(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) 169451 (13) B1

RZECZPO SPO LITA P O LSK A (12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11) 169451 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia. 308621 (22) Data zgłoszenia 25.10.1991 (51) IntCl6 C07D 235/24 (54) S p o só b wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu (30) Pierwszeństwo: 24.12.1990,JP,413679 (73) Uprawniony z patentu: 22.04.1991,JP,189614 Takeda Chem ical Industries Ltd., Osaka, JP (62) Numer zgłoszenia, z którego nastąpiło wydzielenie: (72) Tw órcy wynalazku: 292174 Takehiko Naka, Hyogo, JP Kohei Nishikawa, Kyoto, JP Takeshi Kato, Osaka, JP (43) Zgłoszenie ogłoszono: 13.07.1992 B U P 14/92 (74) Pełnomocnik: (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: P o nikiewski Andrzej, PH Z P O LS E R V IC E 31.07.1996 W UP 07/96 PL 169451 B1 1 S posób w ytw arzania now ych po cho dny ch b enzim idazo lu o og óln y m w zorze 1, w którym pierścień A stanow i pierścień benzenow y podstaw iony (57) grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkow o podstawiony, R 1 oznacza atom w odoru lub ew entualnie po dstaw ion a grupę w ęglow odorow a, R oznacza grupę karboksylow a, tetrazolilo w ą, u g rupow anie trójfluorom etanosulfonam id u, u g rupow anie kw asu fosforow ego, ugru p o w an ie kw asu sulfonow ego, grupę cyjanow ą lub C1-4- alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie po dstaw ion a niższa grupa aik ilo w ą lu b acy lo w ą, X oznacza w iązanie bezpośrednie lub m ostek d ługości co n ajw yżej d w ó ch atom ów m ię dzy grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowana grupę karboksylow a, lub ugru p o w an ie karbonam idu, Y oznacza atom tlenu, grupę o w zorze -S(O )m, w który m m oznacza O, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N (R4)-, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiona grupę aikilow ą, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych z w iązk ó w, z n a m ie n n y ty m, ze zw iązek o o g óln y m wzorze 4, w którym R,R 2 A, n, X m ają w y że j po dane znaczenie lu b ew entualnie jego sól, po ddaje się reakcji z reagentem w ybran y m z grupy zaw ierającej a) zw iązek C ( O R 1)4, w którym R 1 m a w yżej podane znaczenie, b) m ieszaninę ( 1) środka karbonylujacego w ybranego z grupy zaw ierającej m ocznik, w ęglan d w u m ety lo w y i b is (im id a zo lilo-1)keton 1 (2) reagentu M eerw eina o wzorze R13O +BF4, w którym R 1m a w yż ej po dane znaczenie, c )m ie s z a n in ę ( 1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiom o cznik i ksantogen ian potasow y lu b je g o soli i (2) środka alk ilująceg o o w zorze R 1-Z, w który m R 1 m a w y że j podane znaczenie a Z oznacza atom chlorow ca 1d ) m ieszaninę ( 1) izo tio c yjan ian u o w z o rz e S = C = N - R 1" w którym R 1m a w yż ej podane znaczenie i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego w ybranego z grupy zaw ierającej chlorek m etalu lub chlorek alk ilo w y o wzorze R 4 -Z, w którym R 4 oznacza atom w o doru lub ew entualnie podstaw ioną grupę C 1-4a lk ilo w ą i ew entualnie przeprow adza się pow stały zw iązek w przypadku gdy R o znacza zestryfikow aną grupę k arboksylo w ą w zw iązek o w zorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylo w ą drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany zw iązek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól W zór 1

Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu Zastrzeżenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R 1oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorowa, R2 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C 1-4- alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(O )m, w którym m oznacza O, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R4)-, w którym R oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R,R2 A, n, X mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej a) związek C (O R 1)4, w którym R 1ma wyżej podane znaczenie; b) mieszaninę (1) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwumetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R 13O +BF4-, w którym R 1ma wyżej podane znaczenie; c) mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R 1-Z, w którym R 1ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i d) mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R1" w którym R 1ma wyżej podane znaczenie i (2) środka desulfuryzacyjnocyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R 4 -Z, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C 1-4alkilową i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1w jego farmakologicznie dopuszczalną sól. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR 1)4, R 13O+BF4, R 1Z lub S=C=N-R1, w których R1oznacza ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, a Z ma wyżej podane znaczenie. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR 1)4, R 13O+BF4, R 1-Z lub S=C=N-R1, w którym R 1 oznacza alkil, alkenyl, alkinyl lub cykloalkil, ewentualnie podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atom chlorowca lub C1-4- alkoksyl, a Z ma wyżej podane znaczenie. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C (O R 1)4, R 13O+BF4, R 1-Z lub S=C=N-R1, w których R 1oznacza C 1-5-alkil lub C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C 1-4-alkoksylem, a Z ma wyżej podane znaczenie. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(O R 1)4, R 13O+BF4, R 1-Z lub S=C=N-R1, w których R1oznacza prosty rozgałęziony alkil mający od 1do około 8 atomów węgla, a Z ma wyżej podane znaczenie. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(OR 1)4, R 13O +BF4,, R 1-Z lub S=C=N-R1, w których R 1 oznacza alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca lub C 1-4-alkoksylem, a Z ma wyżej podane znaczenie. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C(O 1 )4, R 13O +BF4 R 1-Z lub S=C=N-R1, w których R 1 oznacza alkil mający od 1 do około 8 atomów węgla, a Z ma wyżej podane znaczenie.

169 451 3 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje się związki o wzorach C(OR 1)4, R 13O+BF4 R 1-Z lub S=C=N-R1 w których R 1 oznacza aryl stanowiący fenyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C1-4-alkoksylem lub C 1-4-alkilem, a Z ma wyżej podane znaczenie. 9. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki o wzorach C (O R1)4, R 13O+BF4 R 1-Z lub S=C=N-R1, w których R 1 oznacza aryloalkil stanowiący fenylo-c1-4-alkil ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, grupą nitrową, C1-4-alkoksylem lub C 1-4-alkilem, a Z ma wyżej podane znaczenie. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R 2 oznacza tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, karboksyl ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, a A, R, n i X mają znaczenie podane w zastrz. 1. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R 2 oznacza tetrazolil, a A, R, n i X mają znaczenie podane w zastrz. 1. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R 2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D oznacza hydroksyl lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a A, R 2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, C 1-6-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową, atomem chlorowca, C 1-6-alkoksylem, grupą C1-6-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, albo grupę o wzorze -COH(R7)COOR8, w którym R 7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla lub cykloalkil o 5-7 atomach węgla, a R 8 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkil o 5-7 atomach węgla, C 1-3-alkil podstawiony ewentualnie arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, C2-3-alkenyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1-6 atomach węgla, prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla, cykloalkoksyl o 5-7 atomach węgla, C 1-3-alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, C2-3-alkenyloksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla, albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 15. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CD-D', w którym D ' oznacza hydroksyl, C 1-6-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, C 1-6-alkoksylem lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem w rodniku alkilowym, C 2-3-alkenyloksyl ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym arylem w rodniku alkenylowym lub grupę o wzorze COH(R 7)C OOR8, w którym R 7 oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkil, a R 8 oznacza prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkil, C5-7-cykloalkil, C 1-3-alkil podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C 5-7-cykloalkilem, ewentualnie podstawiony aryl, prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkoksyl, C 5-7-cykloalkoksyl, C 1-3-alkoksyl podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub C5-7-cykloalkilem albo ewentualnie podstawiony aryloksyl, a A, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza karboksyl ewentualnie w postaci soli lub anionu, a A, R 2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1.

