(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 09.11.2001, PCT/EP01/012962 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 205330 (21) Numer zgłoszenia: 365989 (22) Data zgłoszenia: 09.11.2001 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 09.11.2001, PCT/EP01/012962 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: 16.05.2002, WO02/38154 (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 31/439 (2006.01) A61K 31/137 (2006.01) A61P 11/00 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) (54) Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji zawierający sól tiotropium oraz zastosowanie roztworu (30) Pierwszeństwo: 13.11.2000, DE, 10056104.7 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 24.01.2005 BUP 02/05 (73) Uprawniony z patentu: BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GmbH & Co.KG, INGELHEIM AM RHEIN, DE (72) Twórca(y) wynalazku: CHRISTEL SCHMELZER, INGELHEIM AM RHEIN, DE JUERGEN NAGEL, BAD KREUZNACH, DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2010 WUP 04/10 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Surmiak Jan KULIKOWSKA & KULIKOWSKI PL 205330 B1

2 PL 205 330 B1 Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, jako preparat sporządzony na bazie soli tiotropium, oraz zastosowanie roztworu. Z europejskiego zgłoszenia Patentowego EP 418 716 A1 znana jest sól tiotropium, związek bromek tiotropium, który posiada następującą strukturę chemiczną: Związek ten może też być określony nazwą chemiczną jako bromek (1α, 2β, 4β, 5α, 7β)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo [3.3.1.0 2,4 ]nonanu. Posiada on cenne właściwości farmakologiczne. Określenie tiotropium, w ramach niniejszego wynalazku, należy rozumieć jako nazwę określającą wolny kation. Bromek tiotropium, podobnie jak inne sole tiotropium, stanowi wysoce skuteczny lek antycholinergiczny i jest stosowany do terapii astmy lub COPD (Chronic Obstructive Pulmonary Disease - przewlekła niedrożność płucna). Sole tiotropium podaje się korzystnie na drodze inhalacji. W tym celu mogą być stosowane odpowiednie proszki do inhalacji, które są dawkowane w odpowiednich kapsułkach (inhaletki) za pomocą inhalatorów proszkowych. Alternatywnie można przeprowadzić dawkowanie inhalacyjne także przez użycie odpowiednich aerozoli do inhalacji. Zaliczają się do nich proszkowe aerozole do inhalacji, które na przykład zawierają, jako propelent aerozolowy, takie substancje jak HFA134a, HFA227 lub ich mieszaninę. Zastosowanie inhalacyjne można także przeprowadzić za pomocą odpowiednich roztworów soli tiotropium, które oprócz substancji aktywnej zawierają jako rozpuszczalnik wodę, lub etanol, lub mieszaninę wody i etanolu. Niespodziewanie stwierdzono, że nieoczekiwany korzystny efekt terapeutyczny, w szczególności efekt synergistyczny przy leczeniu zapalnych lub obstrukcyjnych chorób dróg oddechowych uzyskuje się wtedy, gdy stosuje się jedną lub więcej soli tiotropium (1) w kombinacji z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), najkorzystniej w formie wolnych od propelentów aerozolowych roztworów do inhalacji. Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, zawierający jako substancję aktywną sól tiotropium, a jako rozpuszczalnik wodę, etanol lub mieszaninę wody i etanolu, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera jedną lub więcej soli tiotropoium (1) w połączeniu z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), korzystnie w postaci ich enancjomerów, ich mieszanin, lub ich racematów, korzystnie w formie solwatów lub hydratów, korzystnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, przy czym sól lub sole salmeterolu (2) są wybrane z grupy złożonej z jego chlorowodorku, bromowodorku, siarczanu, fosforanu i metanosulfonianu. Substancje aktywne (1) i (2), według wynalazku mogą występować albo razem w pojedynczym preparacie, albo jako dwa oddzielne preparaty. Dla roztworu według wynalazku korzystne jest, gdy sól tiotropium jako aktywna substancja (1) jest w postaci chlorku, bromku, metanosulfonianu, p-toluenosulfonianu, lub metylosiarczanu, najkorzystniej w postaci bromku, a sól salmeterolu jako aktywna substancja (2) jest wybrana z soli chlorowodorkowej lub siarczanowej, najkorzystniej gdy substancja (2) oznacza salmeterol x ½ H 2 SO 4. W roztworach do inhalacji według wynalazku korzystne jest, gdy stosunek wagowy tiotropoium (1) do salmeterolu (2) wynosi od 1:300 do 30:1, a najkorzystniej gdy wynosi on od 1:230 do 20:1, przy czym jednorazowe podawanie odpowiada dawce kombinacji związków czynnych 1' i 2' w ilości od 0,01 do 1000 µg, korzystnie od 0,1 do 200 µg.

