 IV standaryzacja The Bethesda System for Reporting Cervical/Vaginal Cytology Diagnoses 1988, 1991, 2001, 2004
Zalety i wady badania
Zalety cytopatologii Materiał diagnostyczny: pobierany łatwo, szybko, mało inwazyjn bez znieczulenia, możliwość powtarzan Prosta procedura : szybkość badania, niewielkie koszty materiałowe, prostota procedur laboratoryjnych, dobre uwidocznienie szczegółów komórkowych
Cytologia umożliwia sprecyzowanie procesu chorobowego nowotwór vs zmiana nienowotworow nowotwór łagodny vs złośliwy zapalenie swoiste vs nieswoiste czasem bezpośrednio terapeutyczna (torbiele) Determinuje następne procedury diagnostyczne leczenie
Wady cytopatologii NIE ZAWSZE JEST MOŻLIWE: - odróżnienie raka przedinwazyjnego /inwazyjnego - odróżnienie zmian reaktywnych, dysplazji, nowotworu - pełna klasyfikacja zmiany nowotworowej - wykonanie niezbędnych badań dodatkowych
Zalety histopatologii Badanie mikroskopowe z reguły jest łatwiejsze Umożliwia ocenę architektury Możliwość wykonania badań dodatkowy
Wady badania histopatologiczne Czas wykonania badania Inwazyjne pozyskanie materiału
!!!!!!!!!!!!!! Tylko histopatologia umożliwia!!!!!!!!!!!!!! Ocenę marginesów resekcji Ocenę inwazji i głębokości inwazji Ocenę makro- i mikroskopową
Pobieranie materiału cytologiczne 1. Cytologia płynów - samoistne złuszczanie się komórek do płynów 2. Cytologia złuszczeniowa - rozmaz, szczotkowanie z powierzchni zmiany FN, FNA, FNAB, FNAC 3. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa
1. Cytologia płynów samoistne złuszczanie się komórek do płyn moczu płynu mózgowo-rdzeniowego plwociny płyn wysiękowy w jamach ciała(opłucn osierdzie, otrzewna)
2. Cytologia złuszczeniowa rozmaz, szczotkowanie z powierzchni zmiany odcisk imprint zeskrobanie szczotkowanie brushing powierzch błony śluzowej płukanie (lavage) powierchni błony śluzowej lub surowieczej
3. Biopsja aspiracyjna cienkoigłowa F FNA, FNAB, FNAC Zmiany położone powierzchownie - palpacyjne Zmiany położone głeboko biopsja celowana CT, USG, MRI
BADANIE CYTOLOGICZNE
Elementy oceniane w preparacie Małe powiększenie- komórkowość Duże powiększenie: Tło (erytrocyty, martwica) typ komórek (układ, formy architektoniczne)
Komórki Nabłonkowe gruczołowe płaskonabłonkowe neuroendokrynne Mezenchymalne fibrochondroosteo- Komórki zapalne
ZAPALENIE VS NOWOTWÓR
Zmiany komórkowe
NOWOTWORY
Drobnookrągłokomórkowe - chłoniaki - neuroendokrynne - niskozróżnicowane raki
Cechy architektoniczne struktury papillarne grupy płaty struktury gruczołowe struktury pęcherzykowe plastra miodu modelowanie
ŁAGODNE VS ZŁOŚLIWE
ŁAGODNE
Cechy złośliwości Cechy jądrowe Hiperchromazja Anisokaryosis Wysoki stosunek jądrowo/cyto komórki wielojądrowe Figury podziałowe Ilość/nieprawidłowe Duże jąderka/różnego kształtu
Cechy cytoplazmy Wakuolizacja Rogowacenie Kaninbalizm
THERE IS NO KNOWN CRITERIO NOR CONSTELLATION OF CRITERIA WHICH ARE UNIVERSALLY DIAGNOSTIC OF MALIGNANCY Atlas Of Serous Fluid Cytopathology A. Spriggs, M. M. Boddington
panel diagnostycznych badań patomorfologicznych w raku tarczycy
Tarczyca - anatomia masa u dorosłych 15-20g powyżej 60g (7g u noworodków) - wole płat prawy cieśń i płat piramidowy płat lewy dodatkowe, ektopia
