Subkliniczna niedoczynność tarczycy Elżbieta Petriczko Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego PUM Szczecin
Definicja SNT Prawidłowe całkowite lub wolne stężenia FT4 i nieznacznie podwyższone TSH (zwykle 5-10 mu/l). Częsta u dzieci Brak konsensusu dotyczącego leczenia Wiele ostatnio publikowanych badań wskazuje, że progresja SNT w trwałą niedoczynność jest rzadka i trwa wiele lat, podwyższone TSH zwykle ulega normalizacji lub pozostaje na tym samym poziomie. Niewielki jest odsetek dzieci, u których SNT przechodzi w trwałą niedoczynność tarczycy,
Definicja.. Rozpoznajemy ją, gdy zwiększonemu stężeniu TSH towarzyszy prawidłowe stężenie wolnej frakcji hormonów tarczycy (ft4). Przyjmuje się, że jest to stan, odzwierciedlający łagodną niedoczynność tarczycy na poziomie tkankowym. Osoby z SNT na ogół nie zgłaszają żadnych objawów, niekiedy można u nich stwierdzić niewielkie zaburzenia profilu lipidowego. Leczenie należy bezwzględnie podjąć, jeżeli stężenie TSH przekracza 10 miu/l, natomiast dla mniejszych stężeń decyzja o włączeniu farmakoterapii powinna być rozpatrywana indywidualnie.
Układ dokrewny nie jest w pełni rozwinięty tuż po porodzie. Jest mniej dojrzały niż inne układy Przysadka różnicuje się około 4 go miesiąca ciąży, również w tym czasie po raz pierwszy udaje się zmierzyć wydzielanie przez nią hormonów Noworodkowy poziom TSH jest 10 razy wyższy niż u starszych niemowląt i dzieci. Testy tarczycowe u noworodka nie mogą być interpretowane przy użyciu norm stosowanych u starszych dzieci, czy osób dorosłych
Referencyjne poziomy hormonów tarczycy, TSH, TBG i tyreoglobuliny w okresie noworodkowym (wg Delange i Fishera) Wiek TSH [µu/ml] T4 [µg/dl] T3 [ng/dl] rt3 [ng/dl] TBG [mg/dl] Tg [ng/ml] Krew pępowinowa Wcześniak od 26. do 33. tygodnia Noworodek donoszony (1 do 3 doby) Noworodek donoszony (4 do 7 doby) 10,0 (1-20) 10,8 (6,6-15,0) 50 (14-86) 224 (100-501) 3,0 (0,8-5,2) 24 (2-54) 10,2 (1-20) 7,3 (1,0-13,4) 95 (10-178) 137 (60-210) 2,1 (1,1-3,1) 106 (6-230) 12,0 (1-20) 16,5 (11,0-21,5) 420 (100-740) 3,0 (0,8-5,2) 45 (1-110) 5,6 (1-10) 14,1 (8,1-20,1) 186 (36-316) 146 (34-258) 2,8 (0,6-5,0) 42 (2-106) Noworodek donoszony (1 do 4 tygodnia) 2,3 (0,5-6,5) 12,7 (8,2-17,2) 225 (105-345) 90 (26-290) 2,8 (0,6-5,0) Delange F., Fisher D.A.: The thyroid gland. [w:] Clinical paediatric endocrinology. red. G.D. Brook, Blackwell Science Ltd, 1995,397.
Etiologia SNT jest wieloczynnikowa Zespoły przebiegające z deficytami rozwojowymi Towarzysząca otyłości Mutacje genu dla receptora TSH Brak badań pediatrycznych wyraźnie wskazujących na korzyść z leczenia dzieci z SNT hormonami tarczycy. Czynniki ryzyka progresji do trwałej niedoczynności tarczycy: 1.Obecność przeciwciał 2.Wole
Nie ma kontrolowanych badań w populacji dziecięcej (są takie u dorosłych), oceniających leczenie HT SNT versus placebo.