PL 205 330 B1 3 Wartość ph roztworu do inhalacji, według wynalazku wynosi korzystnie od 2 do 7, najkorzystniej od 2 do 5. Korzystne ph jest ustawiane za pomocą kwasu wybranego z grupy złożonej z kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu askorbinowego, kwasu cytrynowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu fumarowego, kwasu octowego, kwasu mrówkowego i kwasu propionowego, lub ich mieszanin. Roztwór do inhalacji według wynalazku może zawierać dalsze współrozpuszczalniki i/lub substancje pomocnicze. Jako korzystne współrozpuszczalniki są substancje, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole - w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe, oraz estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych. Jako korzystne substancje pomocnicze są związki powierzchniowo czynne, stabilizatory, związki tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub witaminy. Jako związek tworzący kompleksy korzystny jest kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, najkorzystniej korzystnie wersenian sodu. Jako przeciwutleniacze korzystne są związki wybrane spośród kwasu askorbinowego, witaminy A, witaminy E i tokoferoli. Jako korzystne środki konserwujące są związki wybrane spośród chlorku cetylopirydyny, chlorku benzalkonium, kwasu benzoesowego i benzoesanów. Korzystny skład roztworu do inhalacji według wynalazku jest wtedy, gdy oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawiera tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu, a najkorzystniej, gdy oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawiera tylko chlorek benzalkonium. Roztwory do inhalacji według wynalazku mogą być w postaci koncentratów lub roztworów sterylnych gotowych do inhalacji. Wynalazek obejmuje także zastosowanie roztworu. Zastosowanie roztworu do inhalacji według wynalazku charakteryzuje się tym, że stosuje się go do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych, a zwłaszcza astmy lub przewlekłej niedrożności płucnej (COPD). Przez zastosowanie aerozolu według wynalazku udaje się zmniejszyć na przykład niepożądane działania uboczne, które często były obserwowane u ludzi przy zastosowaniu β-mimetyków, takich jak salmeterol. Jako główne działania uboczne β-mimetyków wymienia się na przykład ogólny niepokój, wzburzenie, bezsenność, strach, drżenie palców, napady pocenia się i bóle głowy. Określenie tiotropium, w ramach niniejszego wynalazku, ma być rozumiane jako nazwa określająca wolny kation (1'). Określenie salmeterol w ramach tego wynalazku ma być rozumiane jako odniesienie do wolnej zasady (2'). Kombinacje substancji czynnych według wynalazku okazały się niespodziewanie skuteczne i korzystne przez szybki początek działania, jak i przez długi czas trwania. Ma to duże znaczenie dla dobrego samopoczucia pacjenta, z jednej strony jako że czuje on szybką poprawę swego stanu po zastosowaniu kombinacji, a z drugiej strony ze względu na długi czas działania, który wystarcza do stosowania leku tylko jeden raz dziennie. Te wymienione efekty są obserwowane zarówno przy równoczesnym stosowaniu pojedynczej formuły z substancjami czynnymi jak i przy stosowaniu kolejnym obu substancji czynnych w oddzielnych formułach. Według wynalazku korzystne jest zastosowanie obu substancji czynnych w jednym pojedynczym preparacie. W kombinacjach składających się z substancji czynnych 1 i 2 według wynalazku, części składowe 1 i 2 mogą występować w postaci swoich enancjomerów, mieszanin enancjomerów lub w formie racematów. Proporcje, w których obie substancje czynne 1 i 2 można stosować w kombinacjach substancji czynnych według wynalazku, są zmienne. Substancje czynne 1 i 2 mogą być ewentualnie obecne w formie swoich solwatów lub hydratów. Zależnie od wyboru sole 1 lub 2 zmieniają się w zakresie możliwych do stosowania w ramach tego wynalazku proporcji wagowych na podstawie różnych mas cząsteczkowych różnych form soli. Podane dalej proporcje wagowe są podane zarówno dla kationu tiotropium 1' jak i wolnej zasady salmeterolu 2'. Kombinacje substancji czynnych według wynalazku mogą zawierać 1' i 2' w proporcjach wagowych, które są w zakresie 1:300, do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1, szczególnie korzystnie od 1:150 do 10:1, dalej korzystnie od 1:50 do 5:1, szczególnie korzystne od 1:35 do 2:1. Według wynalazku szczególnie korzystne są leki zawierające kombinację z 1 i 2 w stosunku wagowych w zakresie 1:25 do 1:1, korzystnie w zakresie 1:10 do 1:2, szczególnie korzystnie w zakresie od 1:5 do 1:2,5.