klasyfikacja guzów Podstawowe kryteria: - określenie umiejscowienia i wielkości guza - ocena histopatologiczna - naciekanie tkanek otaczających, naczyń i pni nerwowych - potwierdzenie różnicowania za pomocą markerów immunohistochemicznych - indeks proliferacyjny Ki-67 - rokowanie
rak tarczycy diagnostyka cytologiczna diagnostyka histologiczna diagnostyka molekularna raport histopatologiczny
aktywność tarczycy Norma Nieaktywna Nadczynność
morfologiczna manifestacja chorób tarczycy wole (rozrost) zapalenie guz
rozrost tarczycy (wole) - Wole wrodzone - Choroba Gravesa-Basedova - Wole guzkowe - Sporadyczne - Endemiczne
zapalenia - Thyreoiditis nieswoiste ropne niespecyficzne ziarniniakowe (de Quervain) limfocytarne (Hashimoto) invasive sclerosing Riedel swoiste tbc kiła sarkoidoza
nowotwory tarczycy I. Pierwotne nowotwory tarczycy Nabłonkowe Chłoniaki Guzy mezenchmalne II. Nowotwory przerzutowe
nabłonkowe nowotwory tarczycy Nowotwory z tyreocytów łagodne (adenoma) adenoma folliculare złośliwe (raki) rak pęcherzykowy (10-20%) rak brodawkowaty (75-85%) rak niezróżnicowany (anaplastyczny) (<5%) nowotwory z komórek C rak rdzeniasty tarczycy (MTC - 5%)
system Bethesda raportowania biopsji tarczycy 2009 analogia do ogólnie akceptowanego systemu dla szyjki macicy ujednolicenie terminologii lepsza komunikacja kliniczno-diagnostyczna korelacja cytologiczno-histologiczna oparta na aktualnej wiedzy dot. chorób tarczycy umożliwia łatwe zestawienie danych epidemiologicznyc
INSUFFICIENT FOR DIAGNOSIS Cyst Fluid Only Other BENIGN Consistent with a benign follicular nodule Consistent with Hashimoto thyroiditis in the proper clinical context Other 2009 ATYPICAL CELLS OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE SUSPICIOUS FOR A FOLLICULAR NEOPLASM SUSPICIOUS FOR A HÜRTHLE CELL NEOPLASM SUSPICIOUS FOR MALIGNANCY Suspicious for papillary carcinoma Suspicious for medullary carcinoma Suspicious for lymphoma Other MALIGNANT Papillary carcinoma Medullary carcinoma Undifferentiated (anaplastic) carcinoma Lymphoma Metastatic malignancy Other
łagodne 1. 70% biopsji tarczycy 2. zalicza się 1. łagodny guzek Wole guzowate Gruczolak pęcherzykowy (macrofollicularis) 2. przewlekłe limfocytarne (Hashimoto) zapalenie 3. inne (zapalenie podostre, wole skrobiawicze, itd.) 3. odsetek rozpoznań fałszywie ujemnych <1%. 4. pacjenci ze zmianami łagodnymi powinni być klinicznie obserwowani
łagodny guzek pęcherzykowy kryteria: umiarkowana komórkowość obfity koloid łagodne komórki pęcherzykowe (brak cech jądrowych raka papilarnego) głównie makropęcherzykowe
INSUFFICIENT FOR DIAGNOSIS. niewystarczające do diagnostyki 10-30% cytologii tarczycy kryteria adekwatniści: co najmniej 6 grup, każda zawiera co najmniej 10 dobrze rozróżnialnyk chomórek pęcherzykowych wyjątki: zapalenie tarczycy (=łagodne) obfita ilość koliod (=łagodne) bez atypii
tylko płyn z torbieli różne praktyki labolatorium konsensus: płyn z torbieli tylko z makrofagami (< 6 grup łagodnych komórek pęcherzykowych) powinno być uważane za niewystarczające ale spełniają kryteria zmiany łagodnej Uwaga: nikt nie może wykluczyć raka brodawkowatego jeżeli biopsja nie objęła litej części guza (Renshaw AA. "Accuracy of thyroid fine-needle aspiration using receiver operator characteristic curves." Am J Clin Pathol 2001; 116: 477-482.)
