Wartoœci wybranych parametrów reologicznych krwi w grupie chorych po przebytym udarze mózgu Values of chosen rheological parameters of blood in a group of patients after stroke Piotr Kowal, Anna Marcinkowska-Gapiñska z Pracowni Reologicznej Katedry Neurologii Akademii Medycznej im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu kierownik Pracowni: dr hab. Piotr Kowal, kierownik Katedry: prof. dr hab. Wojciech Kozubski Streszczenie Niniejsza praca mia³a na celu ocenê wybranych parametrów reologicznych krwi w grupie chorych po przebytym udarze mózgu. Oceniano nastêpuj¹ce parametry: lepkoœæ krwi pe³nej, lepkoœæ osocza, wzglêdn¹ lepkoœæ krwi, hematokryt, poziom fibrynogenu, a tak e przeprowadzono matematyczn¹ analizê z wykorzystaniem reologicznego modelu Quemady. Do grupy kontrolnej (20 osób) kwalifikowano chorych nie obci¹ onych chorobami uk³adu kr¹ enia, nie przyjmuj¹cych leków wp³ywaj¹cych na parametry hemoreologiczne. Drug¹ grupê (30 osób) stanowili chorzy z przebytym epizodem niedokrwiennym mózgu, pozostaj¹cy pod sta³¹ opiek¹ lekarsk¹. Obserwowane ró nice pomiêdzy grup¹ kontroln¹ a grup¹ chorych z epizodem niedokrwiennym mózgu zarówno w przypadku wartoœci lepkoœci krwi pe³nej, wartoœci lepkoœci osocza jak równie wartoœci parametrów reologicznego modelu Quemady okaza³y siê statystycznie istotne (p < 0,001 0,02). Wyniki badañ wskazywaæ mog¹ na wykszta³cenie siê u pacjentów z epizodem niedokrwiennym mózgu mechanizmu sprzê enia zwrotnego prowadz¹cego do obni enia lepkoœci krwi. Summary This work aimed at estimation of chosen rheological parameters of blood in a group of patients after stroke. The analysis included the values of whole blood viscosity, plasma viscosity, relative blood viscosity, hematocrit value, fibrinogen level and the parameters of rheological Quemada model of blood flow. The reference group (20 persons) included the patients who never suffered from any circulatory system disorders and who did not take any drugs affecting the hemorheological parameters. The main group (30 persons) consisted of patients after cerebral ischemic episode, remaining under 116 Neuroskop 2003, tom1, nr 5 permanent medical control. The observed differences between the reference group and the group of patients after cerebral ischaemic episode that is an increase in the plasma viscosity and a decrease in the whole blood viscosity, were statistically significant (p < 0,001 0,02). The results suggest a creation of a specific feedback mechanism in patients with vascular system disorders leading to a decrease of the blood viscosity. S³owa kluczowe: hemoreologia, lepkoœæ krwi, udar mózgu Keywords: Hemorheology, blood viscosity, cerebral stroke Wstêp W przypadku takich chorób jak udar mózgu obserwuje siê zaburzenia ukrwienia obwodowego oraz zmiany w³asnoœci hemoreologicznych [2,7,17]. Obserwowane zaburzenia hemoreologiczne dotyczyæ mog¹ zarówno sk³adników osoczowych jak i elementów morfotycznych. W uk³adzie czerwonokrwinkowym zaobserwowaæ mo na zmiany liczby krwinek, wiêksz¹ zdolnoœæ erytrocytów do agregacji, mniejsz¹ zdolnoœæ do deformacji. W uk³adzie bia³okrwinkowym obserwowano wzrost liczby leukocytów oraz zmniejszenie ich elastycznoœci. W przypadku p³ytek krwi obserwuje siê tendencjê do wzmo onej agregacji. Zmiany w³asnoœci osocza przejawiaj¹ siê podwy szonym poziomem fibrynogenu i innych bia³ek, a tak e przesuniêciem w zakresie frakcji lipidowych [6]. Parametrami ocenianymi w przypadku badania reologicznych w³asnoœci krwi s¹: hematokryt, lepkoœæ krwi pe³nej, lepkoœæ osocza, zdolnoœæ erytrocytów do deformacji i agregacji, profil lipidowy, sk³ad bia³ek osocza (poziom fibrynogenu).
