Marek Hartleb Interpretacja badań laboratoryjnych w chorobach wątroby Wrocław 2019
Copyright by Wydawnictwo Continuo, Wrocław 2019 ISBN 978-83-62182-77-0 Projekt okładki: Wojciech Kuźma Redaktor Wydawnictwa: Jan Kuźma Redakcja techniczna i łamanie: Anna Derbin ul. Lelewela 4, pok. 325, 53-505 Wrocław tel./fax (71) 791-20-30, tel. kom. 601 77-47-33 e-mail: wydawnictwo@continuo.pl www.continuo.pl Wydrukowano we Wrocławskiej Drukarni Naukowej PAN im. S. Kulczyńskiego Sp. z o.o.
Spis treści Wstęp.................................................... 5 1. Pacjent z nieprawidłowymi wynikami badań wątrobowych na co zwracać uwagę..................................... 9 2. Znaczenie kliniczne wyrównanej zaawansowanej choroby wątroby rola ultrasonografii i elastografii....................... 15 3. Znaczenie kliniczne izolowanych nieprawidłowości testów laboratoryjnych............................................ 17 4. Transaminazy......................................... 4.1. Jakie wartości ALT należy uznać za nieprawidłowe?....... 4.2. O czym świadczy wyższy AST niż ALT?................ 4.3. Czy prawidłowe wartości ALT wykluczają poważną chorobę wątroby?......................................... 23 5. Fosfataza zasadowa i GGTP.............................. 25 6. Bilirubina............................................ 29 7. Albumina i wskaźnik INR................................ 33 8. Płytki krwi........................................... 35 9. Ostre uszkodzenia/zapalenia wątroby...................... 36 10. Przewlekłe choroby wątroby diagnostyka różnicowa......... 10.1. Choroby miąższowe.................................. 10.1.1. Stłuszczenie wątroby; alkoholowa choroba wątroby i NAFLD............................... 10.1.2. Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby......... 10.1.3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby......... 10.1.4. Genetyczne choroby metaboliczne.............. 10.2. Choroby cholestatyczne.............................. 10.2.1. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych........... 10.2.2. Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych 10.2.3. Inne choroby cholestatyczne.................. 11. Nieprawidłowości testów wątrobowych w chorobach pozawątrobowych.............................................. 53 12. Encefalopatia wątrobowa.................................. 56 13. Zalecenia............................................. 59 19 19 23 39 39 40 44 45 46 48 50 51 52 3
Wykaz skrótów........................................... 61 Bibliografia.............................................. 62 4
Wstęp Nieprawidłowe wyniki laboratoryjnych testów wątrobowych należą do codziennej praktyki lekarzy pierwszego kontaktu. Nieprawidłowości w zakresie przynajmniej jednego z rutynowo wykonywanych badań wątrobowych pojawiają się wśród pozornie zdrowych osób dość często. Szacuje się, że w USA zjawisko to występuje u 9% ludzi, a w Niemczech u 25% pacjentów odwiedzających lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej (POZ). W odróżnieniu od spadającej umieralności z powodu chorób serca czy płuc, choroby wątroby odpowiadają za rosnącą liczbę zgonów. Poza tym zwiększone aktywności ALT lub GGTP są predyktorami przedwczesnej umieralności z różnych przyczyn. Stan wątroby określa się na podstawie 4 enzymów, tj. transaminazy alaninowej i asparaginianowej (ALT, AST), fosfatazy zasadowej (alkaline phosphatase, ALP) i gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP). Należy o tym nieustannie przypominać, gdyż istnieje tendencja do zapominania o oznaczaniu ALP kluczowego wskaźnika procesu cholestatycznego. Często ALP jest niesłusznie zastępowane przez GGTP, którego swoistość diagnostyczna w stosunku do cholestazy jest znacznie niższa, a więc enzym ten nie może być testem przesiewowym dla chorób cholestatycznych wątroby. Orientacyjne rozmieszczenie enzymów w komórce wątrobowej przedstawiono na rycinie 1. Do panelu enzymatycznych badań wątrobowych w niektórych ośrodkach włącza się dehydrogenazę mleczanową (lactic dehydrogenase, LDH). Nie jest to konieczne, bowiem w większości przypadków LDH nie wnosi nowych informacji, poza niedokrwiennym uszkodzeniem wątroby, mononukleozą zakaźną, chorobą wątroby z towarzyszącą hemolizą (izoenzymy LDH 1 i LDH 2 ) lub agresywnymi postaciami chłoniaków, w których to stanach aktywność surowicza LDH jest wysoka. Do badań oceniających wydolność wątroby w zakresie syntezy białkowej należą czas protrombinowy lub wskaźnik INR oraz stężenie albuminy. W tym celu można również oznaczać aktywność cholinesterazy. Ważnym badaniem w ocenie stanu czynnościowego wątroby jest stężenie bilirubiny, zwłaszcza jej frakcji związanej z kwasem glukuronowym (bilirubiny bezpośredniej ). 5
Rycina 1. Schematyczna prezentacja lokalizacji enzymów wskaźnikowych i wątrobowych białek w obrębie hepatocyta Śródbłonek Hepatocyt Albumina ALP Bilirubina Czynniki krzepnięcia GGTP I, II, V, VII, X mast ALT AST Bilirubina LDH Objaśnienie skrótów: mast mitochondrialny AST, ALP fosfataza zasadowa, LDH dehydrogenaza mleczanowa. Badania enzymatyczne są wskaźnikami obecności procesu chorobowego w obrębie wątroby, natomiast nie są wykładnikami czynności wątroby, a tym bardziej testami oceny rezerwy czynnościowej tego narządu. Na przestrzeni lat intensywnie poszukiwano doskonalszych testów czynności wątroby wśród egzogennych substancji, metabolizowanych wyłącznie w wątrobie lub eliminowanych z krwi przez ten narząd (np. zieleń indocyjaninowa, antypiryna, metacetyna, lidokaina). Użyteczność kliniczna badania klirensu tych substancji ostatnio wykonywanych także w formule testów oddechowych jest ograniczona z racji małej dostępności i osobniczej zmienności aktywności procesów metabolicznych. Biorąc pod uwagę powyższe zastrzeżenia, nie należy rutynowych badań enzymatycznych określać mianem testów czynnościowych wątroby. Dla potrzeb tego opracowania będą one nazywane testami wątrobowymi lub badaniami wątrobowymi. Wadami po- 6
wszechnie stosowanych testów wątrobowych jest ich mała swoistość narządowa, bowiem istnieje wiele przykładów zwiększonej aktywności transaminaz, ALP i GGTP oraz zwiększonego stężenia bilirubiny lub zmniejszonego stężenia albuminy wynikających z innych przyczyn niż choroby wątroby. W wielu przypadkach wczesna diagnoza choroby wątroby ma istotne znaczenie rokownicze, bo pozwala na wcześniejsze rozpoczęcie skutecznego leczenia. Niestety obserwuje się często bagatelizowanie umiarkowanego wzrostu aktywności enzymów wątrobowych, które mogą być sygnałem poważnej choroby wątroby, lub nieostrożne przypisywanie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych zażywanym lekom lub współistniejącym chorobom układowym (np. cukrzycy, niewydolności serca, przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc itd.). Przeciwieństwem tej sytuacji jest wyolbrzymianie błahych i przelotnych reakcji wątroby z nadmiernym zaangażowaniem metod diagnostycznych, co ma niekorzystny wpływ na psychikę pacjenta i obciąża finansowo system ochrony zdrowia, bowiem w arsenale badań wątrobowych znajdują się kosztowne metody obrazowania i elastografii, a także testy immunologiczne, biochemiczne, molekularne lub immunohistochemiczne. W celu uniknięcia przediagnozowania pacjenta przed podjęciem kolejnych badań należy powtórzyć wykonanie pierwotnie nieprawidłowych testów wątrobowych lub zlecić badania potwierdzające w celu upewnienia się, czy źródłem ich nieprawidłowości jest chora wątroba, np. oznaczyć aktywność GGTP u pacjenta ze zwiększoną aktywnością ALP. Celem tej publikacji jest przybliżenie problemów interpretacyjnych podstawowych badań laboratoryjnych oceniających stan wątroby oraz przedstawienie algorytmów postępowania z pacjentem prezentującym odchylenia w zakresie tych badań. 7
1. Pacjent z nieprawidłowymi wynikami badań wątrobowych na co zwracać uwagę Na lekarzu pierwszego kontaktu, który ma do czynienia z pacjentem prezentującym nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, spoczywa obowiązek odpowiedzi na kilka pytań. Czy jest to ostra, czy przewlekła choroba wątroby? Czy jest to przygodne i niewiele znacząca nieprawidłowość laboratoryjna, czy też objaw potencjalnie niebezpiecznej choroby, mogącej w niedalekiej przyszłości prowadzić do marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego? Jeśli choroba jest przewlekła, to należy odróżnić uszkodzenie wątroby cholestatyczne od miąższowego oraz odpowiedzieć na pytanie, czy jest to początek, czy też zaawansowane stadium choroby? Ponadto należy rozstrzygnąć, czy chory może czekać na wizytę u specjalisty, czy też musi być pilnie hospitalizowany? Dotychczas zdrowa osoba, u której zaobserwowano żółtaczkę, zwiększony wskaźnik INR z ewentualną obecnością dyskretnych lub wyraźnych objawów encefalopatii wątrobowej, powinna być w trybie natychmiastowym kierowana do ośrodka wykonującego transplantację wątroby, bowiem wymienione objawy świadczą o ostrej niewydolności wątroby. Głównym czynnikiem opóźniającym rozpoznawanie chorób wątroby jest brak objawów, a przynajmniej objawów, które mogą bez zastrzeżeń być odnoszone do wątroby. Wątroba jest narządem o dużej rezerwie czynnościowej, a więc spełnia swoje podstawowe funkcje mimo utraty znacznej części czynnego miąższu. Pojawiające się deficyty czynnościowe wątroby są trudne do interpretacji ze względu na złożoność funkcji pełnionych przez ten narząd. Chora wątroba dostarcza mniej żółci do przewodu pokarmowego, wytwarza mniej substancji energetycznych i nie oczyszcza dobrze krwi wrotnej z endotoksyn. W efekcie pierwszymi objawami choroby wątroby mogą być spadek energii życiowej, senność, stany podgorączkowe, utrata łaknienia, nudności lub problemy trawienne. Dolegliwości te nie są wiązane z wątrobą i raczej odnoszone są do ogólnego przemęczenia i zaburzeń czynnościowych 9