4 PL 205 330 B1 Na przykład, bez ograniczania zakresu wynalazku, korzystne kombinacje 1 i 2 według wynalazku mogą zawierać tiotropium 1' i salmeterolem 2' w następujących proporcjach wagowych: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4;, 1:1,25, 1,44:1, 1,6:1. Kompozycje farmaceutyczne zawierające kombinacje 1 i 2 stosuje się zazwyczaj tak, że tiotropium 1 i salmeterol 2 podaje się razem w dawkach od 0,01 do 10000 µg, korzystnie od 0,1 do 2000 µg, szczególnie korzystnie od 1 do 1000 µg, dalej korzystnie od 5 do 500 µg, korzystnie według wynalazku od 10 do 200 µg, korzystnie od 10 od 200 µg, korzystnie od 20 do 100 µg, najbardziej korzystnie od 30 do 70 µg na dawkę jednostkową. Na przykład, kombinacje 1 i 2 według wynalazku zawierają taką ilość tiotropium 1 i salmeterolu 2, że łączna dawka na dawkę jednostkową wynosi 30 µg, 35 µg, 45 µg, 55 µg, 60 µg, 65 µg, 90 µg, 105 µg, 110 µg, 110 µg, 140 µg lub podobnie. Przy tych zakresach dawek związki czynne 1 i 2 są zawarte w opisanych powyżej proporcjach wagowych. Na przykład, bez ograniczania zakresu wynalazku, kombinacje według wynalazku z 1 i 2 mogą zawierać taką ilość tiotropium 1' i salmeterolu 2', że na jednostkową dawkę stosowane są 5 µg 1' i 25 µg 2', 5 µg 1' i 50 µg 2', 5 µg 1' i 100 µg 2', 5 µg 1' i 200 µg 2', 10 µg 1' i 25 µg 2', 10 µg 1' i 50 µg 2', 10 µg 1' i 100 µg 2', 10 µg 1' i 200 µg 2', 18 µg 1' i 25 µg 2', 18 µg 1' i 50 µg 2', 18 µg 1' i 100 µg 2', 18 µg 1' i 200 µg 2', 20 µg 1' i 25 µg 2', 20 µg 1' i 50 µg 2', 20 µg 1' i 100 µg 2', 20 µg 1' i 200 µg 2', 36 µg 1' i 25 µg 2', 36 µg 1' i 50 µg 2', 36 µg 1' i 100 µg 2', 36 µg 1' i 200 µg 2', 40 µg 1' i 25 µg 2', 40 µg 1' i 50 µg 2', 40 µg 1' i 100 µg 2' lub 40 µg 1' i 200 µg 2'. Jeśli jako korzystna kombinacja 1 i 2 według wynalazku jest stosowana kombinacja związków czynnych, w której 1 oznacza bromek tiotropium i w której 2 oznacza salmeterol x ½ H 2 SO 4 podane powyżej przykładowo ilości stosowanych do dawki jednorazowej ilości substancji czynnych 1' i 2' następującym stosowanym do jednej dawki ilościom 1 i 2: 6 µg 1 i 27,9µg 2, 6 µg 1 i 55,9 µg 2, 6 µg 1 i 111, 8 µg 2, 6 µg 1 i 223,6 µg 2, 12 µg 1 i 27,9 µg 2, 12µg 1 i 55,9 µg 2, 12 µg 1 i 111,8 µg 2, 12 µg 1 i 223,6 µg 2, 21,7 µg 1 i 27,9 µg 2, 21,7 µg 1 i 55,9 µg 2, 21,7 µg 1 i 111,8 µg 2, 21,7 µg 1 i 223,6 µg 2, 24,1 µg 1 i 27,9 µg 2, 24,1 µg 1 i 55,9 µg 2, 24,1 µg 1 i 111,8 µg 2, 24,1 µg 1 i 223,6 µg 2, 43,3 µg 1 i 27,9 µg 2, 43,3 µg 1 i 55,9 µg 2, 43,3 µg 1 i 111,8 µg 2, 43,3 µg 1 i 223,6 µg 2, 48,1 µg 1 i 27,9 µg 2, 48,1 µg 1 i 55,9 µg 2, 48,1 µg 1 i 111,8 µg 2 lub 48,1 µg 1 i 223,6 µg 2. Jeśli jako korzystna kombinacja według wynalazku z 1 i 2 jest stosowana kombinacja związków czynnych, w której 2 oznacza salmeterol x ½ H 2 SO 4 przykładowo jako 1 jest użyty jednowodzian bromku tiotropium, podane powyżej przykładowo ilości stosowanych do dawki jednorazowej ilości substancji czynnych 1' i 2' odpowiadają następującym stosowanym do jednej dawki ilościom 1 i 2: 6,2 µg 1 i 27,9 µg 2, 6,2 µg 1 i 55,9 µg 2, 6,2 µg 1 i 111,8 µg 2, 6,2 µg 1 i 223,6 µg 2, 12,5 µg 1 i 27,9 µg 2, 12,5 µg 1 i 55,9 µg 2, 12,5 µg 1 i 111,8 µg 2, 12,5 µg 1 i 223,6 µg 2, 22,5 µg 1 i 27,9 µg 2, 22,5 µg 1 i 55,9 µg 2, 22,5 µg 1 i 111,8 µg 2, 22,5 µg 1 i 223,6 µg 2, 25 µg 1 i 27,9 µg 2, 25 µg 1 i 55,9 µg 2, 25 µq 1 i 111,8 µg 2, 25 µg 1 i 223, 6 µg 2, 45 µg 1 i 27,9 µg 2, 45 µg 1 i 55,9 µg 2, 45 µg 1 i 111,8 µg 2, 45 µg 1 i 223, 6 µg 2, 50 µg 1 i 27,9 µg 2, 50 µg 1 i 55,9 µg 2, 50 µg 1 i 111,8 µg 2 lub 50 µg 1 i 223,6 µg 2. Kombinacje związków czynnych 1 i 2 według wynalazku podaje się korzystnie w drodze inhalacji. W tym celu części składowe 1 i 2 muszą być przygotowane w formie podania do inhalacji. Jako formy podania według wynalazku bierze się pod uwagę wolne od propelentu aerozolowego roztwory do inhalacji. W ramach wynalazku pojęciem wolne od propelentów aerozolowych roztwory do inhalacji" są objęte także koncentraty lub sterylne, gotowe do użycia roztwory do inhalacji. Formy podania według wynalazku mogą zawierać kombinację związków czynnych z 1 i 2 albo razem w jednej lub w dwóch oddzielnych formach podania. Te formy podania do stosowania według wynalazku zostaną szczegółowo opisane w dalszej części opisu. Szczególnie korzystna aplikacja kombinacji związków czynnych według wynalazku zachodzi w formie wolnych od propelentów aerozolowych roztworów do inhalacji. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do tego celu są wodne lub alkoholowe, korzystnie etanolowe roztwory. Rozpuszczalnikiem może być wyłącznie woda lub mieszanina wody i etanolu. Względna zawartość etanolu względem wody nie jest ograniczona, korzystnie jednak maksymalna granica leży przy 70 procentach objętościowych, szczególnie przy do 60 procentach objętościowych i szczególnie korzystnie do przy 30 procentach objętościowych. Pozostałe procenty objętościowe są wypełnione wodą. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda bez dodatku etanolu. Roztwory zawierające 1 i 2, razem lub osobno, są doprowadzane odpowiednimi kwasami do wartości ph 2 do 7, korzystnie 2 do 5, szczególnie korzystnie od 2,5 do 3,5. Najbardziej korzystnie roztwory do inhalacji, które zawierają 1 i 2 razem, mają wartość ph około 2,9. Do doprowadzenia tego ph mogą być użyte kwasy wybrane spośród kwasów nieorganicznych lub