4 169 451 17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CO-OCH(R7)COOR, w którym R7oznacza atom wodoru lub prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkil, a R 8 oznacza prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkil, C5-7-cykloalkil, ewentualnie podstawiony fenyl, prosty lub rozgałęziony C 1-6-alkoksyl lub C5-7-cykloalkoksyl, a A, R 2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą alkilową lub acylową albo ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a A, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy ewentualnie zawierający oprócz grupy R dodatkowy podstawnik wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca,g rupę nitrową, cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę o wzorze -W-R13, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo grupę karbonylową, a R 13 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil, grupę o wzorze -(CH2)P-CO-D, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową lub ewentualnie podstawiony alkoksyl, a p oznacza 0 lub 1, tetrazolil ewentualnie zabezpieczony niższym alkilem lub acylem, oraz ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, kwasu fosforowego lub kwasu sulfonowego, a R, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 20. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony tylko grupą R, przy czym R, R2, X i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 21. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym X oznacza wiązanie chemiczne, C 1-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, albo grupę -NH-, -CONH-, -O-CH2-, -SCH2 lub -CH=CH-, a A, R, R 2 i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 22. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą, fenylową, a A, R, R 2 i n mają znaczenie podane w zastrz. 1. 23. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek C(OR 1)4, w którym R 1ma znaczenie podane w zastrz. 1 lub mieszaninę (1) środka korbonulującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R 13 O+BF4-, w którym R 1ma znaczenie podane w zastrz. 1. 24. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R 1-Z, w którym R 1ma znaczenie podane w zastrz. 1 a Z oznacza atom chlorowca. 25. Sposób według zastrz. 1. znamienny tym, że stosuje się mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R1w którym R1ma znaczenie podane w zastrz. 1 i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R4-Z, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C 1-4alkilową, a Z atom chlorowca. 26. S p o s ó b w e d łu g zastrz. 1, znamienny tym, ż e z w ią z e k o w z o r z e 4, w k tó r y m R o z n a c z a gru p ę -CO-D', w k tó r y m D ' o z n a c z a g r u p ę h y d r o k s y lo w ą, a m in o w ą, N - C 1-4-a lk ilo a m in o w ą, N, N, - d w u - C 1-4 -a lk ilo a m in o w ą lub C 1-4 -a lk o k s y lo w ą e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą g r u p ą h y d r o k s y lo - w ą, a m in o w ą, a to m e m c h lo r o w c a, g r u p ą C 1-4 -a lk o k s y lo w ą, C2-6 a lk a n o ilo o k s y lo w ą lub 1 -C1-6- a l k o k s y k a r b o n y l o k s y l o w ą w r o d n ik u a l k i l o w y m lu b g r u p ę t e t r a z o li l o w ą e w e n t u a l n ie p o d s ta w io n ą e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą g r u p ą C 1-4 -a lk ilo w ą lu b g r u p ą a c y lo w ą ; R2 o z n a c z a g ru p ę te tr a z o lilo w ą e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą g r u p ą C 1-4 -a lk ilo w ą lu b g r u p ą a c y lo w ą lu b g ru p ą k a r b o k s y lo w ą e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą g r u p ą C 1-4 -alk ilo w ą; p ie rśc ie ń A je s t d o d a tk o w o p o d s ta w io n y a to m e m w o d o r u, g r u p ą C1-4 a lk ilo w ą, C 1-4 -a lk o k s y lo w ą, n itro w ą lub g ru p ą o w z o r z e -CD-Da, w k tó r y m D a o z n a c z a g ru p ę h y d r o k s y lo w ą, C 1-4 - a lk o k s y l o w ą, C2-6-alka- n o ilo k s y lo w ą lub C 1-6 -a lk o s y k a r b o n y lo k s o w ą w ro d n ik u a lk ilo w y m lub a m in ę e w e n tu a ln ie p o d s ta w io n ą C 1-4-a lk ile m p o d d a je się re a k cji z re a g e n te m w y b r a n y m z g r u p y z a w ie r a ją c e j a) z w ią z e k C (O R 1)4,; b) m ie s z a n in ę (1 ) ś r o d k a k a r b o n y lu ją c e g o w y b r a n e g o z g r u p y z a w ie r a ją c e j

169 451 5 mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R 13O +BF4 -; c) mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiom ocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R 1-Z, w którym Z oznacza atom chlorowca i d) mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R1 i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R 4-Z, w którym R4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C 1-4alkilową; przy czym R 1 oznacza grupę C 1-5-alkilową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, aminową, atomem chlorowca lub grupą C 1-4-alkoksylową. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek, w którym R 1 oznacza grupę C 1-5-alkilową. 28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R oznacza grupę o wzorze -CD-D', w którym D ' oznacza grupę hydroksylową lub C 1-4-alkoksylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, C 1-4-alkoksylową, C2-6-alkanoiloksylową lub 1- C 1-6-alkoksykarbonyloksylową w rodniku alkilowym albo grupę tetrazolilow ą, ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą C 1-4-alkilową lub C2-5-alkanoilową. 29. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym R 2 oznacza grupę tetrazolilową ewentualnie zabezpieczoną grupą C 1-4-alkilową, C 1-4- alkoksy-c1-4-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową, p-nitrobenzylową, C2-5-alkanoilową lub benzoil, albo karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą C 1-4-alkilową, C 1-4-alkoksy-C1-4-alkilową, trójfenylometylową, p-metoksybenzylową lub p-nitrobenzylową. 30. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru, grupą C 1-4-alkilową lub atomem chlorowca. 31. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 4, w którym pierścień A jest dodatkowo podstawiony atomem wodoru. 32. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że stosuje się związek C (O R 1)4, lub mieszaninę ( 1 ) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis(imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R 13O+BF-4. 33. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2/-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7-etylu 3-amino-2- {[2/-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 34. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etoksy-1-{[2'-( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} -benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{ [2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propoksy- 1-{[2/-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 36. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propoksy-1 -{[2'-( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboks kwas 3-amino-2- {[2'-(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino} benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarbonianem propylu 1 ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metylotio- 1-{[2'-(1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanetylu poddaje się reakcji z orto-

6 169 451 karbonianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etylotio-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 39. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propylotio- 1-{[2' -(1H- tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 40. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-metylotio-1-{[2' - (1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etylotio-1-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2 -propylotio1l-{ [2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną kwasu kasntogenowego lub jego soli i chlorkiem propylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}-benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5}bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino-2- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan metylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu I jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 45. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-propyloamino-1-{[2'-( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 etylu 3-amino- 2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan etylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu propylu I jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 46. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo} benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu 3-amino-2- {[2' -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 3-amino-2- {[2' -(1Htetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-metoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 metylu 3-amino-2- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

169 451 7 48. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania kwasu 2-metoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolilokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z ortokarboanianem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 49. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-etyloamino-1- {[2'( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolilokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 50. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 2-propyloamino-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4] metylo} benzimidazolokarboksylowego-7 kwas 3-amino-2- {[2' -(1 H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino} benzoesanowy poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu propylu i jodkiem metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 51. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 (5-metylo-2-keto- 1,3-dioksolenylo-4)metylo 3-amino-2- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino} benzoesan (5-metylo-2-keto-1,3-dioksolenylo-4)metylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 52. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 acetoksymetylu 3- amino-2- {[2' -(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan acetoksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 53. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -(1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo benzimidazolokarboksylanu-7 propionyloksymetylu 3-amino-2- {[2 - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan propionyloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 54. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 butyryloksymetylu 3- amino-2-{[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan butyryloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 55. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 izobutyryloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan izobuty ryloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 56. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(etoksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 1-(etoksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 57. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-acetoksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)biferiylilo-4]metyloamino}benzoesan 1-acetoksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