przewodu pokarmowego. Ból lub dyskomfort odczuwany w prawym podżebrzu lub w nadbrzuszu środkowym jest najczęściej oznaką wzrostu ciśnienia w drogach żółciowych, ale może także wynikać z powiększenia wątroby, któremu towarzyszy rozciąganie jej torebki (torebka Glissona), posiadającej unerwienie czuciowe. Okresowe występowanie gorączek ze wzrostem laboratoryjnych parametrów zapalnych wyraźnie wskazuje na infekcję bakteryjną spowodowaną obecnością przeszkody w drogach żółciowych (złóg, zwężenie, guz, brodawki Vatera). W badaniu fizykalnym najłatwiej dostępny jest lewy płat wątroby. Twarda wątroba o nierównej powierzchni jest cechą marskości wątroby lub procesu nowotworowego. Niezwykle istotne są informacje pochodzące z wywiadu i badania fizykalnego. W każdym przypadku nieprawidłowych wyników testów wątrobowych należy uzyskać informacje o częstości spożywania alkoholu, zażywanych lekach, suplementach diety, preparatach pochodzenia roślinnego i witaminowych, wykonanych tatuażach, kolczykowaniu, zabiegach chirurgicznych i przetoczeniach krwi, podróżach do krajów strefy tropikalnej i subtropikalnej, narażeniu na toksyny środowiskowe w miejscu pracy i zamieszkania, chorobach wątroby u najbliższych krewnych, współistniejących chorobach płuc, serca, jelit lub nerek oraz przebytych lub bieżących chorobach nowotworowych. Leki najczęściej wywołujące uszkodzenie wątroby zostały wymienione w tabeli 1. W badaniu fizykalnym należy zwrócić uwagę na skórne pajączki naczyniowe, ginekomastię, zaczerwienie dłoni oraz wczesne objawy encefalopatii wątrobowej. Tabela 1 Leki najczęściej odpowiedzialne za uszkodzenie wątroby Ostre miąższowe Przeciwbólowe i przeciwgorączkowe: acetaminofen, diklofenak i inne NLPZ, aspiryna Tuberkulostatyki: izoniazyd, pyrazynamid, rifampicyna Neurologiczne i psychiatryczne: paroksetyna, fenytoina, sertralina, trazodon, kwas walproinowy Inne: metyldopa, statyny, tetracyklina, allopurinol, infliksymab 10
Ostre cholestatyczne Antybiotyki i chemioterapeutyki: amoksycylina + kwas klawulanowy, erytromycyna, ampicylina, tetracykliny, klindamycyna, trimetoprim + sulfametoksazol, nitrofurantoina, terbinafina, tiabendazol Hormony: estrogeny, steroidy anaboliczne Immunosupresyjne: azatiopryna, merkaptopuryna, cyklosporyna Tyreostatyki: metizol, propylotiouracyl Przeciwcukrzycowe: tolbutamid, metformina Neurologiczne: amitryptylina, imipramina, karbamazepina, chlorpromazyna, gabapentyna Kardiologiczne: kaptopril, enalapryl, sartany, ajmalina, werapamil, propafenon, klopidogrel, tiklopidyna Inne: atorwastatyna, fenofibrat, fenobarbital, hydrochlorotiazyd, fenytoina, chlorambucil, cytarabina, gemcytabina, izofluran Zioła: zioła chińskie, Senna, Crotalaria, Camelia sinensis, Heliotropium, Germander, Senecio, Lycopodium serratum, Aesculus hippocastanum, Kava, Chaparral Stłuszczenie drobnokroplowe amiodaron, kwas walproinowy, piroksykam, tetracykliny, terapia HAART Stłuszczenie wielkokroplowe amiodaron, tamoksyfen, kortykosteroidy, gryzeofulwina, metotreksat, nifedypina, kordafen, Zespół niedrożności naczyń zatokowych busulfan, cyklofosfamid, melfalan, oksaliplatyna, azatiopryna, merkaptopuryna Zapalenie ziarniniakowe allopurynol, sulfonamidy, amiodaron, diltiazem, fenytoina, hydralazyna, izoniazyd, karbamazepina, metyldopa, tolbutamid i inne pochodne sulfomocznikowe, prokainamid Włóknienie metotreksat, metyldopa, witamina A Gruczolak wątrobowokomórkowy doustne środki antykoncepcyjne, steroidy anaboliczne, danazol Objaśnienia skrótów: NLPZ niesteroidowe leki przeciwzapalne; HAART leczenie antyretrowirusowe HIV. 11
Objawami świadczącymi o zaawansowanej chorobie wątroby (marskość niewyrównana) są: nieustępujące zażółcenie oczu i skóry, wodobrzusze, obrzęki obwodowe, wynaczynienia w tkance podskórnej oraz powiększenie śledziony i trombocytopenia. Przejście od bezobjawowej marskości wyrównanej do powyższych objawów może nastąpić nagle, po pojawieniu się tzw. zdarzenia dekompensującego, którym może być: infekcja bakteryjna lub wirusowa, polekowe uszkodzenie wątroby, spożycie dużej ilości alkoholu, ekspozycja na opary farb lub lakierów, zakrzepica żyły wrotnej, zabieg chirurgiczny lub niedokrwienie wątroby w następstwie spadku tętniczego ciśnienia krwi. Często dopiero wtedy pacjent dowiaduje się o poważnej chorobie wątroby, która ma miejsce już od wielu lat. Podczas pierwszej wizyty pacjenta z nieprawidłowymi wynikami badań wątrobowych należy dokonać dwóch rodzajów klasyfikacji, tzn. odróżnić chorobę ostrą od przewlekłej, a w przypadku tej drugiej określić jej charakter: miąższowy vs cholestatyczny. Przykładami ostrych uszkodzeń wątroby są ostre wirusowe zapalenia spowodowane wirusami HAV, HBV lub HCV oraz uszkodzenia polekowe, toksyczne lub niedokrwienne. Utrzymywanie się nieprawidłowych wyników testów wątrobowych przez okres dłuższy niż 6 miesięcy pozwala na rozpoznanie przewlekłej choroby wątroby. Na przewlekłą chorobę wątroby wskazują również zmiany morfologiczne wątroby i cechy nadciśnienia wrotnego stwierdzone w badaniu ultrasonograficznym (USG) jamy brzusznej. Nieprawidłowe testy wątrobowe wymagają ustalenia czynnika etiologicznego, w czym ważną rolę odgrywa wywiad i badanie fizykalne. Obecność czynników ryzyka zakażeń szerzących się drogą krwionośną lub przezśluzówkową budzi podejrzenie zakażenia wirusami zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV). Powrót z krajów trzeciego świata zwiększa prawdopodobieństwo zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu A. Przykurcz Dupuytrena, obrzęk ślinianek, zanik jąder lub silnie wyrażone skórne pajączki naczyniowe przemawiają za alkoholową etiologią marskości wątroby. Bóle stawów śródręcznych i nadgarstkowych, przewlekłe zmęczenie, utrata libido, bezpłodność, hiperpigmentacja skóry oraz nietolerancja węglowodanów wskazują na wrodzoną hemochromatozę. Oczny pierścień Kayser Fleischera, objawy neurologiczne lub kwasica cewkowa nerek wskazują na chorobę Wilsona. Znaczne powiększenie wątroby jest cechą ostrych zapaleń lub 12
alkoholowej choroby wątroby. Osłabienie szmeru pęcherzykowego nad płucami z obecnością nawracających infekcji dróg oddechowych mogą wskazywać na niedobór alfa 1 -antytrypsyny (A 1 AT). Tkliwość w badaniu palpacyjnym prawego podżebrza z dodatnim objawem Murphy ego (wstrzymywanie wdechu podczas ucisku ręką lub głowicą aparatu USG) są oznaką kamiczego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Rycina 2. Występowanie chorób wątroby według orientacyjnego zakresu wieku z uwzględnieniem predyspozycji płciowej NAFLD PSC Infekcja HCV DILI kobiety mężczyźni choroba Wilsona PBC HFE I I I I I I I 10 20 30 40 50 60 70 AIH AIH ALD lat Objaśnienie skrótów: NAFLD niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, DILI polekowe uszkodzenie wątroby, PBC pierwotne zapalenie dróg żółciowych, HFE wrodzona hemochromatoza, AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby, ALD alkoholowa choroba wątroby. Na ustalenie czynnika etiologicznego przewlekłej choroby wątroby duży wpływ ma płeć i wiek pacjenta (ryc. 2). Czasem przyczyną nieprawidłowych wyników badań wątrobowych jest zawodowa ekspozycja na chemiczne związki o właściwościach hepatotoksycznych (tab. 2). Zaawansowana choroba wątroby u młodego człowieka sugeruje autoimmunologiczne zapalenie wątroby (częściej kobiety), pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (częściej mężczyźni) lub chorobę Wilsona. Z kolei zaawansowana choroba wątroby u pacjenta powyżej 50. roku życia wskazuje na pierwotne zapalenie dróg żółciowych (zdecydowanie częściej kobiety), wrodzoną hemo- 13
Tabela 2 Zawód Rolnicy Zawody narażone na ekspozycję hepatotoksyn Malarze, lakiernicy, płytkarze, drukarze Mechanicy samochodowi Pracownicy pralni chemicznych Elektrycy Technicy pracowni histopatologicznych Nocni stróże w magazynach środków chemicznych Mieszkańcy wsi bez sieci wodociągowej Modelarze, majsterkowicze domowi Toksyny Pestycydy, herbicydy, fungicydy, nawozy sztuczne Rozpuszczalniki organiczne, utwardzacze farb, pestycydy, fungicydy Rozpuszczalniki organiczne Aminy aromatyczne Produkty uwalniane podczas lutowania (bifenyle) Ksylen Lotne środki chemiczne Metale ciężkie w wodzie studziennej Kleje, lakiery chromatozę (częściej mężczyźni), polekowe uszkodzenie wątroby (częściej kobiety), NASH (nieco częściej mężczyźni) lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby w drugim szczycie występowania tej choroby. Choroba wątroby o etiologii alkoholowej (częściej mężczyźni) lub wirusowej (HCV, HBV) może wystąpić w każdym wieku, jednak należy pamiętać, że do marskości wątroby dochodzi zazwyczaj nie wcześniej niż po 10 latach kontaktu z czynnikiem patogennym. 14