PL 205 330 B1 5 organicznych. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów nieorganicznych są kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy i/lub kwas fosforowy. Przykładami szczególnie odpowiednich kwasów organicznych są kwas askorbinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas octowy, kwas mrówkowy i/lub kwas propionowy i inne. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi są kwas solny, kwas siarkowy. Można też stosować kwasy, które tworzą kwasową sól addycyjną z substancją czynną lub w przypadku preparatów kombinowanych, z jedną z substancji czynnych. Wśród kwasów organicznych korzystne są kwas askorbinowy, kwas fumarowy i kwas cytrynowy. Ewentualnie mogą być też stosowane mieszaniny wymienionych kwasów, w szczególności w przypadku kwasów, które poza swoimi właściwościami zakwaszania mają także inne właściwości, np. jako substancje smakowe, antyoksydanty lub związki wytwarzające kompleksy, jak na przykład kwas cytrynowy lub askorbinowy. Według wynalazku szczególnie korzystny do doprowadzania wartości ph jest kwas solny. Według wynalazku w przedłożonej formule można pominąć dodatek kwasu wersenowego (EDTA) lub jednej z jego znanych soli, wersenianu sodu, jako stabilizatora lub związku wytwarzającego kompleks. Inne formy wykonania zawierają te związki. W takiej korzystnej formie wykonania zawartość w stosunku do wersenianu sodu leży poniżej 100, korzystnie poniżej 50, szczególnie korzystnie poniżej 20. Na ogół korzystne są takie roztwory do inhalacji, w których zawartość wersenianu sodu wynosi 0 do 10. Wolne od propelentu aerozolowego roztwory do inhalacji według wynalazku mogą mieć dodane współrozpuszczalniki i/lub inne substancje pomocnicze. Korzystnymi współrozpuszczalnikami są takie, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole - w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - w szczególności glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych. Jako substancje pomocnicze i dodatkowe pod tym względem rozumie się każdy dopuszczalny farmakologicznie materiał, który nie jest substancją czynną ale razem z substancją (substancjami) czynnymi może być formułowany w odpowiednim farmakologicznie rozpuszczalniku aby poprawić jakościowe właściwości formuły substancji czynnej. Korzystnie, te substancje nie wywierają żadnych, lub w kontekście pożądanej terapii żadnych istotnych, lub przynajmniej żadnych niepożądanych działań farmakologicznych. Do materiałów pomocniczych i dodatkowych należą np. związki powierzchniowo czynne takie jak lecytyna sojowa, kwas olejowy, ester sorbitanu, jak polisorbat, poliwinylopirolidon, inne stabilizatory, związki tworzące kompleksy, antyoksydanty i/lub konserwanty, które umożliwiają lub przedłużają czas stosowania gotowej formuły leczniczej, związki smakowe, witaminy i/lub inne znane ze stanu techniki substancje dodatkowe. Do substancji dodatkowych zaliczają się też nieszkodliwie farmakologicznie sole takie jak na przykład chlorek sodu jako związki izotonizujące. Do korzystnych materiałów pomocniczych zaliczają się antyoksydanty, jak na przykład kwas askorbinowy, o ile nie były już stosowane do ustawienia ph, witamina A, witamina E, tokoferole lub podobne występujące w organizmie ludzkim witaminy lub prowitaminy. Mogą być stosowane konserwanty by chronić preparat przez skażeniem przez mikroorganizmy. Odpowiednimi konserwantami są znane w stanie techniki, w szczególności chlorek cetylopirydyny, chlorek benzalkonium lub kwas benzoesowy lub benzoesany jak benzoesan sodu w stężeniu znanym ze stanu techniki. Wymienione uprzednio konserwanty są korzystnie zawarte w stężeniu do 50, szczególnie korzystnie między 5 i 20. Korzystne preparaty zawierają, poza rozpuszczalnikiem wodą i kombinacją 1 i 2, tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu. W innym korzystnym wykonaniu pomija się wersenian sodu. Do stosowania roztworów do inhalacji według wynalazku, wolnych od propelentu aerozolowego, odpowiednie są szczególnie inhalatory, które mogą przeprowadzić małą ilość płynnej formuły w potrzebnej terapeutycznie dawce w ciągu kilku sekund w terapeutycznie-inhalacyjnie odpowiedni aerozol w formie mgły. W ramach tego wynalazku korzystne są takie rozpylacze, w których już ilość mniejsza od 100 µl, korzystnie mniejsza od 50 µl, szczególnie korzystnie między 20 i 30 µl substancji czynnej korzystnie za pomocą jednego naciśnięcia staje się aerozolem ze średnią wielkością cząsteczek mniejszą od 20 µm, korzystnie mniejszą od 10 µm, mogą być tak rozpylone, że możliwa do inhalacji część aerozolu już odpowiada terapeutycznie skutecznej ilości.