8 169 451 58. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 1-(izopropoksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 59. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 cykloheksylokarbonyloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan cykloheksylokarbonyloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 60. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 benzoiloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan benzoiloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 61. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metoksy}benzimidazolokarboksylanu-7 (E)-cynamoiloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan 7 (E)-cynamoiloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 62. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' -( 1H-tetrazolilo-5)-bifenylilo-4]metoksy}benzimidazolokarboksylanu-7 cyklopentylokarbonyloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan cyklopentylokarbonyloksymetylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 63. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-l-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 piwaloiloksymetylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metyloamino}benzoesan piwaloiloksymetylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 64. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etyloamino-1-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5) bifenylilo-4] metyloamino} benzoesan 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z mieszaniną izotiocyjanianu etylu i jodku metylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 65. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu 3-amino-2-{[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4] metyloamino} benzoesan 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i ewentualnie przeprowadza się tak otrzymany związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. 66.Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 2-etoksy-1- {[2' - ( 1H-tetrazolilo-5)bifenylilo-4]metylo}benzimidazolokarboksylanu-7 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu w postaci trwałego kryształu 3-amino-2-{ [2' -( 1H-tetrazolilo-5) bifenylilo-4]metyloamino} benzoesan 1-(cykloheksyloksykarbonyloksy)etylu poddaje się reakcji z ortokarbonianem etylu i tak wytworzony produkt przekształca się w trwałe kryształy i ewentualnie przeprowadza się w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. * * * Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o silnym działaniu farmakologicznym a zwłaszcza o silnym działaniu hipotensyjnym i działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, użytecznych jako środki lecznicze

169 451 9 w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroba nadciśnieniowa, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca i podobne), udary, udar mózgowy, zapalenie nerek i podobne. Układ renina-angiotensyna ma udział w homeostatycznej czynności regulowania ogólnoustrojowego ciśnienia krwi, objętości płynów ustrojowych, równowagi elektrolitów itp. i jest związany z układem wydzielania aldosteronu. Badania nad inhibitorami enzymu przekształcającego angiotensynę II (inhibitorami ACE) (który to enzym wytwarza angiotensynę II o silnym działaniu zwężającym naczynia) wyjaśniły związek pomiędzy układem renina-angiotensyna i nadciśnieniem. Ponieważ angiotensyna zwęża naczynia krwionośne podnosząc ciśnienie krwi poprzez receptory angiotensyny II w błonie komórkowej, antagoniści angiotensyny II, podobnie jak inhibitory ACE, byliby użyteczni w leczeniu nadciśnienia wywołanego angiotensyną. Doniesiono, że różne analogi angiotensyny II, takie jak saralazyna, [Sar1, Ile8]A II, itp., mają silne działanie antagonistów angiotensyny II. Wiadomo jednak, że gdy peptydowi antagoniści podawani są pozajelitowo, ich działanie nie jest przedłużone, a gdy podawani są doustnie, to są oni nieskuteczni [M.A. Ondetti i D. Cushman, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 13, 82-91 (1978)]. Byłoby wysoce pożądane uzyskanie nie peptydowego antagonisty angiotensyny II, nie mającego takich wad. W wyniku najwcześniejszych badań w tej dziedzinie otrzymano pochodne imidazolu mające działanie antagonistów angiotensyny II, ujawnione w opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 71073/1981,71074/1981,92270/1982 i 157 768 oraz opisach patentowych St. Zjedn. Ameryki nr 4 355 040 i 4 340 598, itd. Później lepsze pochodne imidazolu ujawniono w opublikowanych europejskich zgłoszeniach patentowych nr 0 253 310, 0 291 969 i 0 324 377 oraz opublikowanych japońskich zgłoszeniach patentowych nr 23868/1988 i 117876/1989. Następnie w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym nr 032 384 i opublikowanym japońskim zgłoszeniu patentowym nr 287071/1989 ujawniono pochodne pirolu, pirazolu i triazolu, będące antagonistami angiotensyny II. W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 880 804 ujawniono pochodne benzimidazolu o działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II, aktywne in vivo po dożylnym podaniu szczurom z nadciśnieniem nerkowym. Przykładami takich pochodnych benzimidazolu są związki o ogólnym wzorze 2, w którym podstawnikami np. w pozycji 5 i/lub 6 są hydroksymetyl, metoksyl, formyl, atom chloru lub karboksyl. Jakkolwiek większość spośród tych przykładowych związków jest nieaktywna po podaniu doustnym, to stwierdzono, że tylko 6-hydroksymetylo- i 6-chloro-związki są skuteczne po podaniu doustnym (w dawce 100 mg/kg lub mniejszej). Uważa się jednak, że aktywność tych ujawnionych związków jest