2. Znaczenie kliniczne wyrównanej zaawansowanej choroby wątroby rola ultrasonografii i elastografii Do niedawna marskość była terminem wyłącznie histologicznym i oznaczała terminalne stadium niewydolności wątroby obciążane skrajnie złym rokowaniem. Obecnie wiadomo, że niewyrównana i wyrównana marskość są z prognostycznego punktu widzenia różnymi stanami. Termin wyrównana zaawansowana choroba wątroby obejmuje grupę chorych z zaawansowanym włóknieniem, włącznie z marskością, w okresie zachowanej rezerwy czynnościowej wątroby. Za celowością wyodrębnienia takiej grupy chorych przemawiają następujące fakty: a) brak możliwości odróżnienia na podstawie oceny klinicznej stadium 3. włóknienia od skompensowanej marskości, b) histopatologiczna ciągłość, a nie wyraźne rozgraniczenie zmian klasyfikowanych jako stadium 3. i 4. włóknienia wątroby u bezobjawowych pacjentów, c) możliwość diagnozy metodami nieinwazyjnymi (elastografia, badania laboratoryjne), d) potrzeba podjęcia działań zmierzających do zahamowania postępu choroby i prewencji przejścia w stadium niewyrównanej marskości wątroby. Na tym etapie choroba często nie może zostać wykryta badaniem fizykalnym i w rutynowych testach laboratoryjnych, lecz jej rozpoznanie wymaga zastosowania badań obrazowych, elastografii i serologicznych testów zwłóknieniowych ( fibrotesty ). Idea leczenia powikłań marskości, wtedy kiedy wystąpią, powinna zostać zastąpiona ideą zapobiegania ich wystąpieniu na etapie wyrównanej choroby wątroby. Takie podejście sprawi, że wczesne stadia marskości będą traktowane jako potencjalnie odwracalne. Wątroba marska w obrazie USG charakteryzuje się zwiększoną ziarnistością, pofałdowanym konturem, amputacją dystalnych gałęzi żyły 15
wrotnej oraz powiększeniem płata ogoniastego. Poza tym w chorobie tej powiększona jest śledziona, a przed pojawieniem się płynu w jamie otrzewnej jego obecność można stwierdzić pod torebką wątroby. W początkowych stadiach marskości cechy te mogą być jednak nieobecne. Obecnie w celu wykrycia zaawansowanego włóknienia wątroby wykorzystuje się badania nieinwazyjne, głównie elastografię lub fibrotesty. Biopsję wątroby wykonuje się dopiero w przypadku: braku zgodności wyniku badania nieinwazyjnego z oceną kliniczną, podejrzenia współistnienia dwóch różnych chorób wątroby (np. infekcji HCV ze stłuszczeniem wątroby) lub braku zgodności między wynikami różnych badań nieinwazyjnych. Wśród metod nieinwazyjnego wykrywania marskości wątroby najbardziej rozpowszechniona jest elastografia ultradźwiękowa impulsowa lub fali poprzecznej. Elastografia wykorzystuje zależność między sztywnością (szybkością propagacji fali akustycznej) i stopniem włóknienia wątroby. Elastografia dostarcza informacji o zasobach tkanki łącznej w marskiej wątrobie, bowiem zakres wyników u chorych z marskością jest bardzo szeroki, wynoszący od 20 do 80 kpa. Zlecając badanie elastograficzne, należy zdać sobie sprawę z istnienia wielu stanów chorobowych, które zwiększają sztywność wątroby z przyczyn niezależnych od włóknienia. Przykładem jest obrzęk hepatocytów w okresie dużej aktywności procesu zapalnego, cholestaza, niewydolność prawokomorowa serca, choroby depozytowe lub guzy wątroby. Wynika z tego, że o potrzebie wykonania elastografii powinien decydować lekarz, a nie sam pacjent, a interpretacja wyniku należy do lekarza znającego kontekst kliniczny. Fibrotesty, które są oparte na rutynowych bądź nierutynowych parametrach laboratoryjnych, posiadają nieco niższą czułość diagnostyczną w wykrywaniu marskości od elastografii. Ich podstawową wadą jest mała specyficzność zarówno w stosunku do procesu włóknienia wątroby, jak i narządu, w którym włóknienie się odbywa. 16
3. Znaczenie kliniczne izolowanych nieprawidłowości testów laboratoryjnych Wzrost aktywności wyłącznie jednego enzymu wątrobowego lub izolowana hiperbilirubinemia są najczęściej objawami rokowniczo korzystnymi. Izolowany oraz umiarkowany wzrost aktywności GGTP jest zazwyczaj sygnałem świadczącym o nadużywaniu alkoholu, zaburzeniach metabolicznych (otyłość, hiperlipidemia), chorobach endokrynnych (np. cukrzyca, nadczynność tarczycy), efektach stosowanych leków lub chorobach trzustki oraz nerek. Najczęstszą przyczyną izolowanego wzrostu stężenia bilirubiny jest zespół Gilberta. Z kolei izolowany wzrost aktywności ALP wskazuje na chorobę kości, a izolowany wzrost aktywności AST sugeruje uszkodzenie mięśni szkieletowych lub mięśnia sercowego. Potwierdzeniem uszkodzenia mięśni jest podwyższona aktywność kinazy fosfokreatynowej (creatine phosphokinase, CPK). Przyczyny izolowanych nieprawidłowości testów wątrobowych przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3 Parametr ALT AST Izolowane nieprawidłowości testów wątrobowych Przyczyny Infekcja HCV Stłuszczenie wątroby Leki (np. heparyna, takryna, antydepresanty) Alkoholowa choroba wątroby w okresie abstynencji Choroby mięśni szkieletowych (dystrofia, uraz, zapalenie) Choroby mięśnia sercowego (zawał, zapalenie) Marskość wątroby Makro-AST 17
Parametr ALP GGTP Bilirubina Albumina INR Izolowane nieprawidłowości testów wątrobowych Przyczyny Genetyczne choroby cholestatyczne (BRIC, PFIC) Choroby kości (choroba Pageta, przerzuty raka do kości, osteoporoza) Nadczynność tarczycy Ciąża fizjologiczna (II/III trymestr) Alkohol, leki (np. fenytoina, barbiturany, karbamazepina, metotreksat, amiodaron), otyłość, hiperlipidemia, cukrzyca, choroby trzustki, choroby nerek, nadczynność tarczycy, rozedma płuc, PSC (rzadko) Zespół Gilberta Zespół Criglera Najjara Leki, hemoliza, krwiaki Choroby zapalne jelit Zespół nerczycowy Układowe choroby zapalne Niedożywienie Przewlekła niewydolność serca (NYHA III/IV) Antagoniści witaminy K (warfaryna, acenokumarol) Zespół złego wchłaniania jelitowego Celiakia Przewlekła antybiotykoterapia Objaśnienia skrótów: BRIC łagodna nawracająca wewnątrzwątrobowa cholestaza, PFIC postępująca rodzinna wewnątrzwątrobowa cholestaza, PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. 18
4. Transaminazy 4.1. Jakie wartości ALT należy uznać za nieprawidłowe? Wiele decyzji klinicznych opiera się na ocenie stopnia wzrostu aktywności transaminaz (nazywanych również aminotrasferazami). Kontrowersyjnym tematem są graniczne wzrosty transaminaz, co wymaga dobrze zdefiniowanej górnej granicy normy (GGN) aktywności tych enzymów dla obojga płci. GGN ustala się na podstawie średniej wartości dla badanej, najlepiej lokalnej, populacji z uwzględnieniem podwójnego odchylenia standardowego (± 2 S.D.). Tak ustalone wartości obejmują 95% badanej populacji, a więc 2,5% osób będzie z założenia miała wyższe wartości niż GGN. W interpretacji podwyższonych aktywności ALT należy uwzględnić też fakt, że aktywność tego enzymu jest statystycznie większa u mężczyzn i u obojga płci wykazuje liniową zależność z wartością indeksu masy ciała (BMI). W przypadku chorób wątroby, w których istnieje przewaga śmierci programowanej (apoptoza) nad martwicą hepatocytów, aktywność transaminaz może być okresowo niższa od dotychczas stosowanych, zwykle zawyżonych norm. W badaniach populacyjnych po wyłączeniu osób z czynnikami ryzyka chorób wątroby (alkohol, nadwaga, leki) GGN dla ALT wynosiła 29 33 IU/l u mężczyzn oraz 19 25 IU/l u kobiet. W badaniu 6835 zdrowych dawców krwi GGN dla ALT wynosiła u mężczyzn 30 IU/l, a u kobiet 19 IU/l. W badaniu koreańskim 1105 potencjalnych dawców wątroby, którzy pomyślnie przeszli wstępne badania stanu ich zdrowia, GGN dla ALT wynosiła 33 IU/l u mężczyzn i 25 IU/l u kobiet. Z kolei w amerykańskim szeroko zakrojonym badaniu populacyjnym NHANES, po wyeliminowaniu osób z czynnikami ryzyka chorób wątroby, prawidłowa wartość ALT wynosiła 29 IU/l u mężczyzn i 22 IU/l u kobiet. Należy jednak podkreślić, że w niewielu badaniach populacyjnych udało się wyeliminować wszystkie osoby z NAFLD, zakażone HCV, zażywające potencjalnie hepatotoksyczne leki, suplementy diety, preparaty ziołowe itd. Ponadto niewiele laboratoriów bazuje na 19
wartościach referencyjnych ALT ustalonych na podstawie badań lokalnych społeczności. Korzyści z istotnego zaniżenia GGN nie są znane, ale należy spodziewać się większej wykrywalności alkoholowego i metabolicznego stłuszczenia wątroby, infekcji HCV i HBV oraz szkodliwości stosowanych suplementów diety lub leków ziołowych. Aktywności ALT lub AST < 2 x GGN określa się hipertransaminazemią graniczną, między 2 5 x GGN łagodną, 5 15 x GGN umiarkowaną, > 15 x GGN wysoką, a > 10 tys. IU/l bardzo wysoką. Przyczyny hipertransaminazemii w zależności od ich aktywności przedstawiono w tabeli 4. Tabela 4 Choroby wątroby w zależności od wartości aktywności transaminaz Hipertransaminazemia (wartość ALT lub AST) Graniczna (< 2 x GGN) Łagodna (2 5 x GGN) Umiarkowana (5 15 x GGN) Wysoka (> 15 x GGN) Bardzo wysoka (> 10,000 IU/l) Przyczyny* NAFLD/NASH, przewlekłe WZW typu C, nosicielstwo HBsAg, ALD, niedobór A 1 AT Przewlekłe WZW typu B lub C, NAFLD/NASH, hemochromatoza, choroba Wilsona, AIH o małej aktywności, niedobór A 1 AT Ostre WZW typu A, B lub C, mononukleoza zakaźna, przewlekłe WZW typu B lub C, AIH, choroba Wilsona, wrodzona hemochromatoza, NASH AIH, niedokrwienie wątroby Wstrząs, zatrucie paracetamolem, zatrucie grzybami, udar cieplny *wymieniono w malejącej kolejności prawdopodobieństwa. Objaśnienia skrótów GGN górna granica normy, NAFLD niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby, NASH niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, WZW wirusowe zapalenie wątroby, ALD alkoholowa choroba wątroby, AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby, A 1 AT alfa 1 -antytrypsyna. Hipertransaminazemię graniczną i łagodną obserwuje się w wielu przewlekłych chorobach wątroby, głównie w wirusowym zapaleniu wątroby typu C oraz NAFLD, ale także w chorobach pozawątrobowych (patrz tab. 11). Należy pamiętać, że ALT jest enzymem bardziej swoistym dla wątroby niż AST, której aktywność może zwiększyć się 20