6 PL 205 330 B1 Takie urządzenie do podania wolnej od propelentu aerozolowego dawkowanej ilości płynnego leku w celu zastosowania inhalacyjnego, zostało opisane szczegółowo w międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 91/14468 jak i w WO 97/12687 (szczególnie figury 6a i 6b). Tam opisane rozpylacze (urządzenia) są też określane pojęciem Respimat. Rozpylacze (Respimat ) mogą być korzystnie użyte do uzyskania aerozoli do inhalacji według wynalazku zawierających kombinację substancji czynnych 1 i 2. Ze względu na swoją cylindryczną formę i wygodną wielkość mniej niż 9 do 15 cm długości i 2 do 4 cm szerokości to urządzenie może być zawsze noszone przez pacjenta. Rozpylacz rozpyla określoną objętość formuły leku przy zastosowaniu wysokiego ciśnienia przez małe otwory, tak że powstają aerozole do inhalacji. Korzystny rozpylacz złożony jest zasadniczo z górnej części obudowy, obudowy pompy, dyszy, zacisku zamykającego, obudowy sprężyny, sprężyny i pojemnika magazynowego i charakteryzuje się tym, że - ma obudowę pompy, która jest zamocowana w górnej części obudowy i wspiera przy jednym końcu człon dyszowy z dyszą lub układem dysz, - ma wydrążony tłok z członem zaworowym, - ma kołnierz odbioru mocy, w którym zamocowany jest wydrążony tłok i który jest usytuowany w górnej części obudowy, - ma zacisk blokujący, który jest usytuowany w górnej części obudowy, - ma obudowę sprężyny z umieszczoną w niej sprężyną, która jest obrotowo osadzona na górnej części obudowy za pomocą obrotowego łożyska, - ma dolną część obudowy, która jest wpasowana na obudowę sprężyny w kierunku osiowym. Wydrążony tłok z członem zaworowym odpowiada urządzeniu opisanemu w WO 97/12687. Wchodzi on częściowo w cylinder obudowy pompy i jest zamontowany tak, aby był osiowo ruchomy w cylindrze. W szczególności należy zwrócić uwagę na fig. 1-4, a zwłaszcza na fig. 3 i związane części opisu. W chwili uruchamiania sprężyny wydrążony tłok z członem zaworowym wywiera przy swym wysokociśnieniowym końcu ciśnienie 5-60 MPa (około 50-600 bar), korzystnie 10-60 MPa (około 100-600 bar) na płyn, czyli odmierzoną ilość roztworu substancji aktywnej. Korzystne są ilości 10-50 µl, zwłaszcza 10-20 µl, natomiast najkorzystniejsza jest ilość 15 µl w jednym rozpylaniu. Człon zaworowy jest korzystnie zamocowany na końcu wydrążonego tłoka zwróconym do członu dyszowego. Dysza w członie dyszowym jest korzystnie mikrostrukturowana, to znaczy wytwarzana sposobami mikrotechnologii. Mikrostrukturowane człony dyszowe są opisane przykładowo w WO-94/07607. Należy zwrócić uwagę na ten opis, a zwłaszcza na fig. 1 i odpowiedni fragment opisu. Człon dyszowy złożony jest np. z dwóch arkuszy szkła i/lub krzemu sztywno połączonych ze sobą, przy czym co najmniej jeden z nich ma jeden lub więcej mikrostrukturowanych kanałów, które łączą wlotowy koniec dyszy z wylotowym końcem dyszy. Przy wylotowym końcu dyszy usytuowany jest co najmniej jeden okrągły lub nieokrągły otwór o głębokości 2-10 µm i szerokości 5-15 µm, głębokości korzystnie 4,5-6,5 µm i długości 7-9 µm. W przypadku wielu otworów dyszowych, przy czym korzystna liczba wynosi dwa, kierunki strumieni z dysz w członie dyszowym biegną równolegle lub z pochyleniem względem siebie w kierunku otworu dyszy. W przypadku członu dyszowego z co najmniej dwoma otworami dyszowymi przy końcu wlotowym kierunki strumieni mogą być pochylone względem siebie pod kątem 20-160 stopni, korzystnie 6-150 stopni, najkorzystniej 80-100. Otwory dyszowe są korzystnie rozmieszczone w odstępie 10-200 µm, korzystniej 10-100 µm, najkorzystniej 30-70 µm. Najkorzystniejszy jest odstęp 50 µm. Kierunki strumieni spotykają się odpowiednio w sąsiedztwie otworów dyszowych. Ciekły preparat farmaceutyczny dochodzi do członu dyszowego z ciśnieniem wejściowym do 600 bar, korzystnie 200-300 bar i jest rozpylany za pomocą otworów dyszowych, by utworzyć aerozol nadający się do wdychania. Korzystnie rozmiary cząstek lub kropelek aerozolu wynoszą do 20 µm, korzystnie 3-10 µm. Zacisk blokujący zawiera sprężynę, korzystnie cylindryczną śrubową sprężynę ściskaną, jako magazyn energii mechanicznej. Sprężyna ta działa na kołnierz odbioru mocy jako człon sprężynowy, którego ruch jest określony przez położenie członu blokującego. Skok tego kołnierza przejmującego moc jest dokładnie ograniczony przez górny i dolny zderzak. Sprężyna jest korzystnie naprężana przez przenoszące siłę koło zębate, np. śrubowe koło zębate, za pomocą zewnętrznego momentu obrotowego, który jest wytwarzany przez obracanie górnej części obudowy względem obudowy sprężyny w dolnej części obudowy. W takim przypadku górna część obudowy i kołnierz przekazywania mocy zawierają pojedyncze lub wielokrotne koło zębate wielowypustowe.