niewystarczająca w zastosowaniu klinicznym. Obecnie otrzymano nowe pochodne benzimidazolu o silnym działaniu hipotensyjnym i silnym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angiotensyny II, stanowiące cenne środki lecznicze w zastosowaniu klinicznym. Przyjęto, że związki przejawiające czynności regulowania układu renina-angiotensyna, klinicznie użyteczne w leczeniu chorób układu krążenia, takich jak choroby związane z nadciśnieniem, choroby serca (np. przerost serca, niewydolność serca, zawał serca itp.), zawały, udar mózgowy, itp., powinny mieć silne działanie antagonistyczne na receptory angiotensyny II oraz wywierać silne i długotrwałe działanie antagonistyczne w stosunku do działania angiotensyny II po podaniu doustnym. Przyjąwszy takie założenie przeprowadzono szerokie badania, w wyniku których otrzymano nowe 2-podstawione pochodne benzimidazolu o silnym działaniu antagonistycznym na receptory angiotensyny II oraz silnym i długotrwałym działaniu antagonistycznym w stosunku do działania angitensyny II i działaniu hipotensyjnym po podaniu doustnym. Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym pierścień A stanowi pierścień benzenowy podstawiony grupą R i ewentualnie jeszcze dodatkowo podstawiony, R 1oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę węglowodorowa, R 2 oznacza grupę karboksylową, tetrazolilową, ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu, ugrupowanie kwasu fosforowego, ugrupowanie kwasu sulfonowego, grupę cyjanową lub C1-4-

10 169 451 alkoksykarbonyl, ewentualnie zabezpieczone ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową lub acylową, X oznacza wiązanie bezpośrednie lub mostek długości co najwyżej dwóch atomów między grupą fenylenową a grupą fenylową, R oznacza grupę karboksylową, zestryfikowaną grupę karboksylową, lub ugrupowanie karbonamidu, Y oznacza atom tlenu, grupę o wzorze -S(0)m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, lub grupę o wzorze -N(R4)-, w którym R 4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową, a n oznacza 1 lub 2, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli tych związków, charakteryzuje się tym, że związek o ogólnym wzorze 4, w którym R, R2 A, n, X mają wyżej podane znaczenie lub ewentualnie jego sól, poddaje się reakcji z reagentem wybranym z grupy zawierającej a/ związek C(OR 1)4, w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie; b/ mieszaninę ( 1 ) środka karbonylującego wybranego z grupy zawierającej mocznik, węglan dwuetylowy i bis (imidazolilo-1)keton i (2) reagentu Meerweina o wzorze R 13O+BF4-, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie; c/ mieszaninę (1) środka tiokarbonylującego wybranego z grupy zawierającej dwusiarczek węgla, tiomocznik i ksantogenian potasowy lub jego soli i (2) środka alkilującego o wzorze R 1-Z, w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie a Z oznacza atom chlorowca i d/ mieszaninę (1) izotiocyjanianu o wzorze S=C=N-R1, w którym R 1 ma wyżej podane znaczenie i (2) środka desulfuryzacyjno-cyklizacyjnego wybranego z grupy zawierającej chlorek metalu lub chlorek alkilowy o wzorze R 4 -Z, w którym R 4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawioną grupę C 1-4alkilową i ewentualnie przeprowadza się powstały związek w przypadku gdy R oznacza zestryfikowaną grupę karboksylową w związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę karboksylową drogą reakcji hydrolizy, po czym ewentualnie przeprowadza się otrzymany związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól. Grupą węglowodorową R jest np. alkil, alkenyl, alkinyl, cykloalkil, aryl lub aryloalkil, przy czym korzystne są alkil, alkenyl i cykloalkil. Alkil stanowi niższy alkil mający 1 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, heksyl, heptyl, oktyl itp. Alkenyl jest to niższy alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp. Alkinyl jest to niższy alkinyl mający 2 do około 8 atomów węgla, prosty lub rozgałęziony, np. etynyl, 2 -propynyl, 2 -butynyl, 2 -pentynyl, 2 -oktynyl itp. Cykloalkil jest to niższy cykloalkil mający 3 do około 6 atomów węgla, np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl itp. Powyższe grupy stanowiące podstawnik R 1, to jest alkil, alkenyl, alkinyl i cykloalkil, mogą być podstawione hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, metyloaminową itp.), atomem chlorowca, C1-4-alkoksylem itp. Aryl jako R 1 obejmuje np. fenyl, przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C1-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.) i podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Aryloalkil jako R obejmuje np. fenylo-c1-4-alkil, taki jak benzyl, fenyloetyl itp., przy czym może on być podstawiony np. atomem chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupą nitrową, C1-4-alkoksylem (np. metoksylem, etoksylem itp.), C 1-4-alkilem (np. metylem, etylem itp.) lub podobnymi podstawnikami w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Wśród wyżej wymienionych grup R 1 korzystne są ewentualnie podstawione alkil i alkenyl (np. C 1-5-alkil i C2-5-alkenyl, ewentualnie podstawione hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C1-4-alkoksylem. Grupy R 2 mogą być zabezpieczone np. ewentualnie podstawionym niższym alkilem (np. niższym C 1-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C 2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzylem itp.). Wśród wyżej wymienionych grup R korzystne są grupa tetrazolilowa ewentualnie zabezpieczona ewentualnie podstawionym niższym alkilem lub acylem, grupa karboksylowa ewentualnie zabezpieczona niższym alkilem lub ugrupowanie trójfluorometanosulfonamidu.