Przyczyny, dla których oznaczamy testy tarczycowe: o Diagnostyka przyczyn otyłości o Diagnostyka zmęczenia u dzieci bez wola i innych objawów niedoczynności o Diagnostyka niskorosłości o Dzieci z wywiadem rodzinnym obciążonym chorobami tarczycy o Dzieci z ADHD, u których planowane jest leczenie farmakologiczne o Diagnostyka zaburzeń dojrzewania o U dziewczynek z nieregularnymi miesiączkami
Tymczasem,.. Jedno z badań niemieckich dowiodło, że u 1400 dzieci z otyłością tylko u 0,3% rozpoznano niedoczynność tarczycy Badania izraelskie (na zlecenie firmy ubezpieczeniowej) ujawniło, że 24% dzieci w wieku 12-16 lat miało wykonane co najmniej jedno oznaczenie TSH w ostatnich 5 latach.
Int J Pediatr Endocrinol. 2010; 2010: 281453. doi: 10.1155/2010/281453
Natural history studies of subclinical hypothyroidism in children Autoimmune thyroiditis: nl T4 and TSH 5 64 mu/l 18 Mean of 5.8 yrs 7 with normal TSH 10 with normal T4, TSH 1 with low T4, TSH Autoimmune thyroiditis 55 At least 5 years 16 with normal TSH 16 with TSH 1-2x ULN 23 with TSH > 2x ULN Patients with SCH maintained on low doses of l-thyroxine 30 Mean of 3.5 yrs on l-thyroxine then stopped 14 with TSH <5 12 with TSH 5 9.9 4 with TSH 10 15 Down syndrome: mean age 16.4 ± 10 years 70 2 7 yrs 19 with normal TSH 46 with SCH 3 with overt hypothyroidism 2 with hyperthyroidism
Rozpoznanie SNT podczas badań przesiewowych- badania włoskie J Clin Endocrinol Metab. 2008 Jul;93(7):2679-85. doi: 10.1210/jc.2007-2612. Epub 2008 Apr 29. Longitudinal study of thyroid function in children with mild hyperthyrotropinemia at neonatal screening for congenital hypothyroidism. Leonardi D1, Polizzotti N, Carta A, Gelsomino R, Sava L, Vigneri R, Calaciura F. Długofalowa obserwacja dzieci, u których SNT tarczycy rozpoznano podczas badań przesiewowych. 44 noworodków 22 d. życia u 23 prawidłowe TSH u 21 TSH 5-12 16-44 m. życia u 16 TSH<4 nadal prawidłowe TSH w 4 i 8 mym roku życia. u 28 TSH 4-11 Być może wyższe TSH jest związane z dysgenezją, ale żadne z dzieci nie rozwinęło pełnoobjawowej niedoczynności tarczycy z TSH>10 w okresie 9 lat 1/3 normalizacja TSH 2/3 TSH >4 20 leczonych 10 spośród dysgenezja tarczycy
Badania izraelskie 121 000 oznaczono TSH w 2002 Tylko u 0,4% dzieci TSH>10, niskie FT4- te poddano leczeniu tyroksyną 2,9 % TSH >5,5mU/L do 10 mu/l, 73,6% normalizacja TSH 5 lat obserwacji J Clin Endocrinol Metab. 2009 May;94(5):1678-82. doi: 10.1210/jc.2008-2615. Epub 2009 Feb 24. Natural history of thyroid function tests over 5 years in a large pediatric cohort. Lazar L1, Frumkin RB, Battat E, Lebenthal Y, Phillip M, Meyerovitch J. Ok 25 % graniczne TSH Chorzy nft4 i TSH >10 mu/l nie leczeni: Ponowne oznaczenie TSH było o u 40% spośród nich prawidłowe o u 33% nieznacznie podwyższone o u 25% TSH> 10
SNT w zespole Downa 53 dzieci z zesp. Downa w wieku 2,4 ± 1,1 lat TSH 4,2-23,9mU/l SNT ustąpiła spontanicznie u 73,6% Czynnikami prognostycznymi remisji był brak wola i brak p. ciał Progresja do jawnej niedoczynności wystąpiła u 35,7% dzieci z obecnymi p. ciałami Dysfunkcja tarczycy u dzieci z zesp. Downa występuje istotnie częściej niż u dzieci zdrowych, jednak bardzo często ma charakter przejściowy Claret et al. Pediatr Res 2013
SNT u dzieci z zespołem Downa Rubello et al. (badania włoskie) 344 dzieci 32.5% (70 dzieci) z SNT 18,7% z ATPO i ATG Versus 15,7% z ATPO i ATG u dzieci z Z Downa bez SNT 3 lata obserwacji 27% TSH normalizacja 66% TSH miernie podwyższone 7% TSH niedoczynność jawna (tylko u tych, z + ATPO ATG) Inne zespoły: Williamsa: 92 dzieci, 0.2 do 17 lat, żadnego z jawną NT, 31,5% SNT bez ATPO i ATG. 18 q-syndrome120 dzieci i dorosłych 12 % z Jawną NT, pojedyncze z SNT.