złośliwe 3-7% BAC tarczycy w tej grupie rak brodawkowaty rak rdzeniasty nisko zróżnicowane raki niezróżnicowany (anaplastyczny) raki chłoniaki guzy przerzutowe inne
podejrzenie nowotworu pęcherzykowego duże zaburzenia architektoniczne (architectural atypia) dominacja mikro- i makropęcherzyków odróżnienie pomiędzy gruczolakiem pęcherzykowym i rakiem jest niemożliwe w BAC zabieg chirurgiczny (zwykle lobektomia) jest wymagany dla ostetecznego rozpoznania UWAGA: podejrzenie raka brodawkowatego jest wykluczone z tej kategorii;
podejrzenie nowotworu pęcherzykowego Mikropęcherzyki Układ beleczkowy
podejrzenie nowotworu z komórek HÜRTHLE A Def.: Każda BAC złożony tylko z komórek Hürthle a ryzyko zmiany złośliwej podobnie jak w podejrzenie procesu złośliwego po analizie danych sugestia, że nowotwory z komórek Hürthle a są inne pod względem genetycznym
podejrzana o zmianę ZŁOŚLIWĄ Wyłącza przypadki podejrzane o guzy pęcherzykowe i z komórek Hürthle Podejrzenie raka brodawkowatego Wiele raków papillarnych (szczególnie postać pęcherzykowa) ma subtelne cechy i nie może być zdiagnozowana jednoznacznie na podstawie BAC Podejrzenie o raka rdzeniastego Poziom kalcytoniny Podejrzenie o chłoniaka Można rozszerzyć o cytofotometrię Podejrzenie o guzy przerzutowe do tarczycy
ATYPICAL CELLS OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE (ACUS) rzypadki uciekające jednoznaczniej klasyfikacji do jednej z grup (Benign, Suspicious, or Malignant) przykłady: lokalne zmiany mało nasilone sugerujące raka brodawkowatego ubogokomórkowa próbka, ale z przewagą mikropęcherzyków preparat słabej jakości (krew, etc.) zalecenie: powtórzyć BAC
ATYPICAL CELLS OF UNDETERMINED SIGNIFICANCE
Bethesda 2009 implikacje kliniczne Kategoria Ryzyko złośliwości (%) Zwykłe postępowanie Insufficient for Diagnosis 1-4 Repeat FNA w/ U/S Benign <1 Follow ACUS ~5-10 Repeat FNA Sus for a Follicular Neo 20-30 Lobectomy Sus for a Hürthle Cell Neo 20-45 Lobectomy Suspicious for Malignancy (usually papillary CA) 60-75 Lobectomy or total thyroidectomy Malignant 97-99 Total thyroidectomy
rak tarczycy diagnostyka cytologiczna diagnostyka histologiczna diagnostyka molekularna raport histopatologiczny
rak brodawkowaty 75-80% raków tarczycy guz utajone w 6% autopsji 0,1 do 1,0cm 46% wieloogniskowe 14% z przerzutami do węzłów guz utajony nawet 24% w innych chorobach tarczycy (M) 70% u kobiet w wieku rozrodczym czynniki ryzyka: promieniowanie jonizujące (przed 20rż) po Czernobylu (głównie dzieci) zapalenie Hashimoto (prawdopodobnie) FAP ok. 4,5% rodzinnie
rak brodawkowaty morfologia: makro: twarde, lite, często wieloogniskowe otorebkowane lub naciekające czasem: torbiele, włóknienie, zwapnienia mikro: złożone, rozgałęziające się układy brodawkowate komórki sześcienne, z nakładającymi się jądrami (o jasnej chromatynie), nadmiar błony jądrowej mikrojąderka, wtręty jądrowe ciała piaszczakowate
rak pęcherzykowy 5-15% raków tarczycy 25-40% w obszarach niedoboru jodu 75% u kobiet w wieku starszym niż dla raka brodawkowatego czynniki ryzyka: promieniowanie niedobór jodu podeszły wiek