169 451 11 Przykładami grupy karboksylowej, zestryfikowanej grupy karboksylowej lub ugrupowania karbonamidu jako R są grupy o wzorze -CO-D', w którym D' oznacza hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C 1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C 1-6-alkoksylem, grupą C 1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1 3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R7)O C O R 8, w którym R7 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), a R 8 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sce-butyl, t-butyl, n-pentyl,izopentyl, neo-pentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl, mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C 1-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C 1-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, allil, izopropenyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1-6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C 1-3-alkoksyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C 2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)]. Pierścień benzenowy A oprócz grupy R może zawierać dodatkowe podstawniki, takie jak atom chlorowca (np. fluoru, chloru, bromu itp.), grupa nitrowa, cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupa aminowa (np. aminowa, N-C1-4-alkiloaminowa, taka jak metyloaminowa i etyloaminowa, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminowa, taka jak dwumetyloaminowa i dwuetyloaminowa, N-aryloaminowa, taka jak fenyloaminowa i naftyloaminowa, N-aryloalkiloaminowa, taka jak benzyloaminowa, i naftylometyloaminowa, oraz alicykliloaminowa, taka jak morfolinowa, piperydynowa, piperazynowa i N-fenylopiperazynowa), grupy o wzorze -W-R13, w którym W oznacza wiązanie chemiczne, atom tlenu lub siarki albo karbonyl, a R 13 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony niższy alkil [np. C 1-4-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca lub C 1-4-alkoksylem]; grupy o wzorze -(CH2)p-COD, w którym D oznacza atom wodoru, hydroksyl, ewentualnie podstawioną grupę aminową (np. aminową, N-C1-4-alkiloaminową, N,N-dwu-C1-4-alkiloaminową itp.) lub ewentualnie podstawiony alkoksyl [np. C 1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, ewentualnie podstawioną grupą aminową (np. aminową, dwumetyloaminową, dwuetyloaminową, piperydynową, morfolinową itp.), atomem chlorowca, C 1-4-alkoksylem, grupą C 1-4-alkilotio lub ewentualnie podstawionym dioksolenylem (np. 5-metylo-2-keto-1, 3-dioksolenylem-4 itp.) w rodniku alkilowym i grupy o wzorze -OCH(R9)O C O R10, w którym R 9 oznacza atom wodoru, prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.) lub cykloalkil o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, itp.), a R 10 oznacza prosty lub rozgałęziony alkil o 1-6 atomach węgla (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. winyl, propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, izobutenyl, oktenyl itp.), cykloalkil o 5-7

12 169 451 atomach węgla (np. cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl itp.), C 1-3-alkil (np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyl, p-chlorobenzyl, fenyloetyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl itp.), C2-3-alkenyl (np. winyl, propenyl, alkil, izopropenyl itp.) podstawiony arylem lub cykloslkilem o 5-7 atomach węgla (np. cynamyl itp.), ewentualnie podstawiony aryl (np. fenyl, p-tolil, naftyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkoksyl o 1-6 atomach węgla (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izobutoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, n-pentoksyl, izopentoksyl, neopentoksyl itp.), prosty lub rozgałęziony alkenyloksyl mający 2 do