JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

TOM 6 NUMER 4 SIERPIEŃ 2008 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY ARTYKUŁ SPECJALNY ASCO Aktualizacja zaleceń Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) na rok 2007 dotyczących stosowania markerów nowotworowych w raku piersi Lyndsay Harris, Herbert Fritsche, Robert Mennel, Larry Norton, Peter Ravdin, Sheila Taube, Mark R. Somerfield, Daniel F. Hayes i Robert C. Bast Jr Yale Cancer Center, Yale University, New Haven, CT; M.D. Anderson Cancer Center, Houston; Texas Oncology PA, Dallas, TX; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; National Cancer Institute, Bethesda, MD; American Society of Clinical Oncology, Alexandria, VA; University of Michigan Medical Center, Ann Arbor, MI. Otrzymano 31 sierpnia 2007; zaakceptowano 10 września 2007; przed drukiem opublikowano w wersji elektronicznej na stronie internetowej www.jco.org 22 października 2007 roku. Zaaprobowane przez Komitet Wykonawczy Zarządu w dniu 14 lipca 2007 roku. Oświadczenie autorów na temat potencjalnych konfliktów interesów oraz wkład poszczególnych autorów znajdują się na końcu artykułu. Prośby o przedruki należy adresować: American Society of Clinical Oncology, 1900 Duke St, Suite 200, Alexandria, VA 22314; e-mail: guidelines@asco.org. 2007 by American Society of Clinical Oncology S T R E S Z C Z E N I E Cel Uaktualnienie zaleceń dotyczących stosowania testów w kierunku markerów nowotworowych w zapobieganiu rakowi piersi, jego badaniach przesiewowych, leczeniu i kontroli. Metody W celu uaktualnienia zaleceń na rok 2007 powołano Komitet ds. Aktualizacji Rekomendacji, w którego skład weszli członkowie Panelu. Komitet miał dokonać pełnego przeglądu i analizy danych opublikowanych po 1999 roku. Dokonano komputerowego przeglądu literatury w MEDLINE i Cochrane Collaboration Library. Komitet ds. Aktualizacji Rekomendacji koncentrował się na przeglądach systematycznych i metaanalizach opublikowanych badań nad markerami nowotworowymi. Podczas tworzenia zaleceń uwzględniono istotne wskaźniki zdrowotne (przeżycie całkowite, przeżycie wolne od nawrotu choroby, jakość życia, mniejsza toksyczność i efektywność kosztowa). Zalecenia i wnioski Ze względu na funkcjonalność zaleceń rozważano 13 kategorii markerów raka piersi. Sześć z nich to nowe kategorie. Następujące kategorie miały udowodnioną użyteczność kliniczną i zostały zalecone do stosowania w praktyce: CA 15-3, CA 27.29, antygen rakowo-płodowy, receptor estrogenowy, receptor progesteronowy, receptor 2 ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu, aktywator plazminogenu typu urokinazy, inhibitor 1 aktywatora plazminogenu i pewne wieloczynnikowe testy ekspresji genów. Jednakże nie wszystkie zastosowania tych markerów zostały naukowo udowodnione. Wymienione poniżej kategorie nie zostały dostatecznie potwierdzone i w związku z tym nie poleca się ich stosowania w rutynowej praktyce klinicznej: DNA/ploidia oznaczana w cytometrii przepływowej, TP53, katepsyna D, cyklina E, proteomika, pewne testy wieloczynnikowe, wykrywanie mikroprzerzutów w szpiku kostnym i wykrywanie krążących komórek nowotworowych. J Clin Oncol 25:5287 5312. 2007 przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej 0732-183X/07/2533-5287/$20.00 DOI: 10.1200/JCO.2007.14.2364 WSTĘP W 1996 roku Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (American Society of Clinical Oncology, ASCO) po raz pierwszy opublikowało rekomendacje kliniczne, oparte na dowodach naukowych, dotyczące stosowania markerów nowotworowych w raku piersi. Od tego czasu wytyczne ASCO są uaktualniane okresowo przez Komitet ds. Aktualizacji Rekomendacji powoływany ze składu Panelu Ekspertów. Ostatnia aktualizacja wytycznych dotyczących markerów nowotworowych została opublikowana w 2000 roku. Ze względu na konieczność aktualizacji Panel w 2007 roku rozszerzył zakres wytycznych w celu włączenia szerszego spektrum markerów w raku piersi. Ponadto w Aktualizacji uwzględniono wpływ technologii genetycznych. Chociaż określanie podtypów molekularnych jest wciąż w stadium początkowym, a podgrupy nie są dobrze zdefiniowane, to stosowanie wieloczynnikowych technologii w praktyce klinicznej niesie ze sobą istotny potencjał. Uaktualnione rekomendacje podsumowano w Tabeli 1. AKTUALIZACJA METODOLOGII Ze względu na konieczność stworzenia aktualizacji w 2007 roku powołano Komitet ds. Aktualizacji złożony z członków pełnego Panelu. Komitet miał za zadanie dokonanie całościowego przeglądu i analizy danych opublikowanych po 1999 roku (Załącznik Tabela A1). Przy wykorzystaniu bazy danych: MEDLINE i Cochrane Collaboration 258

Aktualizacja zaleceń ASCO Określony marker CA 15-3 i CA 27.29 jako markery w raku piersi stosowane jako testy przesiewowe, diagnostyczne lub do oceny zaawansowania CA 15-3 i CA 27.29 w wykrywaniu nawrotu po leczeniu pierwotnego raka piersi Wykorzystanie CA 15-3 i CA27.29 w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia przerzutowego raka piersi. CEA w odniesieniu do badań przesiewowych,diagnostyki,ocenystopniazaawansowania lub rutynowej kontroli chorych na raka piersi po pierwotnym leczeniu Wykorzystanie CEA w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia przerzutowego raka piersi ER i PGR Parametry cytometrii przepływowej DNA Markery proliferacji oceniane immunohistochemiczne (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Ocena HER2 w raku piersi HER2 w określeniu rokowania u chorych na raka piersi we wczesnych stadiach zaawansowania przy niestosowaniu leczenia systemowego Wykorzystanie HER2 przy doborze chorych do leczenia anty-her2 Zastosowanie HER2 do przewidywania odpowiedzi na określone chemioterapeutyki Tabela 1. Podsumowanie prezentowanych wytycznych Rekomendacje dotyczące stosowania markerów nowotworowych w raku piersi Rekomendacje z 2007 roku Istniejące obecnie dane są niewystarczające do rekomendacji oznaczania poziomów CA 15-3 i CA 27.29 w badaniach przesiewowych, diagnostyce i ocenie stopnia zaawansowania. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Istniejące obecnie dane nie sugerują wykorzystania oznaczania poziomów CA 15-3 i CA 27.29 w monitorowaniu chorych w celu wykrycia nawrotu po leczeniu pierwotnego raka piersi. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. W celu monitorowania chorych na rozsianego raka piersi podczas aktywnego leczenia można wykorzystywać oznaczanie poziomów CA 27.29 i CA 15-3 w skojarzeniu z diagnostyką obrazową, badaniem podmiotowym i przedmiotowym. Brak jest jednak ostatecznych danych do rekomendacji stosowania CA 15-3 i CA 27.29 jako jedynych metod monitorowania odpowiedzi na leczenie. Przy braku klinicznie mierzalnych zmian, wzrost poziomów CA 15-3 lub CA 27.29 może być wskaźnikiem niepowodzenia leczenia. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji wzrostu poziomów CA 27.29 i lub CA 15-3 w czasie pierwszych 4 6 tygodni nowej terapii, gdyż mogą występować fałszywe wczesne wzrosty ich stężeń. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Nie zaleca się stosowania oznaczeń CEA w badaniach przesiewowych, diagnostyce, ocenie stopnia zaawansowania lub rutynowej kontroli chorych po pierwotnym leczeniu raka piersi. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. W celu monitorowania chorych z rozsianym rakiem piersi w czasie aktywnego leczenia można wykorzystać oznaczenie poziomu CEA w skojarzeniu z diagnostyką obrazową, badaniem podmiotowym i przedmiotowym. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie CEA jako jedynej metody monitorowania odpowiedzi na leczenie. Przy braku łatwo mierzalnych zmian, wzrost poziomu CEA może być wskaźnikiem niepowodzenia leczenia. Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji wzrostu poziomu CEA w czasie pierwszych 4 6 tygodni nowej terapii, gdyż może występować fałszywe wczesne zwiększenie jego stężenia. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Obecność ER i PgR powinno być oznaczone w każdym pierwotnym inwazyjnym raku piersi i zmianach przerzutowych, jeżeli wyniki te mogą mieć wpływ na zaplanowanie leczenia. Zarówno u kobiet przed monopauzą, jak i po niej, status receptorów hormonów steroidowych powinien być wykorzystany do identyfikacji grupy chorych, która z największym prawdopodobieństwem odniesie korzyści z hormonoterapii we wczesnym raku piersi, jak i w zmianach przerzutowych. U chorych z DCIS, którzy są kandydatami do hormonoterapii, nie ma wystarczających danych, aby zalecać rutynowe pomiary ER i PgR w wytycznych terapeutycznych. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować dobór chorych do grup rokowniczych w oparciu o ocenę zawartości DNA, ilości komórek w fazie S lub innych markerów proliferacji wynikających z badania metodą cytometrii przepływowej. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować przy podziale chorych na grupy rokownicze takie markery, jak Ki-67, cykliny D, cykliny E, p27, p21, kinazę tymidynową, topoizomerazy II lub inne markery proliferacji Ekspresja i/lub amplifikacja HER2 powinny być ocenione w każdym pierwotnym inwazyjnym raku piersi w chwili rozpoznania lub nawrotu choroby, głównie w celu ukierunkowania doboru terapii trastuzumabem w leczeniu uzupełniającym i/lub przerzutów. Inne zastosowania oceny HER2 omówiono w oddzielnych podrozdziałach. Amplifikacja, nadekspresja HER2 lub obecność domeny pozakomórkowej HER2 są generalnie związane z gorszym rokowaniem. Jednakże wartość tej informacji w praktyce klinicznej jest wątpliwa. Dlatego nie zaleca się wykorzystania oznaczeń poziomu/amplifikacji HER2 w celu określenia rokowania. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Wysoki poziom ekspresji tkankowej HER2 lub obecność amplifikacji genu HER2 powinny być wykorzystane do identyfikacji grupy chorych, którym terapia uzupełniająca trastuzumabem może przynieść korzyści w leczeniu raka piersi i/lub przerzutów. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Dowody o II stopniu wiarygodności (prospektywne badania kliniczne, w których zastosowanie markera jest wtórnym celem badania) sugerują, że nadekspresja HER2 (3+ przy oznaczaniu białka lub wskaźnik amplifikacji oznaczany metodą FISH 2,0) identyfikuje chorych, którzy odniosą większą korzyść z leczenia uzupełniającego opartego na antracyklinach. Jeżeli lekarz klinicysta rozważa stosowanie chemioterapii u chorej z HER2-dodatnim rakiem piersi, to zaleca się, aby bardzo poważnie rozważyć stosowanie antracykliny, pod warunkiem braku przeciwwskazań do jej podawania. W przypadku leczenia trastuzumabem istnieją dowody o I stopniu wiarygodności (pojedyncze, prospektywne, randomizowane, badania kliniczne o dużej mocy specjalnie opracowane w celu oceny markera lub metaanalizy prawidłowo skonstruowanych badań klinicznych), że schemat bez antracyklin może dać podobne wyniki. Obecnie Komitet ds. Aktualizacji nie zaleca, aby oznaczenie HER2 wpływało na wybór chemioterapii z taksanami w leczeniu uzupełniającym. (ciąg dalszy na następnej stronie) www.jco.org 259

Harris i wsp. Określony marker HER2 w określaniu wrażliwości na hormonoterapię Zastosowanie krążącej pozakomórkowej domeny HER2 TP53 jako marker w raku piersi upa i PAI-1 jako markery w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Katepsyna D jako marker w raku piersi Fragmenty cykliny E jako markery w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Analiza protemiczna w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Wieloparametrowa analiza ekspresji genów w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Mikroprzerzuty w szpiku kostnym jako marker w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Krążące komórki nowotworowe jako markery w raku piersi (Uwaga. Ten temat stanowi nowe zagadnienie w prezentowanych wytycznych) Tabela 1. Podsumowanie prezentowanych wytycznych (cd.) Rekomendacje dotyczące stosowania markerów nowotworowych w raku piersi Rekomendacje w 2007 roku Oznaczenie HER2 nie powinno być wykorzystywane przy podejmowania decyzji o powstrzymywaniu się od hormonoterapii u chorych na raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi ani przy wyborze określonej hormonoterapii. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Pomiar krążącej pozakomórkowej domeny HER2 nie jest obecnie zalecany w żadnej sytuacji klinicznej. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Obecne dane nie są wystarczające do rekomendowania pomiarów TP53 w postępowaniu u chorych na raka piersi. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Wyniki oznaczeń upa/pai-1 wykonane na minimum 300 mg świeżej lub mrożonej tkanki raka piersi za pomocą testu ELISA mogą być stosowane do oceny rokowania u chorych ze świeżo rozpoznanym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. IHC dla tych markerów nie jest dokładna, a znaczenie rokownicze testu ELISA na mniejszych próbkach tkankowych nie zostało potwierdzone. Niskie poziomy obu markerów są związane z wystarczająco niskim ryzykiem nawrotu, szczególnie u kobiet chorych na raka wykazującego ekspresję receptorów hormonalnych, które otrzymają uzupełniające leczenie hormonalne. W takich przypadkach chemioterapia da jedynie minimalną dodatkową korzyść. Natomiast u chorych o dużym ryzyku nawrotu ocenionym na podstawie wysokich poziomów upa i PAI-1 chemioterapia uzupełniająca oparta na CMF daje znaczącą korzyść w porównaniu z obserwacją. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować pomiary katepsyny D w postępowaniu u chorych na raka piersi. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie oceny poziomu cykliny E o pełnej długości lub jej fragmentów w postępowaniu u chorych na raka piersi. Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie oceny wzorców proteomicznych w postępowaniu u chorych na raka piersi. U chorych z nowo rozpoznanym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, którzy wykazują ekspresję receptorów estrogenowych, leczonych tamoksyfenem, można zarekomendować stosowanie test Oncotype DX w celu przewidywania ryzyka nawrotu choroby. Oncotype DX może być stosowany do identyfikacji chorych, u których przewiduje się uzyskanie maksymalnej korzyści terapeutycznej z uzupełniającej terapii tamoksyfenem i którzy mogą nie wymagać uzupełniającej chemioterapii. Ponadto chorzy o wysokim wskaźniku ryzyka nawrotów wydają się odnosić względnie większą korzyść ze stosowania uzupełniającej chemioterapii (w szczególności CMF) niż z tamoksyfenu. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby ocenić, czy te wnioski można uogólnić do hormonoterapii innej niż tamoksyfenem lub czy test ten znajduje zastosowanie do innych schematów chemioterapii. Aktualnie badane są dokładne zastosowania kliniczne i właściwe wskazania innych wieloparametrowych testów, takich jak MammaPrint, Sygnatura Rotterdamska czy Wskaźnik ekspresji genów raka piersi (Breast Cancer Gene Expression Ratio). Obecne dane nie są wystarczające, aby rekomendować ocenę mikroprzerzutów do szpiku kostnego w postępowaniu u chorych na raka piersi. Pomiar krążących komórek nowotworowych (CTC) nie powinien być wykorzystywany jako metoda rozpoznania raka piersi. Nie powinien mieć wpływu na jakiekolwiek decyzje terapeutyczne w raku piersi. Podobnie nie rekomenduje się stosowania ostatnio zaaprobowanego przez FDA testu mierzącego obecność CTC (CellSearch Assay) u chorych na przerzutowego raka piersi do czasu dalszego potwierdzenia jego wartości klinicznej. Skróty: CEA antygen rakowo-płodowy; ER receptor estrogenowy; PgR receptor progesteronowy; DCIS rak przewodowy nienaciekający; FISH hybrydyzacja fluorescencyjna in situ; upa aktywator plazminogenu typu urokinazy; PAI-1 inhibitor 1 aktywatora plazminogenu; ELISA enzyme-linked immunosorbent assay; IHC immunohistochemia; CMF cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl; FDA Food and Drug Administration. Library dokonano przeglądu anglojęzycznego piśmiennictwa obejmującego okres od 1999 roku do lutego 2007 roku (lub od 1966 do lutego 2007 dla nowych markerów). Szczegóły dotyczące przeszukiwania piśmiennictwa przedstawiono w Załączniku. Komitet ds. Aktualizacji skoncentrował swoją uwagę na dostępnych przeglądach systematycznych i metaanalizach opublikowanych badań związanych z wykorzystaniem markerów nowotworowych, chociaż przejrzano również dane pierwotne. Jednak w większości przypadków pierwotne pozycje piśmiennictwa dotyczą badań retrospektywnych, obejmujących małe grupy chorych, które są kontynuowane do uzyskania statystycznie istotnych wyników. Ponadto wiele badań nad markerami nowotworowymi nie uwzględniało opisów, w jaki sposób chorzy byli leczeni, ani analiz markerów w różnych grupach lecz- 260 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Aktualizacja zaleceń ASCO niczych. Komitet ds. Aktualizacji ma nadzieję, że stosowanie się do ostatnio opublikowanego zestawu sugerowanych wytycznych dotyczących wyników badań nad markerami nowotworowymi (określonymi jako kryteria RE- MARK [Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies] przyniesie więcej danych przydatnych w przyszłości. 1,2 Komitet ds. Aktualizacji podjął próbę przeglądu markerów nowotworowych w odniesieniu do zasad wiarygodności Dowodów Naukowych, które określają jakość danych dotyczących danego markera. 3 Większość opublikowanych badań można określić jako badania na III Poziomie Wiarygodności Dowodów Naukowych (wyniki dużych, ale retrospektywnych, badań), które pozwalają na stawianie hipotezy, ale nie na zmianę praktyki klinicznej. Komitet ds. Aktualizacji spróbował tam, gdzie to było możliwe, oprzeć uaktualnione zalecenia na badaniach znajdujących się na II Poziomie Wiarygodności Dowodów Naukowych (prospektywne badania terapeutyczne, w których wykorzystanie markerów stanowiło wtórny cel badania), lub też, co byłoby idealne, na tych na I Poziomie Wiarygodności Dowodów Naukowych (pojedyncze, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badania o dużej mocy, specjalnie opracowane dla oceny zastosowania danego markera lub też metaanalizy dobrze zaprojektowanych badań). Komitet ds. Aktualizacji odbył dwa spotkania poświęcone rozważeniu istniejących dowodów dla każdej z 2000 rekomendacji. Wstępną wersję tych wytycznych przedstawiono Komitetowi. Oceny ostatecznego dokumentu dokonały także Komitet Usług Medycznych ASCO i Rada Dyrektorów ASCO. Należy podkreślić, że rekomendacje i ocena technologii nie zawsze mogą uwzględniać indywidualne zróżnicowanie chorych. Nie mogą też zastępować oceny lekarskiej w odniesieniu do indywidualnych chorych lub konkretnych sytuacji klinicznych i nie można ich uważać za obejmujące wszystkie właściwe metody opieki medycznej lub wyłączające inne metody leczenia, które w sposób uzasadniony nakierowane są na uzyskanie tego samego wyniku. Zgodnie z tym ASCO uważa, że stosowanie się do przedstawionych wytycznych jest dobrowolne, a ostateczna ocena dotycząca