po dużym wysiłku fizycznym, z powodu choroby zapalnej lub uszkodzenia mięśni, niewydolności nerek (zaburzona eliminacja) lub zawału mięśnia sercowego. Algorytm postępowania diagnostycznego w sytuacji przewlekłego wzrostu aktywności transaminaz z ALT < 250 IU/l przedstawia tabela 5, a w przypadku wyższych hipertransaminazemii rycina 3. Tabela 5 Kliniczna ocena umiarkowanego wzrostu aktywności transaminaz Etap 1 Przegląd zażywanych leków, preparatów pochodzenia roślinnego oraz suplementów diety Stłuszczenie wątroby: ultrasonografia wątroby Alkohol: wywiad, AST/ALT > 2:1, objętość krwinki czerwonej > 100 fl Infekcje wirusowe: HBV (HBsAg, anty-hbc) i HCV (anty-hcv) Wrodzona hemochromatoza: żelazo/tibc > 45%, ferrytyna Etap 2 (w przypadku wykluczenia przyczyn wymienionych w etapie 1) Wykluczenie choroby mięśni szkieletowych (ból i zaniki, kinaza fosfokreatynowa ) Niedoczynność lub nadczynność tarczycy: TSH, T3, T4 Choroba trzewna (biegunki, niskie stężenie żelaza i kwasu foliowego, przeciwciała przeciw transglutaminazie tkankowej w klasie IgA ) Niewydolność nadnerczy: ciśnienie tętnicze krwi, stężenie sodu i potasu, test stymulacji z synactenem Etap 3 (rzadsze choroby wątroby) Autoimmunologiczne zapalenie wątroby: przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), przeciw mięśniówce gładkiej (SMA), przeciwmikrosomalne (LKM-1), elektroforeza, IgG Choroba Wilsona: wiek < 55 lat, niska ceruloplazmina, pierścień Kayser Fleischera ETAP 4 (obserwacja lub biopsja wątroby) Aktywność transaminaz < 2 3 x GGN, obserwować do 3 miesięcy (konsultacja specjalistyczna). Powyżej tej wartości wykonanie elastografii ultradźwiękowej lub biopsji wątroby Transaminazy nie mają znaczenia rokowniczego w ostrych uszkodzeniach hepatocytów, lecz bardzo wysokie wartości wskazują na masywne uszkodzenie hepatocytów, a szybko spadająca ich aktywność może być zapowiedzią ostrej niewydolności wątroby. Przyczyną wy- 21
Rycina 3. Algorytm postępowania diagnostycznego u pacjenta z aktywnością ALT lub AST przekraczającą trzykrotną normę ALT lub AST > 3 x GGN Paracetamol Zażywane leki? Panel badań wirusowych HAV, HBV, HCV USG jamy brzusznej (stłuszczenie?) Wywiad Spadek ciśnienia krwi Poważna choroba serca POChP Leki Jeśli etiologia nadal niejasna Alfa 1 -antytrypsyna Przeciwciała ANA/SMA/LKM-1 Ceruloplazmina Jeśli etiologia nadal niejasna rozważ biopsję wątroby Objaśnienie skrótów: POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc. sokich aktywności transaminaz są ostre wirusowe zapalenia wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby (AIH), niedokrwienne uszkodzenie wątroby, wstrząs posocznicowy, ostra postać choroby Wilsona, ostra zakrzepica żył wątrobowych, polekowe uszkodzenia wątroby, stan po zabiegu chirurgicznym na wątrobie z czasowym zamknięciem szypuły naczyniowej, ostra niedrożność dróg żółciowych (kamica), zespół niedrożności naczyń zatokowych (choroba wenookluzyjna) lub zespół HELLP w ciąży. Utrzymywanie się aktywności ALT powyżej 300 IU/l jest typowe dla AIH, ostrych wirusowych zapaleń wątroby i reakcji polekowych, natomiast najczęściej wyklucza etiologię alkoholową, NAFLD oraz infekcję HCV. Aktywności ALT lub AST powyżej 10 tys. IU/l są obserwowane wyłącznie w ostrym niedokrwieniu wątroby (np. wstrząs, ostra niewydolność prawokomorowa serca), uszkodzeniu po- 22
lekowym (np. paracetamol) lub toksycznym (łac. Amanita phalloides). Bardzo wysokie aktywności AST mogą pochodzić również z uszkodzonych mięśni z powodu leków, długotrwałego ucisku, napadu padaczkowego lub udaru cieplnego. 4.2. O czym świadczy wyższy AST niż ALT? W cytoplazmie hepatocytów stężenie ALT jest znacznie większe niż AST, a więc w przypadku uszkodzenia błony komórkowej aktywność surowicza ALT jest wyższa od AST. Istnieje jednak kilka okoliczności, w których relacje te ulegają odwróceniu. Pierwszą jest przenikanie AST mitochondrialnego o długim okresie półtrwania do krwi z powodu obecności toksyn zwiększających przepuszczalność błon mitochondrialnych lub zlewnej martwicy hepatocytów. Drugą okolicznością jest deficyt witaminy B 6 (fosforan pirydoksyny) kofaktora ALT, którego niedobór zmniejsza aktywność enzymatyczną ALT, dając przewagę aktywności AST. Taką sytuację obserwuje się u alkoholików lub chorych z przewlekłą niewydolnością nerek poddanych leczeniu nerkozastępczemu. Trzecią okolicznością jest marskość wątroby, kiedy niezależnie od jej czynnika etiologicznego obserwuje się graniczny lub umiarkowany wzrost aktywności transaminaz z przewagą AST. Kolejną okolicznością jest choroba wieloukładowa, w której AST może pochodzić z kilku źródeł (wątroba, erytrocyty, mięsień sercowy). 4.3. Czy prawidłowe wartości ALT wykluczają poważną chorobę wątroby? Istnieje grupa pacjentów z zaawansowanym włóknieniem wątroby, u których aktywności transaminaz są prawidłowe. Należą do niej pacjenci z późną marskością wątroby, która z powodu eliminacji czynnika sprawczego stanowi model narządu wypalonego, bez toczącego się procesu zapalnego. Sytuacja ta dotyczy pacjentów z marskością alkoholową w trakcie długotrwałej abstynencji, AIH lub NASH. Ponadto okresowo prawidłowe aktywności transaminaz mogą występować 23
w chorobach o nikłej aktywności zapalnej, np. u chorych skrajnie otyłych z NASH, zakażonych HBV bez antygenemii HBe lub zakażonych HCV. Zaawansowane włóknienie bez zwiększonej transaminazemii może także dotyczyć stanów, w których włóknienie jest konsekwencją bezpośredniego pobudzenia i przekształcenia w miofibroblasty wątrobowych komórek gwiaździstych, a nie uszkodzenia hepatocytów. Taki mechanizm włóknienia dotyczy przewlekłego stosowania dużych dawek metotreksatu lub witaminy A. 24
5. Fosfataza zasadowa i GGTP Fosfataza zasadowa (alkaline phosphatase, ALP) należy do rodziny metaloproteinaz katalizujących hydrolizę estrów fosforanowych w środowisku zasadowym. W wątrobie enzym znajduje się na powierzchni błony kanalikowej hepatocytów (nie występuje w komórkach nabłonkowych dróg żółciowych). Poza wątrobą występuje w jelitach, nerkach, a zwłaszcza kościach. Aktywność ALP jest statystycznie wyższa u dzieci i osób starszych, zwłaszcza kobiet po 50. roku życia. U dzieci i młodzieży podwyższona aktywność ALP wynika ze zwiększonego metabolizmu kostnego w okresie wzrostu kośćca. Aktywność ALP wzrasta też około dwukrotnie w drugiej połowie prawidłowej ciąży, co jest konsekwencją produkcji tego enzymu przez łożysko. Ponadto aktywność ALP jest podwyższona w stanach pobudzenia czynności osteoblastów, np. w chorobie Pageta, zaawansowanej osteoporozie, fazie naprawczej po rozległych złamaniach kości, przerzutach raka do kości czy nadczynności tarczycy. Identyfikacja źródła podwyższonej aktywności ALP jest szczególnie ważna w przypadku, gdy jest to jedyna nieprawidłowość laboratoryjna u pacjenta bez wątrobowych objawów chorobowych. Obniżoną aktywność ALP mimo obecności żółtaczki można obserwować u chorych z ciężkim uszkodzeniem wątroby w przebiegu choroby Wilsona. Poza tym niskie wartości ALP mogą wystąpić u chorych z niedoborem witaminy B 12, niedoczynnością tarczycy, niedoborem cynku lub wrodzoną hipofosfatemią. W diagnostyce hepatologicznej ALP jest wykorzystywana do rozpoznawania cholestazy, czyli stanu wynikającego z upośledzenia transportu lub wytwarzania żółci. W przypadku zwiększonej aktywności ALP testem potwierdzającym obecność cholestazy jest podwyższona aktywność GGTP, dlatego podejrzewając chorobę wątroby, enzymy te należy oznaczać łącznie. Prawidłowa aktywność GGTP najczęściej wskazuje na kostne pochodzenie ALP (oznaczenie izoenzymu kostnego). Należy jednak pamiętać, że we wrodzonych zespołach cholestatycznych (BRIC, choroba Bylera) oraz cholestazie ciężarnych aktywność 25
GGTP może być prawidłowa. Współistnienie z cholestazą leukocytozy z neutrofilią oraz zwiększonego stężenia białka C-reaktywnego (CRP) i prokalcytoniny wskazuje na bakteryjne zapalenie dróg żółciowych. Obecność infekcji bakteryjnej w drogach żółciowych może u niektórych chorych obniżać aktywność ALP i zwiększać stężenie biomarkera nowotworowego CA19-9. U chorych z kamicą przewodową w pierwszych godzinach po wystąpieniu ataku bólowego rośnie aktywność transaminaz, a dopiero na ich ramieniu zstępującym obserwuje się wzrost ALP. Najwyższe wartości ALP (> 1000 IU/l) występują w tzw. chorobach depozytowych wątroby, w których jej miąższ zajmowany jest przez komórki raka, chłoniaka, amyloid lub glikogen. W drugiej połowie ciąży istotny wzrost ALP i pojawienie się świądu skóry są objawami cholestazy ciężarnych, jednak ze względu na fizjologiczny wzrost aktywności ALP w ciąży optymalnym badaniem diagnostycznym dla cholestazy ciężarnych jest stężenie całkowitych kwasów żółciowych. Algorytm postępowania w przypadku stwierdzenia zwiększonej aktywności ALP przedstawiono na rycinie 4. Rycina 4. Algorytm postępowania diagnostycznego u pacjenta z podwyższoną aktywnością fosfatazy zasadowej (ALP) ALP GGTP GGTP prawidłowe Niedrożność dróg żółciowych? ALP > 500 1000 U/l Bilirubina drogi żółciowe POSZERZONE Bakteryjny cholangitis? ALT i AST Bilirubina Gorączka Leukocytoza, CRP Prokalcytonina USG drogi żółciowe NIEPOSZERZONE Cholestaza wewnątrzwątrobowa PBC, PSC Marskość Leki BRIC? PFIC? Przyczyny pozawątrobowe? Kości (osteoblasty) przerzuty raka do kości stan po złamaniach nadczynność tarczycy Izoenzym kostny? Objaśnienie skrótów: BRIC łagodna nawracająca cholestaza wewnątrzwątrobowa, PFIC rodzinna postępująca cholestaza wewnątrzwątrobowa, PBC pierwotne zapalenie dróg żółciowych, PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych. 26