PL 205 330 B1 7 Człon blokujący z powierzchniami blokującymi jest umieszczony pierścieniowo wokół kołnierza przekazywania mocy. Jest on złożony przykładowo z promieniowo odkształcanego sprężyście pierścienia z tworzywa sztucznego lub metalu. Pierścień ten jest usytuowany w płaszczyźnie przebiegającej pod kątem prostym do osi rozpylacza. Po naprężeniu sprężyny powierzchnie blokujące członu blokującego wchodzą w drogę kołnierza przenoszenia mocy i zapobiegają zwolnieniu sprężyny. Człon blokujący jest uruchamiany przyciskiem. Przycisk uruchamiający jest dołączony do lub sprzężony z członem blokującym. Aby uruchomić zacisk blokujący, popycha się przycisk uruchamiający równolegle do płaszczyzny pierścienia, korzystnie do wnętrza rozpylacza. Równocześnie odkształcalny pierścień jest odkształcany w płaszczyźnie pierścienia. Szczegóły konstrukcji zacisku blokującego opisano w WO 97/20590. Dolna część obudowy jest wciskana osiowo na obudowę sprężyny i zakrywa montaż, napęd wrzeciona i pojemnik na płyn. Przy uruchomieniu rozpylacza górna część obudowy jest obracana względem dolnej części obudowy, która wspiera obudowę sprężyny. Sprężyna ta jest ściskana i naprężana za pomocą śrubowego koła zębatego i mechanizm blokujący włącza się samoczynnie. Kąt obrotu jest korzystnie częścią kąta pełnego wyrażaną liczbą całkowitą, np. 180 stopni. Równocześnie z naprężaniem sprężyny człon przenoszenia mocy jest wciskany na pewien wymiar w górną część obudowy, wydrążony tłok jest odciągany w cylindrze w obudowie pompy, na skutek czego część płynu jest wysysana z pojemnika w komorę wysokiego ciśnienia przed dyszą. Według potrzeby w rozpylacz można wciskać wiele wymiennych pojemników zawierających płyn do rozpylania i potem używać. Pojemnik taki zawiera wodny preparat aerozolowy według wynalazku. Proces rozpylania jest inicjowany przez łagodne naciśnięcie przycisku uruchamiającego. Następnie mechanizm blokujący otwiera drogę dla członu przenoszenia mocy. Naprężona sprężyna popycha tłok w cylinder obudowy pompy. Płyn opuszcza dyszę rozpylacza w postaci rozpylonej. Inne szczegóły konstrukcji są przedstawione w zgłoszeniach PCT WO 97/12683 i WO 97/20590. Części składowe rozpylacza (nebulizatora) wykonane są z materiału nadającego się do tego celu. Obudowa rozpylacza i inne części również, jeżeli działanie na to pozwala, są korzystnie wykonane z tworzywa sztucznego, np. przez formowanie wtryskowe. Do celów medycznych stosuje się materiały nieszkodliwe fizjologicznie. Fig. 1 a/b, które są takie same jak fig. 6 a/b publikacji WO 97/12687, przedstawiają nebulizator (Respimat ), za pomocą którego mogą być korzystnie wdychane wodne preparaty aerozolowe według wynalazku. Fig. 1 przedstawia przekrój wzdłużny poprzez rozpylacz z naprężoną sprężyną, fig. 2b przedstawia przekrój wzdłużny poprzez rozpylacz ze zwolnioną sprężyną. Górna część 51 obudowy zawiera obudowę 52 pompy, przy której końcu zamocowana jest obsada 53 dyszy rozpylacza. W obsadzie tej umieszczony jest człon dyszowy 54 i filtr 55. Wydrążony tłok 57 zamocowany w kołnierzu 56 przenoszenia mocy zacisku blokującego wystaje częściowo w cylinder obudowy pompy. Na swym końcu ten wydrążony tłok wspiera człon zaworowy 58. Wydrążony tłok jest uszczelniony za pomocą uszczelki 59. Wewnątrz górnej części obudowy umieszczony jest zderzak 60, o który opiera się kołnierz przenoszenia mocy, gdy sprężyna jest zwolniona. Na kołnierzu przenoszenia mocy usytuowany jest zderzak 61, na którym opiera się kołnierz przenoszenia mocy, kiedy sprężyna jest naprężona. Po naprężeniu sprężyny człon blokujący 62 porusza się pomiędzy zderzakiem 61 a podporą 63 w górnej części obudowy. Przycisk uruchamiający 64 jest dołączony do członu blokującego. Górna część obudowy jest zakończona ustnikiem 65 i szczelnie zamknięta za pomocą przykrywki ochronnej, nałożonej na nią. Obudowa 67 sprężyny wraz ze ściskaną sprężyną 68 jest osadzona obrotowo na górnej części obudowy za pomocą zatrzaskowych występów 69 i obrotowego łożyska. Dolna część 70 obudowy jest wciśnięta na obudowę sprężyny. Wewnątrz obudowy sprężyny usytuowany jest wymienny pojemnik 71 na płyn 72, który ma być rozpylany. Pojemnik ten jest szczelnie zamknięty korkiem 73, przez który wydrążony tłok wchodzi w pojemnik i zanurza swój koniec w płynie (zapasie roztworu substancji aktywnej). W powierzchni obudowy sprężyny zamontowane jest wrzeciono 74 licznika mechanicznego. Na końcu tego wrzeciona zwróconym do górnej części obudowy usytuowany jest napędzający zębnik 75. Na wrzecionie umieszczony jest suwak 76. Opisany powyżej rozpylacz jest odpowiedni do rozpylania preparatów aerozolowych według wynalazku w celu wytworzenia aerozolu odpowiedniego do inhalacji. Jeśli preparat według wynalazku ulega rozpyleniu za pomocą opisanej uprzednio techniki (Respimat ) wyprowadzana masa powinna stanowić przynajmniej 97%, korzystnie przynajmniej 98%