rak pęcherzykowy morfologia: makro: Szare/sine/różowe zwykle otorebkowane częściowo za zmianami krwotocznymi czasem: włóknienie, zwapnienia mikro: wykładniki naciekania (!!!) okolicznych tkanek torebki naczyń gruba torebka
rak medularny 5-10% raków tarczycy z komórek C tarczycy (guz neuroedokrynny) postać sporadyczna 75-80%, pacjenci 40-60 lat postać rodzinna 20-25%, średni wiek pacjenta 35 lat MEN2a, MEN2b, vonhippel-lindau neurofibromatoza
rak medularny morfologia: makro: szare/sine/żółtawy zwykle bez torebki zmiana pojedyncza lub mnoga mikro: komórki okrągłe lub poligonalne (gniazda, sznury) ziarnista cytoplazma, jednorodne jądra złogi amyloidu
rak tarczycy diagnostyka cytologiczna diagnostyka histologiczna diagnostyka molekularna raport histopatologiczny
rak tarczycy rak brodawkowaty HBME-1, galactin-3, CITED-1, CK19 translokacje RET/PTC NTRK, BRAF RAS (NRAS, HRAS, KRAS) rak pęcherzykowy RAS, PAX8-PPARgamma
rak tarczycy diagnostyka cytologiczna diagnostyka histologiczna diagnostyka molekularna raport histopatologiczny
przypadek 4
???
najczęstsze objawy: biegunka, zaczerwienienie skóry GEP NETs powstają z kk. neuroendokrynnych jelita i trzustki możliwe przyczyny: mutacje genetyczne (MEN1, MEN2, VHL)
Rakowiaki (1) zwykle rosną powoli przez wiele lat przed rozpoznaniem występują w większości w przewodzie pokarmowym i rzadko w klatce piersiowej zachorowanie 1-2 przypadki/100,000 osób mogą być rozpoznane podczas operacji wyrostka robaczkowego
Rakowiaki (2) u większości chorych nie rozpoznaje się guza przed wystąpieniem progresji (przerzuty do wątroby) chory skarży się przez lata na dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego często nieprawidłowa diagnoza
guzy neuroendokrynne (NET) są nowotworami pochodzącymi z: gruczołów endokrynnych (przysadka, przytarczyce, nadnercza), grup komórek endokrynnych wewnątrz tkanek gruczołowych (tarczyca i trzustka) rozproszonych komórek endokrynnych przewodu pokarmowego i układu oddechowego (diffuse endocrine system DES) Histologicznie należą do guzów o typie APUD-oma
Rakowiak Guz neuroendokrynny rozwijający się w narządach pochodzących ze środkowej części pierwotnej cewy jelitowej (prajelita) - Części przedniej (foregut) grasica, oskrzela, płuca, żołądek, górna część dwunastnicy, trzustka - Części środkowej (midgut) dolna część dwunastnicy, jelito czcze, jelito kręte, wyrostek robaczkowy, okrężnica wstępująca - Części tylnej (hindgut) poprzecznica i zstępnica, odbytnica
układ komórek neuroendokrynnych jelita i trzustki jelito komórki ECL (histamina, CgA, gastrokalcyna) komórki G (gastryna) komórki S (somatostatyna) komórki P (nieznany wydzielany produkt) komórki EC (serotonina, tachykininy i CgA) inne komórki neuroendokrynne i neurony peptydergiczne trzustka komórki (insulina) komórki (glukagon) komórki D (somatostatyna) komórki F (polipeptyd trzustkowy) komórki pnia w przewodach trzustkowych D1 (nieznany produkt wydzielniczy)
guzy hormonalnie czynne (objawy: wydzielina endokrynnego), rakowiak (++ serotonina), insulinoma (++ insulina), gastrinoma (++ gastryna), VIPoma (++ VIP), glukagonoma (++ glukagon), somatostatinoma (++ somatostatyna), guzy hormonalnie nieczynne (++ CgA, PP) guzy hormonalnie nieczynne (bez objawów)