Gamma-glutamylotranspeptydaza (GGTP) jest enzymem błonowym występującym w wielu narządach, w największych ilościach w jelicie, nerkach i wątrobie. U noworodków i niemowląt aktywność GGTP może być nawet 5 7-krotnie wyższa niż u dorosłych. W wątrobie GGTP znajduje się zarówno w błonie kanalikowej i mikrosomach hepatocytów, jak i w błonie komórek nabłonkowych dróg żółciowych. Z tego powodu istnieje wiele przyczyn wzrostu aktywności GGTP. Mogą nimi być zaburzenia w przepływie żółci (błona kanalikowa), działania czynników zewnętrznych, takich jak alkohol, inne toksyny i leki, stres oksydacyjny oraz zespół metaboliczny (mikrosomy), bądź też uszkodzenia, a także proliferacja przewodzików żółciowych (cholangiocyty). Szczególnie duży wpływ na aktywność GGTP mają leki przeciwpadaczkowe i antydepresyjne. Z kolei statyny i doustne preparaty antykoncepcyjne mogą obniżać aktywność GGTP. U osób nadużywających alkoholu utrzymywanie się wysokich aktywności GGTP jest świadectwem braku abstynencji. Biorąc pod uwagę te fakty, GGTP nie można uznać jako swoistego markera dla chorób cholestatycznych, bowiem wzrost aktywności tego enzymu towarzyszy wielu chorobom wątroby, dróg żółciowych i trzustki. Rycina 5. Algorytm postępowania diagnostycznego u pacjenta z podwyższoną aktywnością gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP) GGTP GGTP 100 300 IU/l GGTP > 500 IU/l Objaw niespecyficzny jeśli ALP prawidłowe, to otyłość, cukrzyca, alkohol, leki Niedrożność dróg żółciowych? ALP > 500 1000 U/l ALKOHOL Leki ALP prawidłowe lub nieznacznie zwiększone Wątroba przerzutowa? Chłoniak? ALP < 500 IU/l GGTP > 1000 IU/l USG Drogi żółciowe Hepato- Norma? Guz poszerzone? megalia? Kontrastowe badania obrazowe 27
Spośród enzymów wątrobowych aktywność GGTP najwolniej normalizuje się u chorych prezentujących regresję innych objawów choroby. Izolowany wzrost aktywności GGTP w zakresie 100 300 IU/l w zdecydowanej większości przypadków jest cechą insulinooporności u chorych z NAFLD. Wartości powyżej 500 IU/l nakazują przeprowadzenie diagnostyki różnicowej między zewnątrzwątrobową cholestazą, alkoholizmem i złośliwymi nowotworami wątroby (ryc. 5). W przypadku masywnego zajęcia wątroby przez komórki rakowe aktywność GGTP może być bardzo wysoka. 28
6. Bilirubina Bilirubina jest produktem katabolizmu hemoglobiny i jako związek organizmowi nieprzydatny jest wydalana wraz z żółcią do przewodu pokarmowego. Wąskim gardłem w procesie eliminacji bilirubiny jest jej wątrobowe sprzęganie z kwasem glukuronowym przy udziale UDP- -glukuronylotransferazy. Reakcja ta przekształca bilirubinę w związek rozpuszczalny w żółci. Prawidłowe stężenie całkowitej bilirubiny we krwi nie przekracza 1,1 mg/dl, z czego większość stanowi bilirubina niesprzężona z kwasem glukuronowym (bilirubina pośrednia ). Stężenie bilirubiny rośnie w przypadku zwiększonej jej produkcji, zaburzenia procesów sprzęgania z kwasem glukuronowym, upośledzenia wydalania komórkowego bądź niedrożności dróg żółciowych. Współistnienie hiperbilirubinemii ze znacznie zwiększoną aktywnością ALP przemawia za żółtaczką obturacyjną, a współistnienie z istotną hipertransaminazemią wskazuje na zapalenie wątroby. Żółtaczka cholestatyczna z prawidłowymi aktywnościami transaminaz wskazuje na zachowaną integralność strukturalną hepatocytów. Taką konstelację enzymatyczną widuje się u chorych z posocznicą, leczonych niektórymi lekami (np. cyklosporyną), żywionych całkowicie parenteralnie bądź z zespołem Dubin Johnsona lub Rotora. Niemniej, przedłużająca się cholestaza powoduje gromadzenie się toksycznych kwasów żółciowych w hepatocytach, a co jest z tym związane uszkodzenie ich struktur błonowych i wzrost aktywności transaminaz. Z tego powodu u kobiet z cholestazą ciężarnych obserwuje się czasem wysokie aktywności transaminaz. W przypadku umiarkowanie zwiększonego stężenia bilirubiny diagnostycznie ważny jest podział bilirubiny na bezpośrednią i pośrednią. W warunkach zwiększonej produkcji bilirubiny (zespoły hemolityczne, krwiaki, liczne przetoczenia krwi) rośnie we krwi stężenie bilirubiny pośredniej. Ponadto przyczyną zwiększonego stężenia bilirubiny pośredniej może być zmniejszony wychwyt przez hepatocyty (współzawodnictwo z niektórymi lekami) lub utrudnione sprzęganie z kwasem glukuronowym (zespół Gilberta). Zespół Gilberta, który wynika 29
z genetycznie uwarunkowanego niedoboru UDP-glukuronylotransferazy i dotyczy około 5% populacji, jest najczęstszą przyczyną hiperbilirubinemii pośredniej. Występuje częściej u mężczyzn niż u kobiet. W zespole Gilberta stężenie bilirubiny całkowitej zwykle wynosi około 1,5 3 mg/dl, może okresowo ulegać normalizacji i nigdy nie przekracza 6 mg/dl. Czynnikami zwiększającymi stężenie bilirubiny w zespole Gilberta są duży wysiłek fizyczny, długotrwałe powstrzymywanie się od jedzenia lub infekcje wirusowe dróg oddechowych. Podstawą rozpoznania zespołu Gilberta jest izolowany wzrost stężenia całkowitej bilirubiny, z ponad 70% udziałem bilirubiny pośredniej lub stężenie bilirubiny bezpośredniej nie przekraczające 0,6 mg/dl. Rzadko istnieje konieczność wykonywania badań molekularnych. Zespół Gilberta należy różnicować z zespołami hemolitycznymi, w których stężenia bilirubiny osiągają podobne wartości. Za hemolizą przemawia niedokrwistość, powiększona śledziona, zwiększone stężenia żelaza i obniżone stężenie haptoglobiny. Współistnienie zespołu Gilberta z zespołami hemolitycznymi wiąże się z wysokim ryzykiem kamicy dróg żółciowych. Należy również pamiętać o możliwości współistnienia zespołów hemolitycznych z niektórymi chorobami wątroby, np. chorobą Wilsona, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, ostrymi zapaleniami wirusowymi, alkoholową chorobą wątroby lub zespołem HELLP (ciąża). Wzrost stężenia bilirubiny bezpośredniej jest objawem niedrożności dróg żółciowych lub uszkodzenia komórki wątrobowej spowodowanej ostrą lub przewlekłą chorobą wątroby. W ciężkich uszkodzeniach wątroby spowodowanych lekami lub alkoholowym zapaleniem stężenia bilirubiny mogą przekraczać 30 mg/dl. Jeszcze wyższe stężenia bilirubiny sugerują współistnienie niewydolności nerek (część bilirubiny bezpośredniej jest wydalana przez nerki) lub hemolizy. U chorych z pierwotnym zapaleniem dróg żółciowych (PBC) wzrost stężenia bilirubiny jest objawem świadczącym o utracie ponad połowy małych przewodów żółciowych, stąd stabilne zwiększenie stężenia bilirubiny jest wskaźnikiem prognostycznie niekorzystnym, nakazującym kwalifikację do transplantacji wątroby. W chorobach obturacyjnych dużych dróg żółciowych hiperbilirubinemia świadczy o obecności krytycznego zwężenia lub całkowitej ich niedrożności. W marskości wysokie stężenie bilirubiny ma niekorzystne znaczenie prognostyczne i najczęściej jest inicjowane przez dodatkowe czyn- 30
niki uszkadzające wątrobę: poważną infekcję bakteryjną, wirus lub lek (acute-on-chronic liver failure). W przypadku wysokich wartości stężenia bilirubiny z powodu choroby miąższowej wątroby lub obturacji dróg żółciowych podział bilirubiny na pośrednią i bezpośrednią nie ma uzasadnienia. W takich stanach bowiem upośledzonych jest wiele funkcji komórki wątrobowej, nie tylko wydalniczych, ale także transportowych, stąd udział bilirubiny pośredniej może sięgać 50% bilirubiny całkowitej i taki wynik nie wskazuje na obecność zespołu hemolitycznego. Istnieją dwie bardzo rzadko występujące genetyczne choroby związane z izolowanym wzrostem stężenia bilirubiny bezpośredniej są nimi zespół Dubin Johnsona (mutacja białka MDR) i zespół Rotora. Rycina 6. Algorytm postępowania diagnostycznego u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny IZOLOWANY WZROST BILIRUBINY CHOLESTAZA Fosfataza zasadowa GGTP USZKODZENIE MIĄŻSZOWE ALT i AST Zespół Gilberta bil. pośrednia bil. < 6 mg/dl Hemoliza Krwiak Ultrasonografia zewnątrzwątrobowa wewnątrzwątrobowa Leki Infekcje Posocznica TPN Pooperacyjna Złogi Zwężenia Cholangitis PZT Lecz. przyczynowe + UDCA MRCP/ECPW Elastografia (FibroScan ) Biopsja Wirusy WZW typu A E CMV, EBV, HSV AIH Leki Niedokrwienie wątroby Objaśnienie skrótów: TPN całkowite żywienie parenteralne, PZT przewlekłe zapalenie trzustki, CMV cytomegalowirus, EBV wirus Epsteina-Barr, HSV wirus opryszczki pospolitej, AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby, UDCA kwas ursodezoksycholowy, MRCP cholangiopankreatografia rezonansu magnetycznego, ECPW endoskopowa cholangiopankreatografia wsteczna. 31
Mimo przywrócenia drożności dróg żółciowych (endoskopowe protezowanie, usunięcie złogu) stężenie bilirubiny może przez dłuższy czas pozostawać wysokie, a przyczyną tego zjawiska jest tzw. bilirubina- -delta trwale połączona z albuminą, posiadającą długi okres półtrwania. Podobne zjawisko obserwuje się w końcowej fazie ostrego zapalenia wątroby, kiedy spadkowi aktywności transaminaz nie towarzyszy szybki spadek stężenia bilirubiny. Jednocześnie spadek stężenia bilirubiny jest lepszym wskaźnikiem wczesnej regresji choroby obturacyjnej dróg żółciowych niż śledzenie aktywności fosfatazy zasadowej, bowiem wysokie stężenie bilirubiny zmienia odczyty spektrofotometryczne enzymatycznych parametrów laboratoryjnych. Algorytm diagnostyczny u chorego ze zwiększonym stężeniem bilirubiny przedstawiono na rycinie 6. 32