ich zastosowania należy do lekarza i zależy od okoliczności, w jakich znajdują się chorzy. Ponadto wytyczne te opisują zastosowanie danych procedur i terapii w praktyce klinicznej. Nie można zakładać, że odnoszą się one do zastosowania tych interwencji w ramach badań klinicznych, biorąc pod uwagę, że badania kliniczne służą do oceny i potwierdzenia innowacyjnych sposobów leczenia chorób, w przypadku których konieczna jest poprawa oceny zaawansowania i metod leczenia. Ze względu na to, że opracowanie wytycznych obejmuje przegląd i syntezę najnowszego piśmiennictwa, praktyczne rekomendacje służą również do identyfikacji ważnych zagadnień i warunków, które należy uwzględnić w przyszłych badaniach. WYTYCZNE CA 15-3 i CA 27.29 jako markery raka piersi Zalecenia z 2007 roku dotyczące zastosowania CA 15-3 i CA 27.29 w badaniach przesiewowych i diagnostycznych lub służące do oceny stopnia zaawansowania. Obecne dane nie są wystarczające, aby zarekomendować stosowanie CA 15-3 i CA 27.29 w badaniach przesiewowych, diagnostyce i ocenie stopnia zaawansowania. Bez zmian w stosunku do oryginalnych wytycznych. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. CA 15-3 i CA 27.29 są dobrze scharakteryzowanymi testami pozwalającymi na wykrywanie krążącego w krwi obwodowej antygenu MUC-1. Od wydania ostatnich zaleceń ASCO opublikowano kilka badań, które potwierdzają znaczenie rokownicze tych markerów krążących we wczesnych stadiach zaawansowania raka piersi. 4-8 W jednym z badań na 1046 chorych Ebeling i wsp. 4 podali, że CA 15-3 jest czynnikiem predykcyjnym gorszych wyników leczenia w analizie jednozmiennej, ale nie w wielozmiennej obejmującej wielkość guza, stan węzłów chłonnych, stopień złośliwości histologicznej i status receptora estrogenowego (estrogen receptor, ER). Z kolei Gion i wsp. 5 donosili o dużym znaczeniu rokowniczym CA 15-3 w modelu regresji Coxa obejmującym wiek, status ER i stopień zaawansowania nowotworu w grupie 362 chorych na raka piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych. Chociaż prawdopodobne jest, że surowicze markery nowotworowe CA 15-3 i CA 27.29 mają znaczenie rokownicze, to ich rola w postępowaniu we wczesnym raku piersi nie jest znana. 9,10 Nie ustalono jeszcze, czy markery surowicze związane z MUC-1 mogą być pomocne w podejmowaniu decyzji terapeutycznych u tych chorych. Dlatego też Komitet ds. Aktualizacji nie zaleca ich pomiarów w chwili rozpoznania. Zalecenia z 2007 roku dotyczące zastosowań CA 15-3 i CA 27.29 w wykrywaniu nawrotów po pierwotnym leczeniu raka piersi. Obecne dane nie wnoszą nic nowego do stosowania CA 15-3 i CA 27.29 w monitorowaniu chorych pod kątem nawrotu choroby po pierwotnym leczeniu raka piersi. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Istnieje kilka dobrze zaprojektowanych badań, które wykazały, że zwiększenie poziomów CA 25-3 lub CA 27.29 po leczeniu pierwotnym i/lub uzupełniającym może pomóc przewidywać przyszłe nawroty choroby na średnio 5 do 6 miesięcy przed pojawieniem się innych objawów lub wyników innych badań. Chociaż od wydania ostatnich zaleceń ASCO, dotyczących wartości markerów serologicznych w wykrywaniu nawrotów raka piersi, opublikowano dodat- www.jco.org 261

Harris i wsp. kowe badania, 11-16 to nie przeprowadzono prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego mającego wykazać, czy wykrywanie i leczenie utajonych lub bezobjawowych przerzutów, ujawnionych przy zastosowaniu markerów nowotworowych, ma wpływ na najistotniejsze wyniki (przeżycie wolne od nawrotu choroby, przeżycie całkowite, jakość życia, toksyczność lub efektywność kosztowa). Chociaż ten test został zarejestrowany przez amerykański Urząd ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA), to instytucja ta nie wymaga, aby testy wykazały korzyść kliniczną, jeżeli nie stanowi to wskazania podawanego przez producenta. Biorąc pod uwagę ograniczone dowody naukowe, dopóki nie zostaną wykazane korzyści kliniczne, nie ma wystarczających danych, aby rekomendować rutynowe stosowanie CA 15.3 lub CA 27.29 w tym wskazaniu. Wytyczna ta jest zgodna z rekomendacjami ASCO dotyczącymi kontroli i postępowania u chorych na raka piersi. 9 Zalecenia z 2007 roku dotyczące roli CA 15-3 i CA 27.29 w procesie podejmowania decyzji terapeutycznych w przypadku przerzutowego raka piersi. Aby monitorować chorych z rozsianą chorobą podczas aktywnego leczenia, można stosować CA 27.29 lub CA 15-3 w skojarzeniu z badaniami obrazowymi, badaniami przedmiotowymi i podmiotowymi. Istniejące obecnie dane nie pozwalają zalecić stosowania CA 15-3 lub CA 27.29 jako jedynych metod monitorowania odpowiedzi na leczenie. Jednakże przy braku łatwo mierzalnych zmian zwiększenie poziomów CA 15-3 lub CA 27.29 można traktować jako wskaźnik niepowodzenia terapii. Należy jednak zachować ostrożność w interpretacji zwiększenia poziomów CA 27.29 lub CA 15-3 w czasie pierwszych 4 do 6 tygodni nowo rozpoczętej terapii, ponieważ może występować fałszywy wczesny wzrost ich wartości. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Podczas przeglądu piśmiennictwa nie znaleziono żadnych istotnych badań dotyczących tego zagadnienia. ANTYGEN RAKOWO-PŁODOWY JAKO MARKER W RAKU PIERSI Zalecenia z 2007 roku dotyczące stosowania antygenu rakowo-płodowego w badaniach przesiewowych, diagnostycznych, służących do oceny stopnia zaawansowania lub wykorzystywanych w rutynowej kontroli u chorych po pierwotnym leczeniu raka piersi. Nie zaleca się stosowania oznaczeń antygenu rakowo-płodowego (carcinoembryonic antigen, CEA) w badaniach przesiewowych, diagnostycznych, do oceny stopnia zaawansowania lub w rutynowej kontroli chorych na raka piersi po pierwotnym leczeniu. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa. Podczas przeglądu piśmiennictwa nie znaleziono żadnych istotnych badań dotyczących tego zagadnienia. Zalecenia z 2007 roku dotyczące roli CEA w procesie podejmowania decyzji terapeutycznych w przerzutowym raku piersi. W celu monitorowania chorych z rozsianą chorobą podczas aktywnego leczenia można stosować CEA w skojarzeniu z badaniami obrazowymi, badaniami przedmiotowymi i podmiotowymi. Istniejące obecnie dane nie pozwalają zalecić stosowania CEA jako jedynej metody monitorowania odpowiedzi na leczenie. Jednakże, przy braku łatwo mierzalnych zmian, wzrost poziomu CEA można uznać za wskaźnik niepowodzenia terapii. Należy zachować ostrożność w interpretacji wzrost u poziomu CEA w czasie pierwszych 4 6 tygodni nowo rozpoczętej terapii, ponieważ może występować wczesny fałszywie dodatni wzrost ich wartości. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Poziom CEA jest znacznie rzadziej zwiększony niż poziomy MUC-1: CA 27.29 lub CA 15-3. Jedynie u 50 60% chorych z rozsianą chorobą nowotworową poziom CEA był zwiększony w porównaniu z 75 90% chorych, u których występuje zwiększenie poziomu antygenu MUC-1. 17-22 Pomiary wartości CEA jedynie w minimalnym stopniu uzupełniają pomiary wartości MUC-1. Na przykład w jednym z badań, obejmującym 53 kobiety z przerzutowym rakiem piersi, poziomy CA 15-3 i CEA były zwiększone odpowiednio u 94% i 69% chorych. Tylko jeden raz, gdy CA 15 nie był zwiększony, CEA był podwyższony. 23 Niemniej w kilku badaniach obserwowano wybrane przypadki, w których CEA miał wartość informacyjną (jego poziom był zwiększony), podczas gdy poziomy CA 15-3 i CA 27.29 były nieinformatywne. 13,24-31 Starsze badania sugerują, że podobnie jak testy w kierunku MUC-1, tak też poziomy CEA wydają się mieć związek ze stanem choroby. 20,32-34 Biorąc pod uwagę wszystkie te dane sugeruje się, że uzasadnione jest wykonywanie jednego badania MUC-1 oraz CEA na wstępie u chorych z przerzutowym rakiem piersi. Jeżeli wynik badania poziomu MUC-1 jest zwiększony, to nie wydaje się, aby miało znaczenie monitorowanie CEA, ale jeżeli nie ulega zmianie (pozostaje stały), to zmiana poziomu CEA może przynieść lekarzowi klinicyście uzupełniające informacje w stosunku do badań radiologicznych i oceny klinicznej. RECEPTORY ESTROGENOWE I PROGESTERONOWE JAKO MARKERY RAKA PIERSI Zalecenia z 2007 roku dotyczące ER i PgR. ER i PgR powinny być mierzone w każdym przypadku pierwotnego inwazyjnego raka piersi. Mogą być one także oznaczane w zmianach przerzutowych, jeżeli wyniki mogłyby mieć wpływ na planowanie leczenia chorego. U kobiet zarówno przed menopauzą, jak i po niej, ocena stanu receptorów steroidowych powinna służyć do identyfikacji chorych, u których odniesienie korzyści z hormonoterapii zarówno we wczesnym raku piersi, jak i w przypadku obecności 262 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Aktualizacja zaleceń ASCO zmian przerzutowych jest najbardziej prawdopodobne. Nie ma wystarczających danych, aby chorym na raka przewodowego nienaciekającego (ductal carcinoma in situ, DCIS), które są kandydatkami do hormonoterapii, zalecić rutynowe pomiary ER i PgR jako wytyczne terapeutyczne. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Ekspresja ER i prawdopodobnie również PgR wiąże się z korzystnym rokowaniem, a co istotniejsze ma duże znaczenie predykcyjne dla powodzenia hormonoterapii zarówno w leczeniu uzupełniającym, jak i w terapii przerzutów. 35-37 Te metody leczenia obejmują tamoksyfen, ablację czynności jajników (metodami chirurgicznymi lub farmakologicznymi), inhibitory aromatazy (anastrazol, letrozol, eksamestan) oraz nieodwracalne inhibitory ER (np. fulwestran). Hormonoterapię stosuje się w celu zapobieżenia powstawaniu nowych nowotworów i nawrotowi przerzutów odległych, a także w leczeniu rozsiewu choroby. 38 Na szczęście w większości współczesnych badań klinicznych, oceniających nowe leki o działaniu antyestrogennym, włączono badanie receptorów estrogenowych i progesteronowych. Otrzymane dane potwierdzają znaczenie tych markerów dla przewidywania odpowiedzi na hormonoterapię. 39 Niemniej Komitet ds. Aktualizacji potwierdza niedociągnięcia w standaryzacji badań ER i PgR (w szczególności immunohistochemii [IHC]), a dalsze wysiłki na rzecz określenia powtarzalności i dokładności oceny za pomocą poszczególnych odczynników mają duże znaczenie. Mimo tych zastrzeżeń, uprzednie zalecenia dotyczące stosowania ER i PgR w diagnostyce i terapii inwazyjnego raka piersi pozostają niezmienione. Od czasu aktualizacji rekomendacji w 2000 roku wzrastającego znaczenia nabiera potencjalna rola określenia stanu receptorów hormonalnych w postępowaniu w DCIS, która jest złożoną grupą chorób o różnorodnym rokowaniu. Stanowi około 20 30% przypadków raka piersi. 40-42 Większość lekarzy klinicystów zgadza się, że wysoki wskaźnik jądrowy i obecność martwicy wiąże się z gorszymi wynikami leczenia chorych na DCIS. 43-48 Chociaż ujemny wynik oznaczenia ER jest związany z gorszymi rezultatami leczenia u chorych na DCIS, to nie jest to niezależny czynnik predykcyjny przy uwzględnieniu wysokiego wskaźnika jądrowego i martwicy. 49 Dlatego Komitet ds. Aktualizacji nie rekomenduje stosowania ER jako czynnika predykcyjnego wyników terapii u chorych na DCIS. Istniejące obecnie opcje terapeutyczne w DCIS obejmują mastektomię, wycięcie guza z następowym napromienianiem piersi 50-53 lub jedynie u wybranych chorych miejscowe wycięcie guza. 54-57 Wyniki badania B-24, przeprowadzonego w ramach National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP), sugerują, że podanie tamoksyfenu towarzyszące wycięciu guza z następowym napromienianiem piersi 51,58 wpływa istotnie na zmniejszenie nawrotów zarówno w raku nienaciekającym (in situ), jak i inwazyjnym, bez wpływu na przeżycia całkowite. Pojedyncze doniesienie, dostępne tylko w postaci streszczenia, sugeruje, że korzyści ze stosowania tamoksyfenu do zmniejszenia nawrotów miejscowych oraz drugich pierwotnych nowotworów złośliwych piersi mogą być ograniczone do tych chorych, których nowotwór DCIS wykazuje ekspresję ER. 59 Inne duże, randomizowane badanie kliniczne nad uzupełniającym leczeniem tamoksyfenem w DCIS, prowadzone przez United Kinggom Coordinating Committee on Cancer Research nie wykazało korzyści w grupie leczonej tamoksyfenem w odniesieniu do nawrotów raka piersi lub przeżycia całkowitego. 52 Dane z przeglądu Early Breast Cancer Trialists Collaborative Overview, dotyczące leczenia hormonalnego raka drugiej piersi, są sprzeczne co do faktu, czy status receptorów hormonalnych raka drugiej piersi ma związek z ER-zależnością pierwszego pierwotnego nowotworu, może oznaczać, że w przypadku raka drugiej piersi też powinno się stosować leczenie hormonalne. 