gastro-entero-panceatic neuoendocrine tumors GEP/NET 70% / 100% żołądkowo-jelitowo-trzustkowe guzy neuroendokrynne
rakowiak (~40%) insulinoma (~20%) guzy nieznanego pochodzenia (~15%) gastrinoma (~10%) VIP-oma (~3%) glukagonoma somatostatinoma guzy hormonalnie nieczynne ( 27%)
Charakterystyka GEP NETs Guz Zespół Produkowane hormony Miejsce guza Rakowiak Zesp. rakowiaka Serotonina, tachykinina, bradykinina, histamina Jelito-przedni i środ. odc. VIP-oma Zesp. Verner a- Morrison a Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) Trzustka Płuca Glukagonoma Glukagonoma Glukagon Trzustka dwunastnica Gastrinoma Insulinoma Zesp. Zollinger a- Ellison a Zesp. niedocukrzenia Gastryna Insulina Trzustka dwunastnica Trzustka
Zespół rakowiaka umiejscowienie i częstość występowania objawów Telangiektazje (25%) Skurcz oskrzeli (3 19%) Ból brzucha (10 55%) Zaczerwienienie twarzy (63 94%) Wada zastawkowa zwłóknienie prawego serca (14 41%) Sinica (18%) Biegunka (68 84%) Zapalenie stawów (7%) Zapalenie skóry (5%)
insulinoma - najczęstszy wyspiak trzustki (kom. B) - objawy : mały guz <2cm hipoglikemia (triada Whipple a: hipoglikemia w głodzeniu +G <45-50mg% + ustępowanie objawów po podaniu glukozy) zaburzenia widzenia (mroczki, podwójne widzenie) osłabienie poty uczucie głodu otyłość drżenia splątanie lub dziwaczne zachowanie
gastrinoma (z. Zollinger Ellisona) objawy (guz głównie głowy trzustki lub dwunastnicy): - nadkwasota, - biegunka, - zapalenie błony śluzowej i owrzodzenie żołądka, - BAO/MAO > 0,6 połowa pacjentów rozwija ZZE - mnogie wrzody o nietypowym umiejscowieniu - zapalenie przełyku - nawroty wrzodów po leczeniu farmakologicznym i chirurgicznym - 25% składowa MEN1
VIP-oma (z. Verner-Morrisona) objawy związane z nadmiarem VIP - VIP-oma duży guz o złośliwym charakterze z komórek AUN trzustka, układ nerwowy, nadnercza - ciężka wodnista obfita biegunka ( 5-20l/dobę: nie ustępuje po głodzeniu) - odwodnienie, - zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia i achlorhydria)
glukagonoma Objawy glukagonoma (z komórek A trzustki): - duży guz > 6cm trzustki sporadycznie XII - zaczerwienienie skóry pełzający rumień nekrotyczny (erythema necrolyticum migrans) - zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - łagodna cukrzyca, - utrata masy ciała, - niedokrwistość - biegunka
somatostatinoma Somatostatinoma (z komórek D trzustki sporadycznie dwunastnica i jelito cienkie): - duży guz > 5cm (objawy miejscowe) - biegunka - stolce tłuszczowe ze spadkiem masy ciała - kamica żółciowa - łagodna cukrzyca - achlorhydria
guzy hormonalnie nieczynne guzy hormonalnie nieczynne powodują: dużą nieprawidłową masę w jamie brzusznej ból brzucha niedrożność jelita krwawienie z przewodu pokarmowego utratę masy ciała żółtaczkę
historia naturalna guzów NET Rozpoznanie zespołu jelita drażliwego Właściwa diagnoza zgon Niecharakterystyczne objawy brzuszne biegunka zaczerwienienia przerzuty Wzrost guza pierwotnego 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 Czas trwania choroby (lata) Vinik A, et al. Dig Dis Sci. 1989;34(suppl):14S-27S.