7. Albumina i wskaźnik INR Albumina jest białkiem wytwarzanym wyłącznie w wątrobie w dobowej ilości 9 12 g. Hipoalbuminemia jest cechą zaawansowanej marskości wątroby, jednak istnieje wiele stanów chorobowych, w których stężenie albuminy jest niskie mimo prawidłowej lub zwiększonej produkcji wątrobowej tego białka (np. zespół mocznicowy, niedożywienie, choroby zapalne jelit, zespoły złego wchłaniania jelitowego, ciąża, rozległe oparzenia). Nie należy też zapominać, że synteza wątrobowa albuminy może być hamowana w ogólnoustrojowych chorobach zapalnych z powodu efektu cytokinowego. Spadek stężenia osoczowego albuminy wskazuje na chorobę wątroby, której czas trwania jest dłuższy niż 3 tygodnie, bowiem taki jest okres półtrwania we krwi tego białka. Z tego powodu stężenie albuminy podlega powolnym zmianom, słabo obrazującym zmiany stanu czynnościowego wątroby i nie nadaje się do oceny rokowniczej chorych z ostrą niewydolnością wątroby. Ponadto stężenie albuminy jest zależne od zmian objętości dystrybucji, bowiem 2/3 tego białka znajduje się w przestrzeni pozakomórkowej i pozanaczyniowej. Z tego powodu w stanach przewodnienia, których przykładem jest zdekompensowana marskość wątroby, stężenie albuminy jest zmniejszone (duża objętość dystrybucyjna). Czas protrombinowy lub wskaźnik INR (international normalized ratio) oceniają zewnątrzpochodny szlak krzepnięcia krwi, czyli aktywność czynników 1, 2, 5, 7, 9 i 10. INR wykazuje wartości nieprawidłowe dopiero po utracie około 80% miąższu wątrobowego, w przypadku spadku stężenia czynników krzepnięcia poniżej 10% wartości prawidłowych. INR i bilirubina wchodzą w skład skal Childa Pugha oraz MELD oceniających zaawansowanie marskości wątroby. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na złożony charakter zaburzeń koagulologicznych w marskości wątroby INR nie ocenia całościowo ryzyka krwawienia po zabiegach małoinwazyjnych. Czas protrombinowy i INR są zdecydowanie lepszymi wskaźnikami niewydolności hepatocytów niż stężenie albuminy, zwłaszcza w ostrym uszkodzeniu wątro- 33
by, bowiem wykazują nieprawidłowości już po 24 godzinach trwania choroby. Wartość INR jest jednym z ważniejszych wskaźników kwalifikacji do transplantacji wątroby w ostrej niewydolności tego narządu. Synteza wątrobowa czynników 2, 7, 9 i 10 jest zależna od witaminy K, a więc deficyt tej witaminy jest odpowiedzialny za wydłużenie czasu protrombinowego. Okolicznościami odpowiedzialnymi za wzrost INR niezależnie od stanu czynnościowego wątroby są zażywanie antagonistów witaminy K (warfaryna, acenokumarol), choroby cholestatyczne wątroby, bolus heparyny, zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, celiakia, przewlekła antybiotykoterapia (około 80% witaminy K dostarcza jelitowa flora bakteryjna) oraz hipotermia. Reakcja INR na parenteralną podaż witaminy K 5 10 mg przez 3 dni pozwala odróżnić niedobór witaminy K (normalizacja INR) od niewydolności wątroby (brak normalizacji INR). 34
8. Płytki krwi Zmniejszona liczba płytek krwi (trombocytopenia) jest najczęściej występującą nieprawidłowością hematologiczną u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby. Trombocytopenia jest oznaką zaawansowanej choroby wątroby, jednak sama rzadko stanowi istotny problem kliniczny, dlatego pacjenci z marskości wątroby i trombocytopenią zwykle nie wymagają konsultacji przez hematologa. Najważniejszą przyczyną trombocytopenii jest przedwczesne niszczenie płytek po ich sekwestracji w powiększonej śledzionie, jednak nie stwierdza się ścisłej korelacji między wielkością śledziony i liczbą płytek krwi. Liczba płytek stanowi istotny element większości paneli laboratoryjnych służących do rozpoznawania zaawansowanego włóknienia wątroby (np. APRI, FIB-4, FibroMeter). Innymi przyczynami trombocytopenii w chorobach wątroby mogą być: zmniejszona wątrobowa synteza trombopoetyny, supresja szpiku przez alkohol, leki lub wirusy oraz endotoksemia, ścinające naprężenia śródbłonka (shear stress), pobudzenie fibrynolizy lub przeciwciała przeciwpłytkowe w chorobach autoimmunologicznych. 35
9. Ostre uszkodzenia/zapalenia wątroby Ostrymi uszkodzeniami wątroby są najczęściej zapalenia spowodowane wirusami hepatotropowymi HAV, HBV, HCV, HEV lub względnie hepatotropowymi (np. wirus Epsteina Barr, CMV) oraz uszkodzenia wątroby polekowe, toksyczne lub niedokrwienne. W lżejszych postaciach obserwuje się wyłącznie wysokie aktywności transaminaz, czasem przy dobrym samopoczuciu pacjenta. W umiarkowanie ciężkich zapaleniach wysokiej aktywności transaminaz może towarzyszyć także zwiększona aktywność ALP. Wynika to z faktu, iż ALP znajduje się w błonie kanalikowej hepatocytów, a więc w obrębie komórki, która jest głównym obiektem uszkodzenia wątroby. W przypadku głębokiego uszkodzenia komórki wątrobowej aktywność AST może być wyższa od ALT (udział AST mitochondrialnego!). W tych uszkodzeniach wątroby upośledzeniu ulegają również podstawowe funkcje hepatocytów, takie jak transport bilirubiny i produkcja żółci, stąd pojawia się żółtaczka i laboratoryjne wykładniki cholestazy. W takich okolicznościach uszkodzenie wątroby ma charakter miąższowo-cholestatyczny, co często zdarza się w wirusowych zapaleniach i polekowych uszkodzeniach wątroby. Zdecydowana większość ostrych uszkodzeń/zapaleń wątroby wycofuje się samoistnie po kilkunastu dniach lub kilku tygodniach w wyniku eliminacji czynnika sprawczego (lek, wirus, toksyna, niedokrwienie). Rozpoznanie ostrych wirusowych zapaleń wątroby jest stosunkowo proste, bowiem opiera się na wykryciu przeciwciał przeciwwirusowych klasy IgM (ant-hav, anty-hbc, anty-hev, anty-ebv, anty-cmv) (ryc. 7). Zasada ta nie dotyczy infekcji HCV, w której przeciwciała pojawiają się z kilku- lub kilkunastotygodniowym opóźnieniem w stosunku do wzrostu transaminaz (obecny HCV-RNA we krwi). Wiele zapaleń wirusowych wątroby jest poprzedzonych wystąpieniem ogólnoustrojowych objawów prodromalnych (bóle mięśniowe, stan podgorączkowy). W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu A ważne są informacje dotyczące pobytów w krajach endemicznych, chociaż ostatnio rejestruje się dużo zakażeń HAV także w naszym kraju. 36
Rycina 7. Serologiczna diagnostyka zakażeń wirusami hepatotropowymi powodującymi wirusowe zapalenia wątroby (WZW) typu A, B, C i E Wirusy anty-hav IgM (+) HBsAg (+) anty-hcv (+) anty-hev IgM (+) HEV-RNA anty-hbc IgM? HBV-DNA (+) HCV-RNA (+) anty-hbc IgM (+) anty-hbc IgM (-) anty-hbc IgG (+) Ostre WZW-A Ostre WZW-B Przewlekłe WZW-B Przewlekłe WZW-C Ostre WZW-E Tabela 6 Zapalenia wirusowe Ostre zatrucia Idiosynkratyczne reakcje Choroby metaboliczne Choroby immunologiczne Choroby związane z ciążą Choroby naczyniowe Przyczyny ostrej niewydolności wątroby Zakażenie HAV, HBV, HBV+Delta Infekcja HEV lub HSV (zwłaszcza w ciąży) Paracetamol, Amanita phalloides NLPZ, tetracyklina, halotan, izoniazyd, ekstaza, fenotiazyna, amoksycylina, preparaty ziołowe Choroba Wilsona AIH, choroba graft-vs-host Zespół HELLP, ostre stłuszczenie ciężarnych Zespół Budda Chiariego, zespół niedrożności naczyń zatokowych (SOS), ostre niedokrwienie wątroby, udar cieplny W rzadkich przypadkach ostre uszkodzenie wątroby jest nieodwracalne i u pacjenta z żółtaczką dochodzi do wydłużenia czasu protrombinowego i pojawienia się encefalopatii wątrobowej. Takie objawy wskazują na ostrą niewydolność wątroby (ONW), która w większości 37
przypadków kończy się zgonem, jeśli pacjent nie zostanie poddany transplantacji wątroby. Najczęstszą przyczyną ONW są leki (np. paracetamol, leki z grupy NLPZ, izoniazyd), trujące grzyby i infekcja HBV. Przyczyny ONW przedstawiono w tabeli 6. W polekowych miąższowych uszkodzeniach wątroby ponad trzykrotny wzrost aktywności ALT z ponad dwukrotnym wzrostem stężenia bilirubiny jest związany z 10% ryzykiem zgonu z powodu ONW. Chorych spełniających takie kryteria należy poddać ścisłej obserwacji. Sama aktywność ALT nie ma znaczenia rokowniczego, jednak jeśli osiąga bardzo wysokie wartości wyrażone w tysiącach jednostek, to konieczne jest zebranie dokładnego wywiadu w kierunku spożycia dużej dawki paracetamolu przez pacjenta nieświadomego zagrożeń lub w celach samobójczych. Brak wiarygodnej informacji nakazuje oznaczenie stężenia paracetamolu we krwi. Wywiad powinien także uwzględnić spożycie blaszkowych grzybów (muchomor sromotnikowy, piestrzenica kasztanowata). Niektóre przewlekłe choroby wątroby mogą w okresie zaostrzeń naśladować ostre jej uszkodzenia. Dotyczy to zwłaszcza autoimmunologicznego zapalenia wątroby, choroby Wilsona lub infekcji HBV w okresie poprzedzającym serokonwersję w układzie HBe. Choroby te mogą prowadzić do szybkiego pogorszenia czynności wątroby, a kwalifikacja do transplantacji wątroby odbywa się na podobnych zasadach jak w ONW. 38
10. Przewlekłe choroby wątroby diagnostyka różnicowa Przewlekłe choroby wątroby w zależności od konstelacji enzymatycznej mają charakter miąższowy, cholestatyczny lub miąższowo- -cholestatyczny. Podział ten jest klinicznie istotny, ponieważ zawęża diagnostykę do konkretnych jednostek chorobowych. W badaniach laboratoryjnych choroby miąższowe charakteryzuje przewaga aktywności transaminaz nad ALP, a w chorobach cholestatycznych relacja jest odwrotna. Pomocne w klasyfikacji chorób wątroby może być obliczenie wskaźnika R według wzoru: R = (ALT/ALT GGN )/ALP/ALP GGN ), gdzie GGN jest górną granicą normy Wartość R 5 wskazuje na chorobę miąższową, 2 na chorobę cholestatyczną, a wartości pośrednie na chorobę miąższowo-cholestatyczną. Mieszany typ uszkodzenia wątroby jest dość typowy dla polekowych reakcji hepatotoksycznych, ale też może wystąpić w zaostrzeniu AIH i zapaleniach wirusowych. 10.1. Choroby miąższowe W chorobach miąższowych istotna jest ocena aktywności zapalno- -martwiczej, a zwłaszcza stopnia włóknienia wątrobowego. Powtarzalnie wysokie wartości ALT mogą wskazywać na dużą aktywność zapalną, jednak korelacja między ALT i histologiczną oceną aktywności zapalnej jest słaba. 39