8 PL 205 330 B1 inhalatora (naciśnięcie) zdefiniowanej ilości z zakresem tolerancji maksymalnie 25%, korzystnie 20% tej ilości. Korzystnie na jedno naciśnięcie przypada między 5 i 30 mg formuły jako zdefiniowana masa, szczególnie korzystnie miedzy 5 i 20 mg. Preparat według wynalazku może jednak być rozpylany za pomocą innego niż opisany inhalatora, na przykład inhalatorów strumieniowych. Odpowiedni dalszy aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych w formie jak opisano uprzednio, wolnych od propelentu aerozolowego roztworów do inhalacji, w połączeniu z podaniem tych roztworów odpowiednim urządzeniem, korzystnie w połączeniu z Respimat. Korzystnie wynalazek jest ukierunkowany na roztwory do inhalacji wolne od propelentu aerozolowego, scharakteryzowane przez kombinacje substancji 1 i 2 według wynalazku w połączeniu ze znanym jako Respimat urządzeniem, charakteryzującym się tym, że zawiera opisane uprzednio roztwory do inhalacji wolne od propelentu aerozolowego. Roztwory do inhalacji wolne od propelentów aerozolowych mogą oprócz uprzednich przewidzianych do stosowania w Respimat roztworach być podane także jako koncentraty lub sterylne roztwory gotowe do inhalacji. Z koncentratów można, na przykład przez dodanie izotonicznych roztworów soli kuchennej, generować gotowe do stosowania roztwory do inhalacji. Sterylne gotowe do stosowania roztwory do inhalacji mogą być rozpylane za pomocą stałych lub przenośnych rozpylaczy, które wytwarzają aerozole do inhalacji za pomocą ultradźwięków lub ciśnienia powietrza według zasady Venturiego lub innych praw. Odpowiednio, dalszy aspekt wynalazku dotyczy kompozycji farmaceutycznych w formie wolnych od propelentu aerozolowego roztworów do inhalacji uprzednio opisanych, które są podane jako koncentraty lub sterylne roztwory gotowe do użycia w połączeniu z odpowiednim do podania tych roztworów urządzeniem charakteryzującym się tym, że urządzenie jest napędzanym energią stałym lub przenośnym rozpylaczem, który za pomocą ultradźwięków lub ciśnienia powietrza według zasady Venturiego lub innych zasad wytwarza aerozole do inhalacji. Niżej podane przykłady służą dalszemu wyjaśnieniu wynalazku, jednak bez ograniczania zakresu wynalazku tylko do tych przykładów. Opisany w przykładach sporządzania formulacji bromek tiotropium można otrzymać jak opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 418 716 A1. Do przygotowania roztworu do inhalacji według wynalazku można stosować krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium. Ten krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium można uzyskać następującym sposobem. W odpowiednim naczyniu reakcyjnym wprowadzano 15,0 kg bromku tiotropium w 25,7 kg wody. Mieszaninę podgrzewano do 80-90 C i w tej temperaturze mieszano tak długo, aż powstał klarowny roztwór. Węgiel aktywny (0,8 kg) zwilżony wodą zawieszono w 4,4 kg wody, tę mieszaninę dodano do roztworu bromku tiotropium i przepłukano 4,3 kg wody. Tak uzyskaną mieszaninę mieszano przez 15 min przy 80-90 C i następnie przepuszczano przez ogrzewany filtr w aparacie do filtrowania z płaszczem ogrzanym uprzednio do 70 C. Filtr przepłukano 8,6 kg wody. Zawartość aparatu chłodzono o 3-5 C na 20 minut do temperatury 20-25 C. Za pomocą chłodzenia zimną wodą aparat dalej chłodzono do 10-15 C i przeprowadzono krystalizację przez dalsze mieszanie przez przynajmniej godzinę. Kryształy izolowano stosując suszarkę nuczową, masę kryształów płukano 9 l zimnej wody (10-15 C) i zimnym acetonem (10-15 C). Uzyskane kryształy suszono w 25 C przez 2 godziny pod strumieniem azotu, Wydajność: 13,4 kg jednowodzianu bromku tiotropium (86% wyd. teor.). Tak otrzymany krystaliczny jednowodzian bromku tiotropium mikronizowano za pomocą znanych sposobów aby substancję czynną doprowadzić do średniej wielkości cząsteczki, która odpowiada specyfikacji według wynalazku. Stosowany w przykładach wykonania salmeterol x ½ H 2 SO 4 został otrzymany w sposób następujący: Zawiesinę 2,5 g (4,15 mmola) salmeteroloksynofianu rozpuszczono w 6 ml etanolu. Mieszając, do zawiesiny powoli dodano roztwór 0,14 ml 98% kwasu siarkowego. W celu całkowitego rozpuszczenia podgrzano do 35-40 C. Następnie rozcieńczono 10 ml eteru dietylowego i roztwór zaszczepiono siarczanem salmeterolu. Po 1,5 godziny odessano siarczan salmeterolu i przepłukano 20 ml zimnego etanolu, acetonu i eteru dietylowego. Uzyskano 1,5 g (78%) salmeterolu-1/2-siarczanu. W poniższych tabelach przedstawiono przykłady sporządzenia roztworów do inhalacji wolnych od propelentu aerozolowego

PL 205 330 B1 9 1) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 148,5 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 276,7 Chlorek benzalkonium 10 Wersenian sodu 10 Kwas solny (aq) do ph 2,9 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 µg na dawkę 1 i 25 µg/dawkę 2. 2) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 148,5 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 276,7 Chlorek benzalkonium 10 Kwas solny (aq) do ph 2,9 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 µg na dawkę 1 i 25 µg/dawkę 2. 3) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 297,1 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 276,7 Chlorek benzalkonium 10 Wersenian sodu 10 Kwas solny (aq) do ph 2,9 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 20 µg na dawkę 1 i 25 µg/dawkę 2. 4) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 297,1 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 276,7 Chlorek benzalkonium 10 Kwas solny (aq) do ph 2,9 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 20 µg na dawkę 1 i 25 µg/dawkę 2.