SNT w zespole Turnera Zwiększona częstość występowania przeciwciał anty TPO Konieczność wykonywania oznaczeń TSH i ft4 od 4 r. ż. u wszystkich pacjentek U około 25% z upływem lat następuje progresja do niedoczynności tarczycy wymagająca substytucji L-T4 Bondy et al. JCEM 2007 Gawlik..Małecka-Tendera et al. Horm Res in Paediatr 2011
Czy dzieci SNT prezentują objawy kliniczne i wymagają leczenia? Brak randomizowanych badań u dzieci, kontrolowanych placebo, Od 2001 roku debata Journal of Clinical Endocrinology publikuje dwa doniesienia: Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated The treatment of subclinical hypothyroidism is seldom necessary Opisuje się korzystny wpływ na: -QofL, -profil lipidowy, U dorosłych SNT niesie ryzyko rozwoju klinicznej hypotyreozy u 2,6%/rok chorych bez przeciwciał i u 4,3% chorych z dodatnimi mianami przeciwciał
Etiologia SNT: 1/3 SNT normalizuje TSH ½ pozostaje z nieznacznie podwyższonym TSH Zmienność wartości TSH w rytmie dobowym, i w dłuższych okresach Schorzenia pozatarczycowe (zespół niskiej T3 i T4 w fazie zdrowienia może przejściowo powodować wzrost TSH) Łagodne warianty AIT, które ustępują- osiągają trwałą remisję Łagodnie wyrażona dysgenezja SGA (podwyższony setpoint u dzieci z SGA i brakiem efektu doganiania wzrastania) Otyłość (TSH proporcjonalne do BMI)
Leczenie dzieci z SNT- które dzieci go wymagają? Brak badań kontrolowanych placebo u dzieci, które sprawdzałyby wpływ leczenia/ jego braku na funkcje neurokognitywne, profil lipidowy. Sugestie: 1. Oznaczać i opierać się należy na TSH i FT4/T4. oznaczanie FT3 zwiększa koszty, a parametr ten jest często niestabilny, przy zupełnie prawidłowej funkcji gr. tarczowego. 2. Oznaczenie ATPO, ATG jest pomocne, ale (13%zdrowej populacji ma podwyższone ATPO, i 11,5% podwyższone ATG) 3. To nie podwyższenie TSH powoduje objawy kliniczne, ale obniżenie FT4- oznaczać FT4
4. Obecność wola i TSH>10- jest wskazaniem do leczenia 5. Ryzyko przejścia SNT w jawną NT policzono na 1.76/100/rok jeśli TSH 5,0-9,9 19,67/100/rok jeśli TSH 10-14,9 73,47/100/rok jeśli TSH 15-19,9 6. Jeśli brak wola i TSH<10 należy powtórzyć FT4 i TSH w okresie 6-12 miesięcy. Powtarzanie TSH po 1 miesiącu jest najczęstsze i zwykle skutkuje uzyskaniem bardzo podobnego wyniku. 7. Do ponownego oznaczenia TSH i FT4 dodać ATPO i ATG 8. Brak badań jak długo kontrolować chorego 9. U dzieci poniżej 2 roku życia rozważyć terapię do 36 miesiąca a potem retestować po 1 miesięcy przerwy w leczeniu.
Podsumowanie: Większość dowodów wskazuje, że dzieci z SNT reprezentują w większości stabilny wariant fizjologii pod postacią prawidłowego ft4 i nieznacznie podwyższonego TSH przez wiele lat. Rzadko SNT przechodzi w jawną niedoczynność tarczycy, nawet u dzieci z cechami AIT- gdzie ta progresja powinna być częstsza. Tylko niewielka część dzieci z SNT reprezentuje mutacje dla receptora TSH (oporność na HT) Wstępne wyniki badań nie potwierdzają, że SNT wpływa na wzrastanie, brak dobrych badań innych funkcji.
Dziękuję za uwagę