10.1.1. Stłuszczenie wątroby; alkoholowa choroba wątroby i NAFLD Stłuszczenie wątroby rozpoznawane na podstawie szeroko dostępnej ultrasonografii (zwiększona echogeniczność wątroby w porównaniu do kory nerki, zatarcie rysunku naczyniowego) jest częstym zjawiskiem, zwłaszcza w krajach, w których spożywa się dużo alkoholu i wiele osób dotkniętych jest nadwagą i otyłością. Niealkoholowa choroba stłuszczeniowa wątroby (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) może dotyczyć około 20% mieszkańców Polski (ok. 8 mln), bowiem u tylu stwierdzono cechy zespołu metabolicznego. Podstawą rozpoznania NAFLD jest stłuszczenie wątroby w USG u pacjenta z nadwagą, nie pijącego regularnie alkoholu i obecnością przynajmniej jednego objawu zespołu metabolicznego (nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca lub nietolerancja węglowodanów). W około 10% przypadków NAFLD dotyczy osób z prawidłowym wskaźnikiem masy ciała (BMI), lecz nadmiernie rozwiniętą wisceralną tkanką tłuszczową i insulinoopornością (test HOMA > 2,5). Szacuje się, że marskość na podłożu NASH występuje u 0,5 1% mieszkańców krajów rozwiniętych. W stłuszczeniu wątroby ważne jest odróżnienie NAFLD od alkoholowej choroby wątroby (alcoholic liver disease, ALD). Ponadto wśród pacjentów z NAFLD należy zidentyfikować osoby z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) i zaawansowanym włóknieniem, a wśród chorych z ALD osoby z alkoholowym zapaleniem wątroby (alcoholic steatohepatitis, ASH) i marskością wątroby. Wszystkich pacjentów z chorobami wątroby należy pytać o ilość i regularność spożywanego alkoholu, a w przypadku jego nadużywania zalecać znaczne ograniczenie lub odstawienie spożycia niezależnie od etiologii choroby wątroby. Za hepatotoksyczną uważa się tygodniową dawkę alkoholu 210 g u mężczyzn 140 g u kobiet, jednak indywidualna wrażliwość wątroby na toksyczne efekty alkoholu jest bardzo zróżnicowana. Wywiad dotyczący konsumpcji alkoholu często zawodzi z powodu skłonności pacjentów do zaniżania dawek alkoholu lub negowania jego spożywania. Z tego powodu diagnoza opiera się w dużej mierze na wskaźnikach laboratoryjnych, 40
chociaż są one niespecyficzne dla etiologii alkoholowej, podobnie jak obraz histopatologiczny wątroby. W ALD enzymem dominującym jest AST, a w NAFLD ALT. W typowych przypadkach ALD/ASH aktywność AST nie przekracza 300 IU/l, a aktywność ALT w NAFLD/ /NASH nie przekracza 150 IU/l. W obu chorobach aktywność GGTP jest zwiększona, lecz jest znacznie większa w ALD/ASH. W ALD objętość krwinki czerwonej często jest zwiększona (deficyt kwasu foliowego, zaburzenia lipidowe błony erytrocytarnej). Makrocytoza może być przyczyną zespołu hemolitycznego w kontekście tzw. zespołu Zievego. Badaniami, które mogą być przydatne w ustaleniu etiologii alkoholowej choroby wątroby są także zwiększone stężenia immunoglobuliny A i desialowanej transferyny we krwi oraz zwiększone stężenie glukuronidu etylowego w moczu lub próbce włosa. Są to jednak badania mało popularne z powodu ograniczonego do nich dostępu. Algorytm różnicowania NAFLD i ALD przedstawiono na rycinie 8. Rycina 8. Różnicowanie stłuszczenia wątrobowego o etiologii alkoholowej i metabolicznej na podstawie badań laboratoryjnych. Czynnikiem utrudniającym różnicowanie jest zaawansowana choroba wątroby oraz długoterminowa abstynencja alkoholowa Alkoholowa choroba wątroby? Zespół metaboliczny? NAFLD? AST/ALT > 2 Transaminazy AST/ALT < 1 MCV i IgA Trójglicerydy GGTP = 100 1000 U/l ALP = 100 300 U/l Bilirubina = N-20 mg/dl AST < 300 U/l ALT < 200 U/l Marskość? Marskość? Abstynencja? Otyłość Cukrzyca typu 2 Hiperlipidemia Nadciśnienie tętnicze GGTP = 100 300 U/l ALP = 100 300 U/l Bilirubina < 3 mg/dl AST < 50 U/l ALT > 50 U/l Objaśnienie skrótów: MCV objętość krwinki czerwonej, IgA immunoglobulina klasy A. 41
Na etapie marskości wątroby różnicowanie NAFLD i ALD jest trudne z powodu zaniku objawów zespołu metabolicznego (utrata masy ciała, normalizacja stężenia cholesterolu, normalizacja ciśnienia tętniczego) i poprawy wyników badań enzymatycznych u chorych z ALD, spowodowanych ograniczeniem ilości spożywanego alkoholu (mniejsza tolerancja). Na rycinie 9 przedstawiono 3 testy laboratoryjne, najczęściej wykorzystywane do wykrywania zaawansowanego włóknienia wątroby u pacjentów z NAFLD. Rycina 9. Nieinwazyjne testy oceniające stopień włóknienia wątrobowego (fibrotesty) u pacjentów z NAFLD na podstawie wieku i wyników rutynowych (NAFLD Fibrosis Score, FIB-4) bądź nierutynowych (ELF) parametrów laboratoryjnych FIBROTESTY NAFLD Fibrosis Score (NFS) Wiek ALT AST Płytki BMI IGF/Cukrzyca Albumina ELF test Wiek Hialuronian TIMP-1 PNP III FIB-4 test Wiek ALT AST Płytki Wartość NFS < -1,455 NPV = 88-93% Stopień włóknienia F0-F2-1,455 do -0,676 nieokreślony > 0,676 PPV = 82-90% F3-F4 Wartość FIB-4 Stopień włóknienia < 1,45 F0-F2 1,45 do nieokreślony 3,25 > 3,25 F3-F4 Objaśnienie skrótów: BMI indeks masy ciała, IGF nietolerancja glukozy, TIMP-1 tkankowy inhibitor metyloproteinazy 1, PNP III N-końcowy propeptyd prokolagenu typu III, NPV wartość predykcyjna wyniku negatywnego, PPV wartość predykcyjna wyniku pozytywnego. 42
W leczeniu ALD decydujące znaczenie ma abstynencja alkoholowa, a w ciężkich postaciach ASH stosuje się kortykosteroidy. W leczeniu NASH aktualnie nie ma leku zdolnego do zahamowania lub zmniejszania stopnia włóknienia wątrobowego. Istnieją natomiast leki mające korzystny wpływ na histologiczne cechy NASH (wysokie dawki witaminy E, glitazony ), jednak bezpieczeństwo ich przewlekłego stosowania jest kwestionowane. Główny ciężar leczenia NASH spoczywa na redukcji masy ciała, aktywności fizycznej oraz unikaniu w diecie słodzonych napojów (soki owocowe, coca-cola). Należy pamiętać, że stłuszczenie wątroby pojawia się również w przebiegu wielu chorób metabolicznych, bywa reakcją na zażywane leki oraz może być wynikiem kontaktu z toksynami środowiskowymi. Przyczyny wtórnego stłuszczenia wątroby przedstawiono w tabeli 7. Tabela 7 Wtórne przyczyny stłuszczenia wątroby Hepatotoksyny Alkohol Toksyny środowiskowe (np. lakiery, kleje, aflatoksyny, CCl 4 ) Leki (np. tamoksyfen, kortykosteroidy, amiodaron, antydepresanty) Choroby metaboliczne Wrodzona hemochromatoza Choroba Wilsona Niedobór A 1 AT Wrodzona hipobetalipoproteinemia Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej Choroby zapalne jelit Choroba trzewna (celiakia) Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Choroba Leśniowskiego Crohna Inne Stany niedożywienia Lipodystrofie Infekcja HCV (szczególnie genotyp 3) 43
10.1.2. Przewlekłe wirusowe zapalenia wątroby Do grup ryzyka zakażenia HCV należą osoby: stosujące leki odurzające na drodze dożylnej i donosowej, wielokrotnie hospitalizowane, otrzymujący przetoczenia krwi przed 1992 rokiem, hemodializowane, przebywające w ośrodkach karnych, rezydenci domów opieki i bezdomni, pracownicy ochrony zdrowia, po zabiegach tatuażu i kolczykowania oraz z ryzykownymi zachowaniami seksualnymi. Do zakażenia, szczególnie HBV, może także dochodzić w okresie okołoporodowym oraz od zakażonego partnera seksualnego. U osób należących do grup ryzyka należy wykonywać testy serologiczne ukierunkowane na obecność zakażeń HCV i HBV, przy najmniejszym podejrzeniu choroby wątroby. Oznaczenie we krwi antygenu HBs (HBsAg) i przeciwciał-anty- -HCV (anty-hcv) wykonuje się także u wszystkich osób z przewlekle zwiększoną aktywnością transaminaz. Czułość diagnostyczna przeciwciał anty-hcv wynosi 92 97%, lecz wśród dodatnich wyników około 30% może być fałszywie pozytywna, stąd istnieje konieczność potwierdzenia infekcji oznaczeniem HCV-RNA (metoda PCR) (ryc. 7). Osoby z pozytywnym wynikiem HCV-RNA trafiają do specjalisty w celu oceny genotypu HCV, zaawansowania włóknienia i włączenia odpowiedniego leczenia. U chorych przewlekle zakażonych HBV stadium choroby określa się na podstawie oceny HBeAg i przeciwciał anty-hbe. Obecnie większość zakażonych osób należy do grupy nieaktywnych nosicieli, czyli HBsAg (+), HBeAg (-), anty-hbe (+) z niską wiremią HBV-DNA oraz prawidłową aktywnością transaminaz. Pacjentów z antygenemią HBs kieruje się do leczenia przeciwwirusowego na podstawie wielkości wiremii lub obrazu histopatologicznego wątroby (biopsja). Obecność przeciwciał całkowitych anty-hbc bez antygenemii HBs świadczy wyłącznie o kontakcie z wirusem HBV lub infekcji latentnej, a przeciwciała anty-hbs są konsekwencją odpowiedzi immunologicznej naturalnej lub wyindukowanej przez szczepienie. Obecność przeciwciał anty-hbc jest istotna u osób kwalifikowanych do terapii immunosupresyjnej, chemioterapii przeciwnowotworowej lub leczenia przeciwciałami anty- -TNF-alfa (ryzyko reaktywacji zakażenia!). Wstępne postępowanie z pacjentem zakażonym jednym z wirusów hepatotropowych obejmuje: ocenę zaawansowania choroby (elastogra- 44