10 PL 205 330 B1 5) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 148,5 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 1106,3 Chlorek benzalkonium 8 Wersenian sodu 50 Kwas solny (aq) do ph 2,5 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 10 µg na dawkę 1 i 100 µg/dawkę 2. 6) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 1,5 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 276,7 Chlorek benzalkonium 8 Wersenian sodu 10 Kwas solny (aq) do ph 2,5 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 0,1 µg na dawkę 1 i 25 µg/dawkę 2. 7) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 14,9 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 1106,32 Chlorek benzalkonium 10 Wersenian sodu 50 Kwas solny (aq) do ph 3,5 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 1 µg na dawkę 1 i 100 µg/dawkę 2. 8) Roztwór do stosowania w Respimat Bromek tiotropium 1486,1 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 1106,32 Chlorek benzalkonium 10 Wersenian sodu 10 Kwas solny (aq) do ph 3,5 Zastosowanie roztworu w Respimat prowadzi do dawki 100 µg na dawkę 1 i 100 µg/dawkę 2.

PL 205 330 B1 11 9) Stężony roztwór Części składowe Bromek tiotropium 1486,1 Salmeterol x ½ H 2 SO 4 11063,2 Chlorek benzalkonium 20 Wersenian sodu 100 Kwas solny (aq) do ph 3,5 Zastrzeżenia patentowe 1. Wolny od propelentu aerozolowy roztwór do inhalacji, zawierający jako substancję aktywną sól tiotropium, a jako rozpuszczalnik wodę, etanol lub mieszaninę wody i etanolu, znamienny tym, że zawiera jedną lub więcej soli tiotropoium (1) w połączeniu z jedną lub więcej solami salmeterolu (2), korzystnie w postaci ich enancjomerów, ich mieszanin, lub ich racematów, korzystnie w formie solwatów lub hydratów, korzystnie razem z farmaceutycznie dopuszczalną zaróbką, przy czym sól lub sole salmeterolu (2) są wybrane z grupy złożonej z jego chlorowodorku, bromowodorku, siarczanu, fosforanu i metanosulfonianu. 2. Roztwór do inhalacji według zastrz. 1, znamienny tym, że substancje aktywne (1) lub (2) występują albo razem w pojedynczym preparacie, albo jako dwa oddzielne preparaty. 3. Roztwór do inhalacji według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że substancja (1) jest w postaci chlorku, bromku, metanosulfonianu, p-toluenosulfonianu, lub metylosiarczanu, korzystnie w postaci bromku. 4. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że substancja (2) jest wybrana z soli chlorowodorkowej lub siarczanowej. 5. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że substancja (2) oznacza salmeterol x ½ H 2 SO 4. 6. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-5, znamienny tym, że stosunek wagowy tiotropoium (1) do salmeterolu (2) wynosi od 1:300 do 30:1, korzystnie od 1:230 do 20:1. 7. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że jednorazowe podawanie odpowiada dawce kombinacji związków czynnych 1' i 2' w ilości od 0,01 do 1000 µg, korzystnie od 0,1 do 200 µg. 8. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-7, znamienny tym, że ph roztworu wynosi 2-7, korzystnie 2-5. 9. Roztwór do inhalacji według zastrz. 8, znamienny tym, że ph jest ustawiane za pomocą kwasu wybranego z grupy złożonej z kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu azotowego, kwasu siarkowego, kwasu askorbinowego, kwasu cytrynowego, kwasu jabłkowego, kwasu winowego, kwasu maleinowego, kwasu bursztynowego, kwasu fumarowego, kwasu octowego, kwasu mrówkowego i kwasu propionowego, lub ich mieszanin. 10. Roztwór do inhalacji według jednego z zastrz. 1-9, znamienny tym, że korzystnie zawiera dalsze współrozposzczalniki i/lub substancje pomocnicze. 11. Roztwór do inhalacji według zastrz. 10, znamienny tym, że jako współrozposzczalniki zawiera substancje, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole - w szczególności alkohol izopropylowy, glikole - szczególnie glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, eter glikolowy, glicerol, alkohole polioksyetylenowe, oraz estry polioksyetylenowych kwasów tłuszczowych. 12. Roztwór do inhalacji według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze zawiera związki powierzchniowo czynne, stabilizatory, związki tworzące kompleksy, przeciwutleniacze i/lub środki konserwujące, środki smakowe, farmaceutycznie dopuszczalne sole i/lub witaminy.

12 PL 205 330 B1 13. Roztwory do inhalacji według zastrz. 12, znamienne tym, że jako związek tworzący kompleksy zawierają kwas wersenowy lub sól kwasu wersenowego, korzystnie wersenian sodu. 14. Roztwory do inhalacji według zastrz. 12 albo 13, znamienne tym, że jako przeciwutleniacze zawierają związki wybrane spośród kwasu askorbinowego, witaminy A, witaminy E i tokoferoli. 15. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 12-14, znamienne tym, że jako środki konserwujące zawierają związki wybrane spośród chlorku cetylopirydyny, chlorku benzalkonium, kwasu benzoesowego i benzoesanów. 16. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawierają tylko chlorek benzalkonium i wersenian sodu. 17. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że oprócz związków czynnych 1 i 2 oraz rozpuszczalnika, zawierają tylko chlorek benzalkonium. 18. Roztwory do inhalacji według jednego z zastrz. 10-15, znamienne tym, że są koncentratami lub roztworami sterylnymi gotowymi do inhalacji. 19. Zastosowanie roztworu do inhalacji określonego w jednym z zastrz. 1-18, do wytwarzania leku do leczenia chorób dróg oddechowych. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że chorobą dróg oddechowych jest astma lub COPD.

PL 205 330 B1 13 Rysunki

14 PL 205 330 B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.