35 Dane te są oparte na pracach, które w najlepszym przypadku były retrospektywne. Komitet ds. Aktualizacji uważa, że obecnie dostępne dane nie są wystarczające, aby stosowanie leczenia tamoksofenem lub powstrzymanie się od niego u chorych poddawanych leczeniu oszczędzającemu pierś uzależnić od poziomu ER w DCIS. MARKERY PROLIFERACJI Zalecenia z 2007 roku w odniesieniu do markerów proliferacyjnych wykrywanych za pomocą metody cytometrii przepływowej. Istniejące obecnie dane nie są wystarczające, aby rekomendować stosowanie oceny zawartości DNA, zawartości komórek w fazie S lub innych markerów proliferacji opartych na badaniu cytometrii przepływowej do podziału chorych na grupy rokownicze. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Analiza zawartości komórek w fazie S za pomocą cytometrii przepływowej DNA jest jednym z wielu markerów oceniających potencjał proliferacyjny w próbkach raka piersi. Generalnie markery wskazujące na zwiększenie potencjału proliferacyjnego korelują z gorszym rokowaniem u nieleczonych wcześniej chorych i pozwalają przewidywać korzyści zchemioterapii. 60 Wprowadzenie cytometrii przepływowej DNA jako markera proliferacji komplikują odmienności w metodach przygotowania tkanki i różnice w oprzyrządowaniu oraz metodach przetwarzania informacji na histogramach dla oszacowania fazy S. Ponadto interpretację pojedynczych badań utrudnia to, że wiele z nich było zbyt małych liczebnie, aby mieć właściwą moc statystyczną, punkty odcięcia nie były prospektywnie określone, a populacja w badaniach nie była poddana kontroli pod kątem systemowego leczenia uzupełniającego. W Tabeli 2 podsumowano wyniki opublikowane od 1999 do 2004 roku, wykazujące znaczenie rokownicze zawartości komórek w fazie S w odniesieniu do wyników terapii chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych. W badaniach prowadzonych na grupie ponad 200 chorych zawartość komórek w fazie S stanowiła w analizie jedno- www.jco.org 263

Harris i wsp. Pozycja piśmiennictwa Tabela 2. Niedawne badania nad zawartością komórek w fazie S i ploidią w raku piersi (1999-2007) Liczba chorych F/U (miesiące) Leczenie Punkt odcięcia OS* DFS* OS DFS Michels i wsp. 62 476 48 Nie Tercjały Y Y (3,0) Dane niedostępne Y Chassevent i wsp. 63 408 69 20% C Tercjały Dane niedostępne Y Dane niedostępne Y (3,7) Mandard i wsp. 61 281 82 50% Tercjały Y Y N N Malmström i wsp. 64 237nn 48 8% C, 4% H 12% Y Y Dane niedostępne Y (3,8) Lackowska i wsp. 65 209 74 Dane niedostępne Dane niedostępne Dane niedostępne Y Dane niedostępne Y Pinto i wsp. 66 175 40 Dane niedostępne 6,1% N N N N Prasad i wsp. 67 129 144 Dane niedostępne 6% N N N N Harbeck i wsp. 68 125 72 Dane niedostępne 6% N Y N N Reed i wsp. 69 115 60 Dane niedostępne Wartości ciągłe N N N N Skróty: F/U okres obserwacji; OS przeżycie całkowite; DFS przeżycie wolne od nawrotu choroby; NA dane niedostępne; C chemioterapia; H hormonoterapia; Y istotna poprawa w odniesieniu do punktów końcowych; N brak istotnej poprawy w odniesieniu do punktów końcowych. *Analiza jednozmienna; wartości liczbowe przedstawiają względne ryzyko. Analiza wielozmienna; wartości liczbowe przedstawiają względne ryzyko. czynnikowej czynnik predykcyjny wyników leczenia. W mniejszych badaniach wyniki generalnie były ujemne. W większych badaniach w analizie wielozmiennej obserwowane znaczenie rokownicze zwykle pozostawało istotne. W jedynym z większych badań, w którym analiza wielozmienna nie potwierdziła znaczenia tego czynnika, wykorzystywano inny pomiar indeksu mitotycznego, co w konsekwencji doprowadziło do wyeliminowania istotności zawartości komórek w fazie S. Spośród pozostałych pięciu dużych badań w jedynym badaniu prospektywnym, stosującym odpowiednią metodologię i punkty odcięcia, uzyskano wyniki dodatnie. 61 Z powodu odmienności technicznych w oznaczaniu zawartości komórek w fazie S metodą cytometrii przepływowej nie można porównać wyników uzyskanych za pomocą różnych metod. Jednak jeżeli ocena zawartości komórek wfazieszapomocącytometriiprzepływowejjestwykonana w laboratorium mającym doświadczenie w stosowaniu tej metody, a także przy zastosowaniu walidacji, to uzyskane dane wydają się potwierdzać, że zwiększona zawartość komórek w fazie S jest związana z gorszymi przeżyciami (Tabela 2). Jednak dane te nie są wystarczająco spójne, aby można było zalecać rutynowe zastosowanie cytometrii przepływowej w procesie podejmowania decyzji klinicznych. Zalecenia z 2007 roku dotyczące stosowania immunohistochemicznych markerów proliferacji w raku piersi. Istniejące obecnie dane nie są wystarczające do tego, aby zalecać pomiary Ki-67, cykliny D1, cykliny E, p27, p21, kinazy tymidynowej (tyrosine kinase, TK), topoizomerazy IIR lub innych markerów proliferacji w celu podziału chorych na grupy rokownicze. Definicja markera. Dodatkowe markery proliferacji mierzono za pomocą IHC w celu określenia ich wartości rokowniczej i predykcyjnej w raku piersi. Obejmują one m.in. Ki-67, TK, cyklinę E, cyklinę D, inhibitory cyklin p27 i p21 oraz topoizomerazę IIR. Te wskaźniki pomiaru proliferacji są z reguły enzymami zaangażowanymi w metabolizm DNA (np. TK), funkcjonowanie punktów kontrolnych cyklu komórkowego (np. cykliny, p27, p21) lub funkcjonują jako enzymy modyfikujące DNA (np. topoizomeraza IIR). Ki-67, MIB-1 i PCNA są antygenami jądrowymi proliferujących komórek o nieznanej funkcji i występują wyłącznie w komórkach dzielących się. Przegląd piśmiennictwa i dyskusja. Znaczenie rokownicze i predykcyjne Ki-67, cykliny D, cykliny E, p27, p21, TK i topoizomerazy IIR zostało omówione przez Colozza i wsp. 60 w wyjątkowo szczegółowej pracy przeglądowej 132 artykułów obejmujących 159 516 chorych. Autorzy słusznie wskazali, że wszystkie badania dotyczące tych markerów posiadają najwyżej III lub IV stopień wiarygodności. Autorzy ci podkreślili trudności w interpretacji piśmiennictwa z powodu braku standaryzacji odczynników stosowanych w danych oznaczeniach, procedur i oceny ilościowej. Ponadto większość badań nad markerami dotyczyła ich znaczenia rokowniczego, a badania dotyczące wartości predykcyjnej w odniesieniu do skuteczności leczenia albo nie istnieją, albo są przeprowadzone na niewielkich grupach chorych bez randomizacji dla poszczególnych markerów. To doprowadziło autorów do konkluzji, że Ki-67, cyklina D, cyklina E, p27, p21, TK i topoizomeraza IIR nie powinny być zalecane w praktyce klinicznej. Komitet ds. Aktualizacji ma podobny pogląd w odniesieniu do tych wniosków i kieruje czytelnika do tej przejrzystej pracy poglądowej w celu zapoznania się z dodatkowymi szczegółami. Wykorzystanie cykliny E jako markera zostanie omówione w dalszej części wytycznych. HER2 JAKO MARKER W RAKU PIERSI Zalecenia z 2007 roku dotyczące oceny HER2 w raku piersi. Ekspresja i/lub amplifikacja HER2 powinny być oceniane w każdym pierwotnym inwazyjnym raku piersi w chwili rozpoznania lub podczas nawrotu choroby, głównie w celu wyboru terapii trastuzumabem w leczeniu uzupełniającym i/lub przy rozsiewie choroby. Inne zastosowania dla oceny HER2 omówiono również oddzielnie poniżej. 264 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY

Aktualizacja zaleceń ASCO Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. HER2 należy do rodziny receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (epidermal growth factor receptor, EGFR). 70 Ulega on amplifikacji i nadekspresji w 15 30% nowo rozpoznawanych raków piersi i jest związany z bardziej agresywnym przebiegiem choroby. 71 Określenie statusu HER2 u chorych na raka piersi może być wykorzystane do: (1) oceny rokowania u nieleczonych wcześniej chorych; (2) przewidywania oporności na hormonoterapię lub wybiórczej oporności na tamoksyfen, ale nie na inhibitory aromatazy; (3) przewidywania względnej oporności na niektóre rodzaje chemioterapii, takie jak np. cyklofosfamid, metotreksat i fluorouracyl (CMF); (4) przewidywania korzyści z zastosowania antracyklin lub paklitakselu i (5) przewidywania korzyści z terapii anty-her2, w szczególności trastuzumabem i lapatynibem. Zaproponowano również, aby oznaczenie poziomu krążącej domeny pozakomórkowej HER2 (extracellular domain, ECD) znalazły zastosowanie jako odpowiednik pomiaru HER2 w tkankach, w celu monitorowania wczesnego nawrotu lub w celu monitorowania odpowiedzi na standardowe metody leczenia lub terapie nakierowanenaher2.wszystkietezastosowaniazostały uwzględnione i omówione w wytycznych. HER2 może być mierzony w tkance za pomocą testów oceniających jego ekspresję, najczęściej za pomocą IHC, lub też jego amplifikację, najczęściej za pomocą hybrydyzacji fluorescencyjnej in situ (fluorescent in situ hybrydization, FISH). Odrębny Panel Ekspertów, który zebrał się z udziałem Kolegium Amerykańskich Patologów (College of American Pathologists, CAP) i ASCO, opublikował ostatnio zestaw zaleceń dotyczących analizy statusu tkankowego HER2, w którym bardzo zdecydowanie rekomenduje się, aby laboratoria wykonujące te analizy podlegały corocznej akredytacji. 72 Komitet ds. Aktualizacji popiera wytyczne ASCO-CAP. Z powyższych powodów temat ten nie będzie dalej przedstawiany w obecnych zaktualizowanych rekomendacjach. Zewnątrzkomórkową domenę HER2 można wykryć w surowicy i osoczu, najczęściej za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Poziom ECD HER2 jest podwyższony u około 30% chorych z przerzutowym rakiem piersi. 73-84 Zalecenia w 2007 roku dotyczące oceny HER2 w procesie określania rokowania chorych na raka piersi we wczesnych stadiach przy niestosowaniu leczenia systemowego. Amplifikacja czy nadekspresja HER2 oraz obecność pozakomórkowej domeny HER2 generalnie związane są z gorszym rokowaniem. Jednakże wartość tych informacji w praktyce klinicznej jest wątpliwa i nie zaleca się stosowania oceny HER2 do określenia rokowania. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Znaczenie rokownicze nadekspresji HER2 w tkance nowotworowej oceniono w kilku badaniach klinicznych, przy czym większość badań, ale nie wszystkie, sugeruje, że dodatni wynik oznaczeń HER2 jest związany z gorszym rokowaniem u nieleczonych wcześniej chorych. 71,85,86 Z powodu różnorodności testów immunohistochemicznych i stosowanych systemów oceny punktowej nie ma wystarczająco silnych dowodów na poparcie wartości rokowniczej stosowanych testów oceniających HER2 na podstawie IHC w celu oceny rokowania u chorych na raka piersi. Wyniki oceny amplifikacji HER2 jako czynnika rokowniczego są bardziej zgodne. Amplifikacja HER2 zwykle związana jest z gorszym rokowaniem, także w populacji chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych. 87-89 Zgodnie z tym, co przedstawiono poniżej, w większości badań dotyczących oceny obecności zewnątrzkomórkowej domeny HER2 w surowicy stwierdzono, że wzrost ECD HER2 wiąże się z większym stopniem zaawansowania nowotworu i większą masą nowotworu. 74,90,91 Zgodnie z oczekiwaniami, zwiększone poziomy HER2/ECD korelują z gorszym rokowaniem. 75,92 Jednakże ocena HER2 w surowicy wydaje się utrzymywać swój efekt rokowniczy w modelach wielozmiennych, co sugeruje biologiczną rolę tego czynnika przewyższającą zwykły związek z ekspresją tkankową HER2. 83,90-94 Chociaż wiele dowodów sugeruje, że amplifikacja/nadekspresja HER2 i/lub występowanie ECD są związane z gorszymi wynikami, to rola tego markera w określaniu rokowania w praktyce klinicznej nie jest jasna, biorąc pod uwagę, że wyniki są tak mocno zależne od następowego leczenia. Dlatego też Komitet ds. Aktualizacji nie zaleca stosowania pomiaru HER2 dowolną metodą jedynie w celu określenia rokowania chorego. Zalecenia z 2007 roku dotyczące stosowania HER2 przy doborze chorych do leczenia opartego na terapii anty-her2. Wysokie poziomy ekspresji tkankowej HER2 lub amplifikacji genu HER2 powinny być stosowane do identyfikacji tej grupy chorych, której trastuzumab może przynieść korzyść w leczeniu uzupełniającym raka piersi lub w chorobie przerzutowej. Bez zmian w stosunku do wytycznych opublikowanych w 2000 roku. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Trastuzumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z pozakomórkową domeną HER2. Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne wykazało, że trastuzumab poprawia odsetki odpowiedzi, czas do progresji i przeżycia całkowite przy skojarzeniu z chemioterapią w porównaniu ze stosowaniem jedynie chemioterapii w leczeniu zmian przerzutowych. 95 Badania II fazy nad trastuzumabem w monoterapii wykazały, że daje on odpowiedzi u około 15 25% wybranych chorych. 96-98 Kryteria kwalifikacji do tych badań opierały się na dodatnim wyniku HER2 ocenianym za pomocą IHC lub FISH. Przyjęto, że chorzy bez nowotworów wykazujących ekspresję HER2 nie będą odnosić korzyści ze stosowania trastuzumabu. Jedyne opublikowane prospektywne, randomizowane badanie kliniczne, którego celem była ocena wartości trastuzumabu dodawanego do paklitakselu u chorych na przerzutowego raka piersi z niskim (lub niejednoznacznym ) poziomem HER2, nie wykazało żadnych statystycznie istotnych różnic. 99 www.jco.org 265