około 8 atomów węgla (np. alliloksyl, izobutenyloksyl itp.), cykloalkoksyl o 5-7 atomach węgla (np. cyklopentoksyl, cykloheksyloksyl, cykloheptyloksyl itp.), C 1-3-allolsyl (np. metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. benzyloksyl, fenyloksyl, cyklopentylometoksyl, cykloheksylometoksyl itp.), C2-3-alkenyloksyl (np. winyloksyl, propenyloksyl, alliloksyl, izopropenyloksyl itp.) podstawiony ewentualnie podstawionym arylem lub cykloalkilem o 5-7 atomach węgla (np. cynamyloksyl itp.), ewentualnie podstawiony aryloksyl (np. fenoksyl, p-nitrofenoksyl, naftoksyl itp.)] a p oznacza 0 lub 1 ; tetrazolil ewentualnie zabezpieczony np. ewentualnie podstawionym alkilem (np. C 1-4-alkoksymetylem, ewentualnie podstawionym arylometylem itp.) lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, ewentualnie podstawionym benzoilem itp.), ugrupowanie trójfluorosulfonamidu, kwasu fosfonowego, kwasu sulfonowego itp. Jeden lub dwa spośród tych podstawników może znajdować się w różnych pozycjach pierścienia benzenowego. Gdy w pozycjach 4 i 5 lub 5 i 6 pierścienia znajdują się dwa podstawniki, to mogą one wspólnie tworzyć pierścień (np. benzenowy itp.), przy czym taki pierścień może być podstawiony takimi samymi podstawnikami jak pierścień A. X wskazuje, że grupa fenylenowa jest związana z grupą fenylową bezpośrednio lub poprzez mostek o łańcuchu długości co najwyżej 2 atomów. Może to być dowolny mostek, o ile ma on dwuwartościowy łańcuch, przy czym liczba atomów tworzących łańcuch prosty wynosi 1lub 2, a może on mieć łańcuch boczny. Przykładami takich mostków jest C 1-4-alkilen, karbonyl, atom tlenu lub siarki, grupa -NH-, -CONH-, -OCH2-, -S-CH2-, -CH=CH itp. Najkorzystniej X oznacza wiązanie chemiczne między grupą fenylenową i grupą fenylową. Y wskazuje, że R 1 jest związany poprzez heteroatom z ugrupowaniem benzimidazolu w pozycji 2. Przykładami Y jest atom tlenu, grupa o wzorze -S(O )m, w którym m oznacza 0, 1 lub 2, grupa o wzorze -N(R4), w którym R 4 oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony C 1-4-alkil, itp., korzystnie atom tlenu lub siarki albo grupę -NH-, korzystniej atom tlenu lub siarki, a zwłaszcza atom tlenu. R 1 i R4mogą wspólnie z atomem azotu, z którym są związane, tworzyć pierścień heterocykliczny (np. piperydynowy, morfolinowy itp.). Gdy R 1 oznacza atom wodoru, to wówczas związki o wzorze 1 mogą istnieć w postaci dwóch tautomerów. Gdy związki o wzorze 1 mają kilka asymertycznych atomów węgla, to mogą one istnieć w postaci kilku stereoizomerów. Zakresem wynalazku objęte są mieszaniny izomerów oraz poszczególne stereoizomery. Uważa się, że obejmuje on izomery geometryczne, izomery rotacyjne, enancjomery, racematy i diastereoizomery. Związki o wzorze 1mogą istnieć w postaci dowolnego pro-leku, gdy R oznacza karboksyl lub powstały z niego anion. Wśród związków o wzorze 1 korzystną grupę tworzą związki o wzorze 1',w którym R 1a oznacza C 1-5-alkil ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca lub C 1-4-alkoksylem (między innymi C2-3-alkil), R b oznacza grupę o wzorze -CO-D1a, w którym D 1a oznacza hydroksyl, grupę aminową, N -C 1-4-alkiloaminową, N,N, dwu-c1-4-alkiloaminową lub C 1-4-alkoksyl ewentualnie podstawiony hydroksylem, grupą aminową, atomem chlorowca, C1-4-alkoksylem, C2-6-alkanoiloksylem (np. acetoksylem, piwaloiloksylem itp.) lub 1-C 1-6-alkoksykarbonyloksylem (np. metoksykarbonyloksylem, etoksykarbonyloksylem, cykloheksyloksykarbonyloksylem itp.) w rodniku alkilowym albo tetrazolil ewentualnie zabezpieczony ewentualnie podstawionym C 1-4-alkilem lub acylem (np. C2-5-alkanoilem, benzoilem itp.), R 2a oznacza tetrazolil ewentualnie podstawiony ewentualnie podstawionym C 1-4-alkilem (np. mety-