fia ultradźwiękowa), wykluczenie współistniejących infekcji, pouczenie o konieczności odstawienia alkoholu, oznaczenie stężenia glukozy, cholesterolu i trójglicerydów, redukcję masy ciała w przypadku nadwagi/otyłości, przeprowadzenie szczepień ochronnych oraz edukację w zakresie transmisji wirusa. 10.1.3. Autoimmunologiczne zapalenie wątroby Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (autoimmune hepatitis, AIH) jest przewlekłą chorobą zapalną wątroby, zwykle o dużej aktywności i dużym potencjale włóknienia. AIH występuje częściej u kobiet niż u mężczyzn i ma dwa szczyty występowania (w okresie dojrzewania i po 60. roku życia). W 25% przypadków chorobę rozpoznaje się w stadium marskości wątroby. W części przypadków AIH rozpoczyna Tabela 8 Kryteria diagnostyczne AIH Parametr Wartość Punktacja Przeciwciała* ANA lub SMA (typ 1 ) LKM-1 (typ 2) SLA/LP IgG (lub γ-globuliny) Serologiczne testy wirusowe Histopatologia (biopsja wątroby) *za przeciwciała maksymalna liczba punktów = 2. 1:40 (dzieci 1:20) 1:80 1:40 obecne Powyżej GGN Przekroczenie o 10% GGN Negatywne Pozytywne Odpowiadająca AIH Typowa dla AIH Objaśnienie skrótów: AIH autoimmunologiczne zapalenie wątroby, GGN górna granica normy. 1 2 2 2 1 2 2 0 1 2 Interpretacja wyniku: suma punktów = 6 oznacza rozpoznanie prawdopodobne, a 7 rozpoznanie pewne AIH. 45
się od wysokiej transaminazemii, naśladując ostre uszkodzenie wątroby. AIH może współistnieć z innymi chorobami immunizacyjnymi, np. łuszczycą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (WZJG), zespołem Sjögrena lub chorobą Hashimoto. W rozpoznaniu pomocne jest stwierdzenie obecności zwiększonego stężenia IgG lub gamma-globulin oraz wysokiego miana jednego z przeciwciał: przeciwjądrowych (ANA), przeciw mięśniówce gładkiej (SMA), a rzadziej przeciw mikrosomalnych (LKM-1) lub przeciw rozpuszczalnemu antygenowi wątrobowemu (anty-sla). Dla AIH bardziej specyficzne są SMA niż ANA. W diagnostycznie wątpliwych sytuacjach, które zdarzają się często, rozstrzygająca jest biopsja wątroby. Kryteria diagnostyczne AIH przedstawiono w tabeli 8. 10.1.4. Genetyczne choroby metaboliczne Choroba Wilsona jest rzadką chorobą metaboliczną, której istotą są zaburzenia eliminacji miedzi z wątroby do żółci. Choroba jest fenotypowo bardzo zróżnicowana z dominującymi objawami pochodzącymi z wątroby lub ośrodkowego układu nerwowego (objawy neurologiczne/ psychiatryczne). Chorobę Wilsona należy podejrzewać u każdego pacjenta poniżej 55. roku życia z niewyjaśnioną etiologicznie przewlekłą chorobą wątroby. Badaniem przesiewowym jest stężenie ceruloplazminy, które w przypadku niskich wartości wymaga oceny dobowego wydalania miedzi z moczem. Definitywne rozpoznanie choroby Wilsona polega na pomiarze stężenia miedzi w wątrobie (metoda spektroskopii atomowej) lub stwierdzeniu dwóch z wielu możliwych mutacji genu ATP7B. Wrodzona hemochromatoza jest chorobą, w której z powodu nadmiernego wchłaniania dwunastniczego żelaza dochodzi do jego kumulacji w wątrobie i innych narządach. Poza umiarkowanie podwyższoną aktywnością ALT/AST objawami hemochromatozy są bóle stawów, zwłaszcza śródręcznych i nadgarstkowych, nietolerancja węglowodanów/cukrzyca, astenia, endokrynopatie lub niewydolność serca. Na hemochromatozę wskazują zwiększone wartości stężenia żelaza, wskaźnika saturacji transferyny oraz stężenia ferrytyny. Badań tych nie należy 46
wykonywać u chorych z wysoką aktywnością transaminaz ze względu na oczekiwane wyniki fałszywie pozytywne. Potwierdzeniem diagnozy jest stwierdzenie mutacji C282Y (90% przypadków wrodzonej hemochromatozy). Należy jednak pamiętać, że do rozwoju klinicznie jawnej hemochromatozy dochodzi tylko u 25% homozygot z tą mutacją. Niedobór alfa 1 -antytrypsyny (A 1 AT) jest genetycznie i fenotypowo zróżnicowaną chorobą, w której powstaje defektywna forma A 1 AT, nie wydalana z hepatocytów do krwi. O chorobie tej należy myśleć u osób po 60. roku życia z hipertransaminazemią i cholestazą oraz przewlekłą obturacyjną chorobą płuc. Podstawą diagnostyczną jest niskie stężenie surowicze A 1 AT. Rzadko występującymi chorobami metabolicznymi na podłożu genetycznym są choroba Gauchera, niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej i wrodzona hipobetalipoproteinemia. W chorobie Gauchera dochodzi do spichrzania w lizosomach glukocerebrozydów, a komórki nimi obładowane można stwierdzić w śledzionie, wątrobie, szpiku kostnym i płucach. Objawami choroby są hepatosplenomegalia, niedokrwistość, trombocytopenia, patologiczne złamania kości, a czasem objawy neurologiczne. Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej w łagodniejszych postaciach obserwowanych u osób dorosłych manifestuje się hiperlipidemią (nieprawidłowy stosunek LDL do HDL), hepatosplenomegalią, przewlekłą hipertransaminazemią, a w obrazie histopatologicznym stłuszczeniem drobnokropelkowym hepatocytów z różnymi stadiami włóknienia wątrobowego. Wrodzona hipobetalipoproteinemia jest efektem zaburzenia transportu lipidów o bardzo niskiej gęstości (VLDL) z wątroby do krwi. Objawem tej choroby jest niskie stężenie surowicze cholesterolu i trójglicerydów oraz masywne stłuszczenie hepatocytów, czasem z obecnością objawów neurologicznych spowodowanych deficytem witaminy E. Rozpoznanie tych chorób jest ważne ze względu na dostępność nowych metod leczenia biologicznego. 47
10.2. Choroby cholestatyczne W chorobach cholestatycznych badaniem decydującym o dalszej diagnostyce i leczeniu jest USG jamy brzusznej. Poszerzenie dróg żółciowych na jakimkolwiek odcinku drzewa żółciowego klasyfikuje chorobę do grupy cholestazy zewnątrzwątrobowej, a brak tego objawu do cholestazy wewnątrzwątrobowej. Badania laboratoryjne nie są w stanie odróżnić obu tych grup. Zdarza się jednak, że w chorobach obturacyjnych drogi żółciowe są nieposzerzone z powodu włóknienia ich ścian bądź przepuszczającej przeszkody, co może mieć miejsce w PSC lub kamicy przewodowej. Podejrzewając te choroby, należy wykonać cholangiopankreatografię rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP). Przyczynami cholestazy wewnątrzwątrobowej są liczne choroby upośledzające produkcję żółci lub jej transport na poziomie małych przewodów żółciowych. Charakter cholestatyczny wykazuje wiele polekowych, wirusowych, autoimmunologicznych i ziarniniakowych chorób wątroby. Najczęstszą przyczyną przewlekłej cholestazy wewnątrzwątrobowej u kobiet jest pierwotne zapalenie przewodów żółciowych (PBC). Przyczynami cholestazy zewnątrzwątrobowej są wszelkie utrudnienia w przepływie żółci na poziomie przewodów żółciowych dużego i średniego kalibru, którymi najczęściej są zwężenia spowodowane procesem nowotworowym lub zapalnym. Choroby odpowiedzialne za cholestazę zewnątrzwątrobową w zależności od miejsca obturacji dróg żółciowych wymieniono w tabeli 9 i na rycinie 10. Diagnostyka różnicowa zwężeń dróg żółciowych z racji trudnego do nich dostępu i niespecyficznego obrazu radiologicznego może być dużym wyzwaniem i powinna odbywać się wyłącznie w ośrodkach referencyjnych. Cholestazę należy odróżnić od zespołu Gilberta, w którym występuje wyłącznie hiperbilirubinemia, natomiast aktywności ALP i GGTP są prawidłowe. Objawami klinicznymi przewlekłej cholestazy wewnątrzwątrobowej są świąd skóry (objaw nieobligatoryjny), uczucie zmęczenia, utrata masy ciała (zespół złego wchłaniania) oraz cholesterolowe żółtaki powiek. Z kolei objawami cholestazy zewnątrzwątrobowej są ból/ 48
Tabela 9 Przyczyny cholestazy zewnątrzwątrobowej Bańka wątrobowo-dwunastnicza Zaklinowany złóg Nowotwory brodawki Vatera (gruczolak, rak) Dysfunkcja zwieracza Oddiego Zapalenie brodawki Vatera (papillitis) Torbiel okołobrodawkowa (cholangiocele) Uchyłek dwunastniczy Pasożyty (askarioza, motylica) Przewody żółciowy wspólny i wątrobowy wspólny Rak głowy trzustki Rak dróg żółciowych (najczęściej lokalizacji przywnękowej) Rak pęcherzyka żółciowego Powiększone węzły chłonne więzadła wątrobowo-dwunastniczego Przewlekłe zapalenie trzustki Torbiel głowy trzustki Pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych Cholangiopatia zależna od IgG 4 Zespół Mirizziego Torbiel żółciowa Zapalenie dróg żółciowych u chorych zakażonych HIV /dyskomfort w prawym podżebrzu lub nadbrzuszu środkowym (wzrost ciśnienia w drogach żółciowych) oraz okresowe gorączki ze wzrostem zapalnych wskaźników laboratoryjnych. Klasycznymi przykładami chorób odpowiedzialnych za przewlekłą cholestazę są: pierwotne zapalenie dróg żółciowych (primary biliary cholangitis, PBC) oraz pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych (primary sclerosing cholangitis, PSC). 49
Rycina 10. Schematyczna prezentacja przyczyn zaburzających przepływ żółci na poziomie zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych Pęcherzyk żółciowy Rak Zespół Mirizziego Drogi żółciowe Kamica Rak PSC Cholangiopatia IgG 4 Głowa trzustki Rak PZT Torbiel Brodawka Vatera Gruczolak Rak Choroby pasożytnicze Askarioza Motylica Objaśnienie skrótów: PSC pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, PZT przewlekle zapalenie trzustki. 10.2.1. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (primary biliary cholangitis, PBC), dawniej nazywane pierwotną marskością żółciową, jest chorobą autoimmunologiczną, w której dochodzi do wybiórczego i postępującego uszkodzenia międzypłacikowych przewodów żółciowych, a docelowo do całkowitego ich zaniku. Choroba w 90% przypadków dotyczy kobiet po 40. roku życia. Rozpoznanie opiera się na obecności 2 spośród 3 kryteriów: (a) zwiększonej aktywności ALP, (b) obecności przeciwciał przeciwmitochondrialnych w mianie > 1:40, (c) typowego obrazu histopatologicznego w biopsji wątroby. Przeciwciała przeciwmitochodrialne (antimitochondrial antibodies, AMA) występują u około 95% pacjentów z PBC, dlatego biopsja wątroby zwykle nie jest potrzebna w celach diagnostycznych. Wskaźnikiem zaawansowania PBC jest aktywność ALP oraz stężenie bilirubiny. PBC często współistnieje 50