Harris i wsp. Opublikowano pięć prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych, dotyczących uzupełniającego leczenia raka piersi, a także pojedyncze, niewielkie liczebnie, prospektywne, randomizowane badanie kliniczne w leczeniu neoadiuwantowym. Każde z tych badań wykazało znaczący korzystny efekt trastuzumabu w stosunku do całkowitych odpowiedzi ocenianych w badaniu patologicznym, przeżyć wolnych od choroby i przeżyć całkowitych. 100-104 Podobnie jak w chorobie rozsianej, kwalifikacja do tych badań zależała od niektórych sposobów pomiaru ekspresji HER2 (barwienie IHC 3+ lub amplifikacja FISH ponad 2,0). Dlatego obecnie leczenie trastuzumabem jest wskazane jedynie u chorych HER2-dodatnich, a chorzy z ujemnym wynikiem oceny HER2 (IHC 0 2 i FISHujemni) nie powinni go otrzymywać. Komitet ds. Aktualizacji odsyła czytelników do ostatnio opublikowanych szczegółowych wytycznych ASCO-CAP dotyczących metodologii i akredytacji testów oceniających HER2. 72 Ostatnio opublikowane dane z prospektywnego, randomizowanego badania klinicznego sugerują, że dodanie do kapecytabiny inhibitora kinazy tyrozynowej z rodziny naskórkowego czynnika wzrostu lapatynibu daje lepsze wyniki niż sama kapecytabina w przypadku przerzutowego raka piersi z dodatnim wynikiem HER2. Komitet ds. Aktualizacji oczekuje, że status HER2 może być również stosowany do prowadzenia w przyszłości leczenia lapatynibem. 105 Wrażliwość na chemioterapię Zalecenia w 2007 roku dotyczące stosowania oceny HER2 do przewidywania odpowiedzi na specyficzne chemioterapeutyki. Dowody o II poziomie wiarygodności (prospektywne terapeutyczne badania kliniczne, w których wykorzystanie markera stanowi wtórny cel badania) sugerują, że nadekspresja HER2 (wskaźniki 3+ przy ocenie białka lub FISH 2,0 przy amplifikacji genu) identyfikują chorych, którzy odniosą większe korzyści ze stosowania leczenia uzupełniającego opartego na antracyklinach. Jeżeli lekarz klinicysta rozważa zastosowanie chemioterapii u chorych na raka piersi HER2-dodatniego, to zaleca się, aby bardzo poważnie rozważono antracykliny, pod warunkiem, że nie istnieją przeciwwskazania do ich stosowania. W kontekście leczenia trastuzumabem istnieją dowody o I poziomie wiarygodności (jedno, prospektywne, randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne o dużej mocy statystycznej, opracowane w celu oceny danego markera lub metaanalizy dobrze opracowanych badań), że schemat bez antracyklin może dawać podobne wyniki. Obecnie Komitet ds. Aktualizacji nie zaleca stosowania HER2 przy doborze chemioterapii z taksanami w leczeniu uzupełniającym. Aktualizacja piśmiennictwa i dyskusja. Oceniono rolę testów HER2 zarówno w tkance, jak i surowicy, w przewidywaniu odpowiedzi na określone leki. Większość badań obejmujących schematy oparte na CMF sugeruje, że chore na raka piersi HER2-dodatniego odnoszą mniej korzyści z tej terapii niż chore z nowotworami HER2-ujemnymi. 106-109 Jednakże wyniki randomizowanych badań klinicznych III fazy, oceniających CMF w porównaniu z brakiem chemioterapii i CMF z dodatkiem lub bez terapii zawierającej antracykliny sugerują, że chore na raka piersi HER2-dodatniego wciąż odnoszą pewne korzyści z terapii według schematu CMF. Wydaje się jednak, że dodanie antracyklin jeszcze bardziej poprawia ich wyniki. 110,111 Nie jest jasne, czy korzyści płynące z terapii antracyklinami są związane z obecnością amplifikacji/nadekspresji HER2, czy też amplifikacja/nadekspresja HER2 jest czynnikiem zwiększającym korzyści płynące z dodania jakiejkolwiek, bardziej skutecznej terapii. 112-118 Nie wiadomo, czy to HER2 stanowi cel działania antracyklin, czy też status HER2 nie jest wskaźnikiem pośrednim oddziaływania antracyklin z produktem innego genu. Kilka grup badawczych prowadziło tego typu badania. Badano między innymi status genu topoizomerazy IIR (Topo II) (amplifikacja i/lub delecja), który jest zlokalizowany na tym samym amplikonie chromosomu 17 co HER2. Antracykliny bezpośrednio wiążą się z Topo II i działają, przynajmniej po części, poprzez hamowanie jej aktywności w replikacji DNA. Wydaje się więc, że topoizomeraza IIR jest atrakcyjnym markerem aktywności antracyklin. 119 Zmiany w Topo II (amplifikacja i/lub delecja) nie tylko zwiększają wrażliwość na antracykliny, ale także, jak wykazano w badaniach przedklinicznych, powodują względną oporność na leki alkilujące. 120,121 Chociaż istnieje kilka badań raków piersi HER2-dodatnich, analizaujących amplifikację Topo II w kontekście zmienionej wrażliwości na amplifikację Topo II w kontekście zmienionej wrażliwości na antracykliny, których wyniki generalnie wspierają takie wyjaśnienie, to jednak inne badania go nie potwierdzają. 122-125 Chociaż wyniki większości badań można zaliczyć do badań o II stopniu wiarygodności (zgodnie z wcześniej przedstawioną definicją są to badania terapeutyczne prospektywne, w których wykorzystanie markera jest wtórnym celem badania), to jednak ze względu na brak pewności co do zależności biologicznych między ekspresją białka Topo II, liczbą kopii, poziomem proliferacji a korzyściami z terapii antracyklinami wykorzystanie Topo II jako markera nie jest zalecane. Ostatnie badania sugerują nawet, że model bezpośrednich zależności między amplifikacją Topo II, nadekspresją białka Topo II a korzyściami ze stosowania antracyklin jest nadmiernie uproszczony. 126,127 Fakt, że poziom białka Topo II koresponduje ze wskaźnikiem proliferacji, ale nie z liczbą kopii Topo II, sugeruje, że współistniejąca amplifikacja Topo II może nie być związana ze zwiększeniem skuteczności terapii zawierającej antracykliny. Ponadto zarówno delecja, jak i amplifikacja regionu Topo II są związane z korzyściami płynącymi ze stosowania terapii zwierającej antracykliny w nowotworach z amplifikacją HER2. 124,126,127 Ponieważ białko topoizomerazy IIR jest niezbędne do segregacji 266 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY