Dr hab. Tomasz Liberek, Katedra i Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Akademii Medycznej w Gdańsku Miejsce nowych płynów w dializie otrzewnowej Rozwój dializy otrzewnowej w ostatnich kilkudziesięciu latach związany był z wprowadzeniem w 1976 roku ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej, a następnie pod koniec lat osiemdziesiątych automatycznej dializy otrzewnowej. Jest ona dzisiaj, obok hemodializy i przeszczepienia nerki wartościową metodą leczenia nerko zastępczego. Zasadnicze zalety tej formy dializy wynikają z faktu, że jest ona prowadzona w warunkach domowych, pozwala to pacjentowi na prawidłowe funkcjonowanie w pracy zawodowej, szkole czy życiu rodzinnym. Te zalety dializy otrzewnowej decydują o wysokiej jakości życia pacjentów i zadowoleniu z terapii. Ponadto jest ona metodą ciągłą pozwala ona w ten sposób na utrzymanie stabilnych parametrów gospodarki wodno elektrolitowej i wpływa na dobre samopoczucie pacjentów. Pomimo niewątpliwego sukcesu dializy otrzewnowej jako terapii nerkozastępczej w schyłkowej niewydolności nerek, jej zastosowanie naraża chorych na wystąpienie szeregu powikłań. Część tych powikłań wynika z bioniezgodności płynów dializacyjnych. Należą do nich między innymi powikłania metaboliczne związane z absorpcją glukozy. Może być to przyczyną pogorszenia wyrównania glikemii u chorych cukrzycą, a także powodem częstszego rozwoju cukrzycy de novo u chorych leczonych dializą otrzewnową [1]. Obciążenie glukozą wchłanianą z dializatu jest również uważane za przyczynę częstszego rozwoju hiperlipidemii, a szczególnie hipertriglicerydemii [2]. Płyny dializacyjne wywierają również w jamie otrzewnej niekorzystne działania miejscowe związane z upośledzeniem mechanizmów odpornościowych, a także, szczególnie u chorych długotrwale leczonych, niekorzystnym działaniem na funkcję i strukturę błony otrzewnowej [3,4]. Najważniejsze czynniki odpowiedzialne za niekorzystne działania standardowych płynów dializacyjnych są związane z obecnością wysokiego stężenia glukozy, z którego wynika wysoka osmolarność i obecność produktów degradacji glukozy powstających w czasie termicznej sterylizacji płynów. Ponadto, toksyczne działanie płynów wiąże się z ich niskim odczynem (ph) i wysokim stężeniem mleczanu [5-17]. Te czynniki związane z niską biozgodnością płynów zostały zidentyfikowane ponad 30 lat temu w pracy Duwe i wsp. [18]. Od tego czasu wpływ płynów dializacyjnych na otrzewną stał się przedmiotem intensywnych badań, zaowocowały one nie tylko poznaniem mechanizmów ich niekorzystnego działania, ale również przyczyniły się one do powstania nowych bardziej biozgodnych płynów dializacyjnych, które przynajmniej w części, weszły już do praktyki klinicznej. Najwcześniej dokonaną zmianą było wprowadzenie nowych czynników osmotycznych. Ponieważ, szczególnie u chorych z wysoką przepuszczalnością otrzewnej, glukoza jest szybko wchłaniana, aby zmniejszyć to niekorzystne zjawisko i poprawić ultrafiltrację, w miejsce glukozy zastosowano polimer glukozy ikodekstrynę. Płyn ten wywołuje powolną lecz długotrwałą ultrafiltrację wykorzystując efekt koloidoosmotyczny. Można go stosować w czasie dziennej wymiany u chorych leczonych dializą automatyczną lub w czasie długiej wymiany w nocy u chorych leczonych CADO. Kolejnym płynem, w którym dokonano modyfikacji czynnika osmotycznego jest płyn zawierający zamiast glukozy 1,1% roztwór
aminokwasów. Zastosowanie go ma na celu poprawę bilansu azotowego u chorych niedożywionych, którzy spożywają niedostateczne ilości białka. Oba te płyny, poza wymienionymi powyżej wskazaniami, są również używane w celu zmniejszenia wchłaniania glukozy i zmniejszenia na tej drodze jej niekorzystnego działania metabolicznego [19]. Są one również w sposób wyraźny bardziej biozgodne, gdyż nie zawierają glukozy, a także produktów jej degradacji. Płyny zawierające polimer glukozy Czynnikiem osmotycznym jest polimer glukozy nazwany ikodekstryną o średniej masie cząsteczkowej około 20 000 daltonów, otrzymywany ze skrobi. Nazwa jego pochodzi od greckiego słowa eikosi = dwadzieścia. Szybkość ultrafiltracji w wypadku jego zastosowania jest niewielka, ale jest to rekompensowane znikomą absorpcją i długotrwałą ultrafiltracją. Jego użycie jest szczególnie przydatne w grupie chorych z wysokim transportem przezbłonowym, u których często występują problemy z ultrafiltracją. Stosuje się go w czasie długiej wymiany, jeden raz na dobę. U chorych leczonych ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową (CADO) jest to wymiana nocna, a w terapii Ciągłą Cykliczną Dializą Otrzewnową (CCDO) długa wymiana dzienna. Płyn ten stanowi bardzo wartościową opcję terapeutyczną, umożliwiając dializę otrzewnową w dużej grupie chorych uzyskujących niewielkie, klinicznie niewystarczające wartości ultrafiltracji przy zastosowaniu wyłącznie płynów glukozowych. Dotyczy to szczególnie chorych długotrwale dializowanych, którzy nie mają już diurezy resztkowej i u których obserwuje się zmniejszającą się UF, co wiąże się tendencję do wzrostu przepuszczalności otrzewnej w trakcie leczenia dializą otrzewnową, szczególnie przy dużym narażeniu na glukozę. Kolejnym wskazaniem do stosowania ikodekstryny może być konieczność ograniczenia wchłaniania glukozy u chorych ze znaczną otyłością i przybierających na wadze w czasie leczenia dializą otrzewnową lub u chorych ze źle regulowaną na dotychczasowym leczeniu cukrzycą. Z tych względów, w wielu wiodących ośrodkach, dostępność ikodekstryny zmieniła praktykę leczenia dializą otrzewnową eliminując stosowanie płynów glukozowych o wysokich stężeniach. Powikłania stosowania ikodekstryny związane są przede wszystkim z gromadzeniem się w ustroju produktów degradacji polimeru, głównie maltozy i maltotriozy. Jest to następstwem niedoboru maltazy nerkowej. Z obecnością tych metabolitów związane jest niewielkie, znamienne obniżenie stężenia sodu w surowicy. Znaczącym, potencjalnie niebezpiecznym powikłaniem stosowania ikodekstryny jest interferencja jej metabolitów (maltozy i maltotriozy) z oznaczeniem glukozy w pełnej krwi przy użyciu metod enzymatycznych. Są one stosowana w niektórych typach glukometrów np. Accutrend Sensor i Accu Chek Active. Fałszywie zawyżone stężenia glukozy u cukrzyków stosujących płyny zawierające ikodekstrynę mogą być przyczyną jatrogennej hipoglikemii a nawet śpiączki hipoglikemicznej [20,21]. Płyn zawierający polimer glukozy jest dobrze tolerowany, ale powikłaniem stosowania polimeru glukozy może być jałowe zapalenie otrzewnej. Przyczyna tego powikłania nie jest jasna, sugerowano jego związek z zanieczyszczeniem w czasie produkcji pewnych partii płynu przez endotoksyny bakteryjne wywołujące w otrzewnej reakcję zapalną. Płyn ten może również powodować alergiczne reakcje skórne, najczęściej w postaci zmian rumieniowych lub pęcherzowo złuszczających. Płyny zawierające aminokwasy Niedożywienie białkowe występuje u wielu chorych przewlekle dializowanych. Wśród chorych leczonych dializą otrzewnową dodatkowym czynnikiem powodującym niedożywienie może być utrata białka i aminokwasów do płynu dializacyjnego. Zwiększenie spożycie białka w diecie nie zawsze jest możliwe, szczególnie u chorych ze złym łaknieniem, a jednocześnie podnosi ono podaż fosforu. Niedożywianie białkowe może być wskazaniem do zastosowania płynu zawierającego aminokwasy. W CADO płyn ten należy stosować zamiast jednej wymiany glukozowej ciągu dnia, po głównym posiłku. Może być on również
stosowany w czasie dziennej wymiany u chorych leczonych ADO. W ostatnich latach pojawiły się prace opisujące stosowanie płynu aminokwasowego w nocnej automatycznej dializie otrzewnowej, który podawano jednocześnie z płynem zawierającym glukozę. Te sposoby stosowania płynu aminokwasowego łącznie z podażą kalorii drogą doustną lub dootrzewnową zapobiega utylizacji aminokwasów jako źródła kalorii i sprzyja wykorzystaniu ich jako budulca białkowego. Podobnie jak w przypadku płynu zawierającego ikodekstrynę, istotnym dodatkowym wskazaniem do stosowania tego płynu jest również ograniczenie wchłaniania glukozy szczególnie u chorych otyłych lub z metabolicznymi powikłaniami związanymi ze stosowaniem glukozy [19]. Korzystny efekt odżywczy po zastosowaniu płynów aminokwasowych stwierdzano u chorych niedożywionych wynikającą z niedostatecznego przyjmowania białka w diecie. Płyn ten może być także stosowany jako substytut białkowy u chorych z ciężką hiperfosfatemią, gdyż zapewnia on dostarczanie białka bez fosforanów, co pozwala na obniżenie stężenia fosforanów w surowicy. Jednakże, pomimo kilkunastoletniego doświadczenia w stosowaniu płynów aminokwasowych nie potwierdzono jednoznacznie jego pozytywnego wpływu na stan odżywienia pacjentów czy inne kliniczne punkty końcowe. Może to wynikać stosowania go u chorych, u których niedożywienie jest raczej skutkiem współistniejących chorób wyniszczających, stanu zapalnego, nawracających zapaleń otrzewnej i/lub nieadekwatnego dializowania, a nie niedoboru białka w diecie. Powikłania związanych ze stosowaniem płynów aminokwasowych to pojawienie się objawów mocznicowych, upośledzenie apetytu i nudności związane ze wzrostem BUN. Występować może również kwasica metaboliczna spowodowana nasileniem metabolizmu białkowego. Może ona wywierać dodatkowy efekt kataboliczny i również być przyczyną braku spodziewanego efektu terapeutycznego. Płyny produkowane w opakowaniach wielokomorowych Zasadniczym osiągnięciem ostatnich lat, poza opracowaniem nowych czynników osmotycznych, jest także produkcja nowych, bardziej biozgodnych płynów w opakowaniach wielokomorowych. Ten sposób produkcji płynów daje możliwość sterylizacji glukozy w środowisku o bardzo niskim ph, co znacznie ogranicza powstawanie produktów degradacji glukozy (glucose degradation products - GDP). Uważa się, że są one odpowiedzialne za lokalny efekt cytotoksyczny i hamowanie funkcji komórek znajdujących się w otrzewnej. Mogą one także przedostawać się do krwioobiegu i wywierać ogólnoustrojowy efekt toksyczny. Jednocześnie, zastosowanie systemów wielokomorowych pozwoliło na użycie w płynach dializacyjnych bardziej fizjologicznego buforu wodorowęglanowego. Rozdzielenie wodorowęglanów oraz wapnia i magnezu w osobnych komorach worka zapobiega ich wytrącaniu się w czasie przechowywania płynu, a zawartość komór miesza się ze sobą bezpośrednio przed podaniem płynu do otrzewnej. Pozwala to na osiągnięcie w końcowym roztworze dializacyjnym wymaganych stężeń elektrolitów oraz fizjologicznego ph. W ten sposób możliwe jest zastosowanie płynów pozbawionych najbardziej istotnych czynników powodujących ich niewielką biozgodność [22]. Płyny produkowane w opakowaniach wielokomorowych mogą zawierać bufor mleczanowy, wodorowęglanowy lub bufor mieszany zawierający zarówno wodorowęglan jak i mleczan. Różnice te mogą powodować zmiany w profilu biozgodności, a także wpływają na mechanizmy regulacji gospodarki kwasowo zasadowej. W płynach zawierających mleczan, podobnie jak w płynach standardowych, stężenie mleczanu musi być na tyle wysokie, aby wyrównać nie tylko kwasicę związaną z niewydolnością nerek, ale jednocześnie zastąpić jony wodorowęglanowe, które droga dyfuzji są tracone z krwi do dializatu. Regulacja gospodarki kwasowo zasadowej przebiega poprzez zmniejszenie utraty wodorowęglanów do dializatu u chorych z obniżonym ich stężeniem we krwi. W płynach zawierających bufor wodorowęglanowy stężenie tego jonu w dializacie przekracza wartości fizjologiczne. Wytworzony gradient pomiędzy dializatem i krwią powoduje dyfuzyjny transport jonów
wodorowęglanowych wyrównując kwasicę związaną z niewydolnością nerek. Regulacja tego transportu odbywa się poprzez zwiększenie gradientu dializat - krew u chorych z kwasicą metaboliczną i zmniejszeniu tego gradientu u chorych z alkalozą. U chorych stosujących powyższe płyny gospodarka kwasowo zasadowej zależy od równowagi pomiędzy ilością kwaśnych metabolitów produkowanych przez metabolizm ustroju a transportem jonów buforu przez otrzewną w procesie dializy. Użycie płynów o różnym stężeniu buforów pozwala na modyfikowanie ich transportu i regulację gospodarki kwasowo-zasadową. Płyny o buforze wodorowęglanowo mleczowym zawierają jon wodorowęglanowy w stężeniu 25 mmol/l oraz mleczan w stężeniu 10 lub 15 mmol/l. U stosujących je chorych nie dochodzi więc do większych przesunięć jonu wodorowęglanowego pomiędzy dializatem i krwią, a wchłanianie mleczanu i jego konwersja do wodorowęglanu zapewnia wyrównanie kwasicy związanej z niewydolnością nerek. Stężenie wodorowęglanu we krwi pozostaje w równowadze z tym jonem w dializacie, pozwala to na bardziej precyzyjną regulację jego stężenia. W przeciwieństwie do pozostałych płynów dializacyjnych, ph, stężenie jonu wodorowęglanowego i prężność CO 2 pozostaje w dializacie w granicach fizjologicznych w czasie trwania całej wymiany. Ma to istotne znaczenia dla lokalnej homeostazy otrzewnowej [23]. Ocena biozgodności płynów, produkowanych w opakowaniach wielokomorowych została przeprowadzona w wielu pracach in vitro, a także w badaniach posługujących się zwierzęcymi modelami dializy otrzewnowej. Bez względu na zastosowany rodzaj buforu, profil biozgodności nowych płynów okazał się bardziej korzystny we wszystkich tych pracach [24-31]. Badania kliniczne z zastosowaniem nowych płynów są jeszcze stosunkowo nieliczne i dotyczą niewielkich grup pacjentów. Obserwowano w nich wyższe stężenie antygenu CA-125, który jest uważany za marker masy komórek mezotelialnych, w dializacie chorych. Może świadczyć to o bardziej korzystnym wpływie nowych płynów na błonę otrzewnową. Obserwowano również obniżenie parametrów stanu zapalnego oraz niższe stężenia produktów końcowej glikacji białek (advanced glication end-products AGE) w surowicy pacjentów leczonych nowymi płynami. Dowodzi to, że standardowe płyny dializacyjne mogą być istotnym źródłem AGEs u chorych leczonych dializą otrzewnowej, a także pokazuje, że zastosowanie nowych płynów, nie zawierających GDP, może istotnie ograniczać narażenie pacjentów na te toksyczne metabolity [32]. Mechanizm ten może być odpowiedzialny za obserwowany w niektórych pracach, korzystny wpływ stosowania nowych płynów na zachowanie resztkowej funkcji nerek [33]. Stwierdzano również korzystny wpływ bardziej biozgodnych płynów na przeżycie chorych. Jednakże, ponieważ było to jedynie porównanie wyników leczenia chorych różnymi płynami oparte na danych rejestrowych, a nie randomizowane badanie kliniczne, wyniki tej pracy należy interpretować z ostrożnością [46]. Na podstawie wyników dotychczasowych badań, zarówno laboratoryjnych jak i klinicznych, można oczekiwać, że zastosowanie nowych bardziej biozgodnych płynów pozwoli na zmniejszenie ich niekorzystnego wpływu na otrzewną oraz być może wpłynie na zmniejszenie częstości obserwowanych zapaleń otrzewnej. Poprzez mniejszą aktywację stanu zapalnego nowe płyny mogą również wpływać na tempo utraty resztkowej funkcji nerek oraz poprawę odżywienia pacjentów. Niestety, do tej pory nie przeprowadzono jeszcze kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych, które pozwoliłyby zweryfikować te przypuszczenia. Mniej precyzyjnej, klinicznej oceny zastosowania nowych płynów będzie można również dokonać w badaniach obserwacyjnych, opartych o dane rejestrowe. Wyniki tych badań pozwolą ocenić, czy i w jakim stopniu nowe, bardziej biozgodne płyny spełnią pokładane w nich nadzieje.
Piśmiennictwo: 1. Szeto C., Chow K.M., Leung C.B. i wsp.: New onset hyperglycemia in nondiabetic patients started on peritoneal dialysis (abstract).. Perit Dial Int 2006;26:s111. 2. Kronenberg F., Konig P., Neyer U. i wsp.: Multicenter study of lipoprotein(a) and apolipoprotein(a) phenotypes in patients with end-stage renal disease treated by hemodialysis or continuous ambulatory peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol 1995;6:110-120. 3. Davies SJ., Bryan J., Phillips L. i wsp.: Longitudinal changes in peritoneal kinetics: the effects of peritoneal dialysis and peritonitis. Nephrol Dial Transplant 1996;11:498-506. 4. Davies SJ., Phillips L., Griffiths A.M. i wsp.: What really happens to people on longterm peritoneal dialysis? Kidney Int 1998;54:2207-2217. 5. Arbeiter K., Bidmon B., Endemann M. i wsp.: Induction of mesothelial HSP-72 upon in vivo exposure to peritoneal dialysis fluid. Perit Dial Int 2003;23:499-501. 6. Aufricht C., Endemann M., Bidmon B. i wsp.:peritoneal dialysis fluids induce the stress response in human mesothelial cells. Perit Dial Int 2001;21:85-88. 7. Holmes C., Lewis S.: Host defense mechanisms in the peritoneal cavity of continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. 2. Humoral defenses. Perit Dial Int 1991;11:112-117. 8. Holmes C.J.: Biocompatibility of peritoneal dialysis solutions. Perit Dial Int 1993;13:88-94. 9. Jorres A., Bender T.O., Witowski J.: Glucose degradation products and the peritoneal mesothelium. Perit Dial Int 2000;20 Suppl 5:S19-22. 10. Jorres A., Gahl G.M., Frei U.: Peritoneal dialysis fluid biocompatibility: does it really matter? Kidney Int Suppl 1994;48:S79-86. 11. Jorres A., Gahl G.M., Frei U.: In vitro studies on the effect of dialysis solutions on peritoneal leukocytes. Perit Dial Int 1995;15:S41-45; discussion S45-46. 12. Liberek T., Topley N., Jorres A. i wsp.: Peritoneal dialysis fluid inhibition of phagocyte function: effects of osmolality and glucose concentration. J Am Soc Nephrol 1993;3:1508-1515. 13. Liberek T., Topley N., Mistry C.D. i wsp.: Cell function and viability in glucose polymer peritoneal dialysis fluids. Perit Dial Int 1993;13:104-111. 14. Topley N.: Biocompatibility of peritoneal dialysis solutions and host defense. Adv Ren Replace Ther 1996;3:309-311. 15. Topley N., Alobaidi H.M., Davies M. i wsp.: The effect of dialysate on peritoneal phagocyte oxidative metabolism. Kidney Int 1988;34:404-411. 16. van Bronswijk H., Verbrugh H.A., Heezius E.C. i wsp.: Host defence in CAPD treatment: the effect of the dialysate on cell function. Contrib Nephrol 1990;85:67-72. 17. Witowski J., Jorres A., Korybalska K. i wsp.: Glucose degradation products in peritoneal dialysis fluids: do they harm? Kidney Int Suppl 2003:S148-151. 18. Duwe A., Vas S., Weatherhead J.: Effects of the composition of peritoneal dialysis fluids on chemiluminescence, phagocytosis, and bacteriocidal activity in vitro. Infect Immun 1981;33:130-135. 19. le Poole C.Y., Welten A.G., Weijmer M.C. i wsp.: Initiating CAPD with a regimen low in glucose and glucose degradation products, with icodextrin and amino acids (NEPP) is safe and efficacious. Perit Dial Int 2005;25 Suppl 3:S64-68. 20. Disse E., Thivolet C.: Hypoglycemic coma in a diabetic patient on peritoneal dialysis due to interference of icodextrin metabolites with capillary blood glucose measurements. Diabetes Care 2004;27:2279. 21. Riley S.G., Chess J., Donovan K.L. i wsp.: Spurious hyperglycaemia and icodextrin in peritoneal dialysis fluid. Bmj 2003;327:608-609. 22. Feriani M.: Use of different buffers in peritoneal dialysis. Semin Dial 2000;13:256-260.
23. Heimburger O., Mujais S.: Buffer transport in peritoneal dialysis. Kidney Int Suppl 2003:S37-42. 24. Bajo MA., del Peso G., Castro M.A. i wsp.: Effect of bicarbonate/lactate peritoneal dialysis solutions on human mesothelial cell proliferation ex vivo. Adv Perit Dial 2001;17:37-41. 25. Fusshoeller A., Plail M., Grabensee B. i wsp.: Biocompatibility pattern of a bicarbonate/lactate-buffered peritoneal dialysis fluid in APD: a prospective, randomized study. Nephrol Dial Transplant 2004;19:2101-2106. 26. Hausmann M.J., Rogachev B., Weiler M. i wsp.: Accessory role of human peritoneal mesothelial cells in antigen presentation and T-cell growth. Kidney Int 2000;57:476-486. 27. Hoff CM.: In vitro biocompatibility performance of Physioneal. Kidney Int Suppl 2003:S57-74. 28. Topley N.: In vitro biocompatibility of bicarbonate-based peritoneal dialysis solutions. Perit Dial Int 1997;17:42-47. 29. Topley N., Kaur D., Petersen M.M. i wsp.: In vitro effects of bicarbonate and bicarbonate-lactate buffered peritoneal dialysis solutions on mesothelial and neutrophil function. J Am Soc Nephrol 1996;7:218-224. 30. Witowski J., Korybalska K., Ksiazek K. i wsp.: Peritoneal dialysis with solutions low in glucose degradation products is associated with improved biocompatibility profile towards peritoneal mesothelial cells. Nephrol Dial Transplant 2004;19:917-924. 31. Zeier M., Schwenger V, Deppisch R. i wsp.: Glucose degradation products in PD fluids: do they disappear from the peritoneal cavity and enter the systemic circulation? Kidney Int 2003;63:298-305. 32. van de Kerkhof J., Schalkwijk C.G., Konings C.J. i wsp.: Nepsilon- (carboxymethyl)lysine, Nepsilon-(carboxyethyl)lysine and vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in relation to peritoneal glucose prescription and residual renal function; a study in peritoneal dialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2004;19:910-916. 33. Lee H.Y., Park H.C., Seo B.J. i wsp.: Superior patient survival for continuous ambulatory peritoneal dialysis patients treated with a peritoneal dialysis fluid with neutral ph and low glucose degradation product concentration (Balance). Perit Dial Int 2005;25:248-255.