Jednym ze sposobów opisu w³asnoœci hemoreologicznych jest wykorzystanie matematycznych modeli reologicznych. Modelem uwzglêdniaj¹cym jednoczeœnie hematokryt, prêdkoœæ œcinania i lepkoœæ osocza jest model zaproponowany pod koniec lat osiemdziesi¹tych przez Quemadê (wzór 1) (9,10,15,16). gdzie: W równaniu Quemady (wzór 1-2) wielkoœæ kq ma sens tzw. lepkoœci wewnêtrznej erytrocytu, a parametry k 0 i k oznaczaj¹ odpowiednio lepkoœæ wewnêtrzn¹ erytrocytu przy zerowej i nieskoñczonej prêdkoœci œcinania. Wielkoœæ γ'c interpretowana jest jako wartoœæ prêdkoœci œcinania, przy której rozpoczyna siê proces tworzenia rouleaux. Materia³ i metodyka Badaniom maj¹cym na celu ocenê wartoœci wybranych parametrów reologicznych (lepkoœæ krwi pe³nej, lepkoœæ osocza, wzglêdna lepkoœæ krwi) objêto ³¹cznie 50 chorych. Pacjenci poddani badaniom tworzyli dwie grupy. Grupê pierwsz¹ (20 osób) - kontroln¹ stanowili pacjenci w wieku od 36 do 70 (œrednia wieku - 50 lat) bez uchwytnych w badaniu klinicznym cech choroby (1) (2) neurologicznej i internistycznej. Do drugiej grupy chorych kwalifikowano pacjentów po przebytym udarze mózgu, z epizodem niedokrwiennym mózgu w wywiadzie, którzy przyjmowali leki antyagregacyjne, nootropowe oraz preparaty pentoksyfiliny (preparaty kwasu acetylosalicylowego w dawce 75 mg/dz.; Nootropil 0,8 1,2 2xdz; preparaty pentoksyfiliny w dawce 2 x 0,4 g). Badania hemoreologiczne przeprowadzono w okresie 6-12 miesiêcy od pocz¹tku udaru mózgu. Grupê tê stanowi³o 30 osób w wieku od 38 do 68 lat (œrednia wieku pacjentów - 56 lat). U chorych poddanych badaniom nie stwierdzono zaburzeñ rytmu serca (np. migotania przedsionków). Pomiary lepkoœci krwi wykonywano przy pomocy rotacyjno-oscylacyjnego reometru Contraves LS 40. Chorym pobierano krew (do 10 ml) do jednorazowych strzykawek zawieraj¹cych u wlotu œrodek przeciwkrzepliwy (1,6 mg EDTA / ml krwi), a nastêpnie przeprowadzano pomiar krzywej przep³ywu w temperaturze 37 0 C, przy malej¹cej prêdkoœci œcinania w zakresie 100-0,01 s -1 w czasie 5 minut [11]. Dla ka dej pobranej próbki krwi mierzono hematokryt metod¹ standardow¹. Lepkoœæ osocza wyznaczano metod¹ regresji liniowej na podstawie pomiarów przy pomocy rotacyno-oscylacynego reometru Contraves LS 0 40. Dane otrzymane podczas pomiaru lepkoœci krwi pe³nej poddawano matematycznej analizie z wykorzystaniem reologicznego modelu Quemady. Wyniki Otrzymane wyniki wzglêdnej lepkoœci krwi (lepkoœæ krwi pe³nej wydzielona przez lepkoœæ osocza) oraz lepkoœæ osocza przedstawiono w tabeli 1. Dla ka dej po- Tabela I. Wartoœci parametrów reologicznych u chorych z epizodem niedokrwiennym mózgu i grupy kontrolnej grupa kontrolna chorzy z epizodem Czynniki reologiczne (n = 20) niedokrwiennym mózgu (n = 30) Hematokryt 44,0 ± 0,9-43,2 ± 0,7 wartoœæ naprê enia œcinaj¹cego przy prêdkoœci œcinania 100 s -1 0.449 ± 0.01-0,452 ± 0,01 wartoœæ naprê enia œcinaj¹cego przy prêdkoœci œcinania 6 s -1 0.049 ± 0.002-0,052 ± 0,002 wartoœæ naprê enia œcinaj¹cego przy prêdkoœci œcinania 0,1 s -1 0.0034 ± 0.0002-0,0038 ± 0,0002 lepkoœæ osocza 1,284 ± 0,013 p < 0,001 1,45 ± 0,03 wzgl. lepkoœæ krwi pe³nej przy prêdkoœci œcinania 0,1 s -1 28.0 ± 1.7 p < 0,002 21 ± 2 wzgl. lepkoœæ krwi pe³nej przy prêdkoœci œcinania 1 s -1 12.5 ± 0.6-11,3 ± 0,6 wzgl. lepkoœæ krwi pe³nej przy prêdkoœci œcinania 10 s -1 5.76 ± 0.2 p < 0,03 5,1 ± 0,2 wzgl. lepkoœæ krwi pe³nej przy prêdkoœci œcinania 100 s -1 3.50 ± 0.07 p < 0,005 3,1 ± 0,1 parametr modelu Quemady k o 4,04 ± 0,08-4,00 ± 0,06 parametr modelu Quemady k 1,78 ± 0,05 p < 0,001 1.51 ± 0,05 parametr modelu Quemady γ' c 4,3 ± 0,7 p < 0,02 8,51 ± 1,3 poziom fibrynogenu 366 ± 20-342 ± 21 Neuroskop 2003, tom1, nr 5 117
branej próbki krwi przeprowadzono pomiar wartoœci hematokrytu. Œrednie wartoœci hematokrytu by³y podobne u osób po udarze niedokrwiennym mózgu i w grupie kontrolnej (odpowiednio 43,2 ± 0,7% i 44,0 ± 0,9%; p = n.s.). Obserwowane ró nice pomiêdzy grup¹ kontroln¹ a grup¹ chorych z epizodem niedokrwiennym mózgu zarówno w przypadku wartoœci wzglêdnej lepkoœci krwi, wartoœci lepkoœci osocza jak równie wartoœci parametrów reologicznego modelu Quemady (tab. 1) okaza³y siê statystycznie istotne. Omówienie Przeprowadzone w niniejszej pracy badania obejmowa³y ocenê wartoœci parametrów reologicznych w grupie chorych po przebytym w przesz³oœci epizodzie niedokrwiennym mózgu. Na podstawie przeprowadzonych pomiarów stwierdzono brak ró nic statystycznie istotnych pomiêdzy wartoœci¹ wspó³czynnika hematokrytowego pomiêdzy grup¹ kontroln¹ a grup¹ chorych. Taki wynik badania pozwala w dalszej analizie otrzymanych wyników na wykluczenie wp³ywu wartoœci hematokrytu na obserwowane ró nice w wartoœci lepkoœci krwi pomiêdzy badanymi grupami. Na podstawie przeprowadzonych badañ reologicznych ustalono, e wartoœci wzglêdnej lepkoœci krwi w grupie kontrolnej by³y wy sze ni dla grupy badanych (chorzy z epizodem niedokrwiennym mózgu), podczas gdy wartoœæ lepkoœci osocza by³a ni sza. Wyniki dotychczas publikowane dotyczy³y ostrych stanów niedokrwiennych mózgu. Wykazywano w nich wzrost lepkoœci krwi w porównaniu z grup¹ osób zdrowych (5,14,18). W niniejszej pracy badaniami objêto chorych po przebytym epizodzie niedokrwiennym mózgu - chorych z grupy podwy szonego ryzyka wyst¹pienia ponownego incydentu niedokrwiennego. Wyt³umaczenia obserwowanych w niniejszych badaniach ni szych wartoœci lepkoœci krwi pe³nej w przypadku chorych po przebytym epizodzie niedokrwiennym mózgu w stosunku do pacjentów nie choruj¹cych i nie przyjmuj¹cych leków wp³ywaj¹cych na parametry kr¹ enia nale y poszukiwaæ w analizie wp³ywu prowadzonej terapii na strukturê profilu hemoreologicznego. Spoœród leków wp³ywaj¹cych na parametry reologiczne krwi jedynie pentoksyfilina mia³aby poprawiaæ elastycznoœæ krwinek czerwonych, ale istniej¹ równie doniesienia neguj¹ce to dzia³anie (3) czy nawet jak¹kolwiek rolê tego leku w prewencji wtórnej niedokrwiennego udaru mózgu (1). Wa nym zagadnieniem jest równie potrzeba okreœlenia roli pojawiaj¹cych siê protekcyjnych mechanizmów sprzê enia zwrotnego (7,8). Lepkoœæ krwi zale na jest od wielu czynników. Za najwa niejsze uwa- a siê hematokryt, lepkoœæ osocza, elastycznoœæ krwinek czerwonych i zdolnoœæ erytrocytów do agregacji. W badanej grupie chorych stwierdzono statystycznie znamienn¹ wy sz¹ wartoœæ lepkoœci osocza przy ni szych wartoœciach wzglêdnej lepkoœci krwi w stosunku do grupy kontrolnej. Analiza ró nic w wartoœci lepkoœci krwi pomiêdzy grup¹ kontroln¹ a grup¹ wysokiego ryzyka wyst¹pienia epizodu niedokrwiennego mózgu wskazuje na fakt, e ró nice te pojawiaj¹ siê najprawdopodobniej w wyniku zmian elastycznoœci erytrocytów i zdolnoœci erytrocytów do agregacji (ryc. 1-2). Wydaje siê, e obserwowane ró nice wskazuj¹ na uruchomienie siê mechanizmu sprzê enia zwrotnego dzia³aj¹cego poprzez zmiany w zakresie parametrów reologicznych (5,7). Organizm cz³owieka ma mo liwoœæ regulacji w³asnoœci hemoreologicznych. Regulacja ta mo e odbywaæ siê poprzez obni anie wartoœci hematokrytu, zmianê sztywnoœci krwinek czerwonych, zmniejszenie lepkoœci osocza poprzez zmianê jego sk³adu bia³kowego (7). Dok³adny opis mechanizmów Rycina 1. Zale noœæ pomiêdzy wartoœciami lepkoœci osocza, a wartoœciami wspó³czynnika okreœlaj¹cego elastycznoœæ erytrocytów. Rycina 2. Zale noœæ pomiêdzy wartoœciami lepkoœci osocza a wartoœci¹ wspó³czynnika γ'c. 118 Neuroskop 2003, tom1, nr 5
powoduj¹cych obni enie lepkoœci krwi w organizmie chorego nie jest znany. Nie oznaczono czynników powoduj¹cych ich uruchomienie, chocia Dintenfass sugeruje istnienie hipotetycznego receptora lepkoœci beta rejestruj¹cego zmiany odkszta³calnoœci krwinek czerwonych w mikrokr¹ eniu. Obserwowany jest jedynie efekt koñcowy - obni enie wartoœci lepkoœci i poprawa p³ynnoœci krwi (4)]. W ostatnim czasie du e znaczenie w mechanizmie obronnym ustroju przed niedokrwieniem przypisuje siê tzw. hartowaniu przez niedokrwienie (preconditioning) [12,13]. Rola regulacji reologicznej w tym zjawisku jest spraw¹ otwart¹. Pewnym wyjaœnieniem przemawiaj¹cym za uruchomieniem siê mechanizmów samoreguluj¹cych w grupie pacjentów z epizodem niedokrwiennym mózgu jest fakt, e przy podwy szonej wartoœci lepkoœci osocza w stosunku do grupy kontrolnej, wartoœci parametrów opisuj¹cych zdolnoœæ erytrocytów do deformacji wskazuj¹, e zdolnoœæ ta jest wiêksza ni w grupie kontrolnej (ni sza wartoœæ wspó³czynnika k - tabela 1, ryc. 1). Analizuj¹c na podstawie modelu Quemady ³atwoœæ tworzenia siê pakietów erytrocytów (wartoœæ wspó³czynnika γ'c - tabela 1, ryc. 2) zauwa yæ mo na, e istnieje zale noœæ pomiêdzy wartoœci¹ lepkoœci osocza a tworzeniem siê rouleaux. W przypadku grupy chorych po przebytym epizodzie niedokrwiennym mózgu wartoœæ ta jest wy sza ni w grupie kontrolnej, co œwiadczy o tym, e powstaj¹ce pakiety rozpadaj¹ siê dopiero przy wy szych prêdkoœciach œcinania. Analizuj¹c zale noœæ pomiêdzy wartoœciami wspó³czynników z modelu Quemady (ryc. 3), zauwa yæ nale y, e dla ni szych wartoœci k wartoœæ γ'c jest wy- sza. Wyjaœnieniem tego zjawiska mo e byæ fakt, e bardziej elastyczne krwinki ³atwiej agreguj¹, ale agregaty te tworz¹ uporz¹dkowan¹ sieæ (rouleaux), a nie patologiczne uk³ady (brak statystycznie znamiennej ró nicy w wartoœci parametru k 0 ). Rycina 3. Zale noœæ pomiêdzy parametrami modelu Quemady k i γ' c. Wnioski Wyniki badañ wskazywaæ mog¹ na wykszta³cenie siê u pacjentów z epizodem niedokrwiennym mózgu mechanizmu sprzê enia zwrotnego prowadz¹cego do obni enia lepkoœci krwi pe³nej. Piœmiennictwo 1. Bath P.M., Bath F.J., Asplund K.: Pentoxifylline, propentofylline and pentifylline for acute ischaemic stroke. Cochrane Database of Systematic Rewiews 2000, 2, CD000162 2. Chmiel H.: Determination of blood rheological parameters and clinical application. Adv. Cardiovasc. Phys., 1979, 3, 1-44 3. Cummings D.M., Ballas S.K., Ellison MJ.: Lack of effect of pentoxifylline on red blood cell deformability. J. Clin. Pharmacol. 1992, 32, 1050-1053 4. Dintenfass L.: Clinical Applications of blood viscosity factors and functions: Especially in the cardiovascular disorders. Biorheology 1979, 16, 69 5. Kowal P.: Czynniki wp³ywaj¹ce na przep³yw mózgowy i ich rola w powstawaniu zaburzeñ kr¹ enia mózgowego. Neur. Neurochir. Pol. 1990, 24, 323-330 6. Kowal P.: W³aœciwoœci hemoreologiczne u chorych z niedokrwiennym udarem mózgu w wybranych grupach chorych. Pol. Tyg. Lek. 1992, 14-15, 308-309 7. Kowal P.: Zaburzenia w³asnoœci fizycznych krwi w niedokrwiennym udarze mózgu. Neur. Neurochir. Pol. 1993, 27, 663-670 8. Kowal P., Zmyœlony A.: Haemorheologic profile changes after intravenous gammaglobulin administration in neurological disorders. Eur. J. Neurol. 2002, 9 (supl. 2), 174 9. Lerche D., Bäumler H., Kucera W., Meier W. i wsp.: Flow properties of blood and hemoreological methods of quantification. W: Physical Characterization of Biological cells. Basic research and clinic relevance. Red.: W. Scütt, H. Klinkmann, I. Lamprecht, T. Wilson, Verlag Gesundheit GmbH, Berlin 1991, 189-214 10. Lerche D., Koch B., Vlastos G.: Flow behaviour of blood. Rheology 1993, 93, 105-112 11. Marcinkowska-Gapiñska A., Jaroszyk F., Górski Sz.: Applicaton of Quemada rheological equation to analysis of blood flow curves in certain cases. Part I. Pol. J. Med. Phys. Eng. 1998, 4, 39-49 12. Matsushima K., Hakim A.M.: Transient forebrain ischemia protects against subsequent focal cerebral ischemia without changing cerebral perfusion. Stroke 1995, 26, 1047-1052 13. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A.: Preconditioning with ischemia, a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986, 74, 1124-1136 14. Penco M., Romano S., Dagianti A. Jr., Tozzi-Ciancarelli MG., i wsp.: Modifications of whole blood filterability during acute myocardial infarction, Clin. Hemorheol. Microcir., 2000, 22(2), 153-159 15. Quemada D.: A rheological model for studying the hematocrit dependence of red cell - red cell and red cell - and red cell - protein interactions in blood, Biorheology, 1981, 18, 501-516 16. Quemada D.: Blood rheology and its implication in flow of blood. W: Arteries and arterial blood flow. Red.: C.M. Rodkiewicz, Springer Verlag, Vien-New York 1983, 1-127 Neuroskop 2003, tom1, nr 5 119
17. Sandhagen B.: Assessment of Blood Rheology. Methodology and studies in healthy indiwiduals, in patients with certain diseases and during liquid blood preservation. Acta Uniwersitatis Upsaliensis, Comprehensive Summaries of Uppsala Dissertations from the Faculty of Medicine 138, Uppsala, 1988, 1-52 18. Smith F.B., Fowkes F.G., Rumley A., Lee A.J. i wsp.: Tissue plasminogen activator and leucocyte elastase as predictors of cardiovascular events in subjects with angina pectoris: Edinburgh Artery Study. Eur. Heart J. 2000, 21, 1607-1613 Adres: Katedra i Klinika Neurologii AM ul. Przybyszewskiego 49 60-355 Poznañ 120 Neuroskop 2003, tom1, nr 5