Objawy ogólne ACTH (zesp. Cushinga) GHRH (akromegalia) ADH (SIADH) 5-HTP histamina 10% 5-HT (zespół rakowiaka) meta >2 cm <1 cm krążenie wrotne 5-HT Histamina miejscowe bóle brzucha niedrożność jelit krwawienie z odbytnicy
Najczęstsze objawy kliniczne guzów GEP Rodzaj guza Rakowiak Złośliwość Objawy kliniczne [%] Flush, biegunki, bóle brzucha, skurcz oskrzeli, zmiany w prawej części serca 90 Insulinoma Gastrinoma VIPoma Glukagonoma Somatostatinoma Zespół hipoglikemiczny, osłabienie, drżenia 10 Nawracająca choroba wrzodowa żołądka, biegunki 55 Ciężka wodnista biegunka, hipokalemia, achlorhydria 80 Nekrolityczny rumień wędrujący, łagodna cukrzyca 80 Stolce tłuszczowe, kamica pęcherzyka żółciowego 50 Guzy nieczynne Objawy niecharakterystyczne, żółtaczka zaporowa 70
wg WHO wysoko zróżnicowane guzy endokrynne (łagodne lub o niskim stopniu złośliwości) dobrze zróżnicowane raki endokrynne słabo zróżnicowane raki endokrynne (rak drobnokomórkowy) mieszane raki egzokrynno-endokrynne (gruczolak/rak endokrynny)
GET/NET I. Sporadyczny II. Uwarunkowany dziedzicznie: zespół MEN1 zespół von Hippel-Lindau zespół MEN 2 (w szerokim ujęciu NET-MTC)
Zespół gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej - MEN1 patogeneza: MEN 1, (chromosom 11q13) defekt genu koduje białko supresorowe meninę Narząd zajęty przez guz: 1. przytarczyce 90% 2. wyspy Langerhansa trzustki, XII-nica - gastrinoma 40%, insulinoma 10% 3. przysadka 50% - prolactinoma (20%) 4. rzadziej kora nadnerczy 25% nieczynne guzy trzustki 20% NET żołądka, oskrzela, grasicy
z. von Hippel-Lindau wrodzony, związany z mutacją genu supresorowego VHL na chromosomie 3p25 1/32.000 urodzeń klinicznie dwie postacie: 1. haemangioblastoma, angioma mózgu, rdzenia kręgowego, nerek, często pheochromocytoma (postać łagodna) 2. często rak nerki, nadnerczy, trzustki
Częstość występowania poszczególnych nowotworów w zespole von Hippla i Lindaua Objaw Częstość (%) Naczyniaki zarodkowe móżdżku 57-60 Naczyniaki siatkówki 41-59 Rak jasnokomórkowy nerki 41-59 Naczyniaki zarodkowe rdzenia kręgowego 13-14 Guz chromochłonny 7-19 Guz worka endolimfatycznego (ELST) 11%
geny związane z NETs za rozwój MEN 2, odpowiedzialna jest mutacja protoonkogenu RET (chromosom 10q11.2) którego produktem jest receptorowa kinaza tyrozynowa niemal zawsze rak rdzeniasty (MTC) guz chromochłonny nadnerczy nadczynność przytarczyc inne (nerwiaki błon śluzowych i anomalie wrodzone)