Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(3), 149-153 149 Salmeterol - wa ne uzupe³nienie leczenia przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc MIROS AW SZMIDT 1/, DOROTA BRZOSTEK 2/ 1/ II Klinika GruŸlicy i Chorób P³uc Instytutu GruŸlicy i Chorób P³uc w Warszawie, ul Okólna 181, 91-520 ódÿ 2/ Glaxo Wellcome Polska, al. Jana Paw³a II 34, 00-141 Warszawa Salmeterol jest lekiem rozszerzaj¹cym oskrzela o d³ugotrwa³ym, 12-godzinnym dzia³aniu. Nale y do grupy β 2 -adrenomimetyków, spoœród leków tej grupy jest najbardziej wybiórczy w stosunku do receptorów β 2 uk³adu oddechowego. Po latach korzystnych doœwiadczeñ ze stosowaniem tego leku u chorych na astmê oskrzelow¹ zajêto siê ocen¹ jego roli w przewlek³ej obturacyjnej chorobie p³uc (POChP). Opieraj¹c siê na analizie badañ czynnoœciowych uk³adu oddechowego (FEV 1, Rt) stwierdzono, e salmeterol wywiera tak samo silne, a d³u sze dzia³anie rozkurczowe ni bromek ipratropium. W zaawansowanym stadium choroby, mimo mniej wyraÿnego dzia³ania rozkurczowego, zapobiega wysi³kowemu zwê eniu oskrzeli i poprawia tolerancjê wysi³ku fizycznego. Typowa dawka salmeterolu to 50 µg co 12 h, w zaawansowanej POChP skuteczne bywa nawet 25 µg co 12 h. Badania in vitro wykazuj¹, e salmeterol zmniejsza uszkodzenie komórek przez toksyny bakteryjne i ma wp³yw na komórki zapalne. Regularne, wielomiesiêczne stosowanie salmeterolu jest nie tylko bezpieczne, ale zmniejsza o 50 % iloœæ bakteryjnych zaostrzeñ POChP. Z uwagi na dzia³anie rozkurczowe, zapobiegaj¹ce skurczowi oskrzeli, zmniejszaj¹ce stopieñ uszkodzenia zapalnego i zmniejszaj¹ce czêstoœæ powik³añ bakteryjnych - salmeterol powinien byæ szerzej stosowny nie tylko jak dot¹d w astmie oskrzelowej, ale równie w POChP. Wstêp Salmeterol, substancja czynna pobudzaj¹ca receptor β 2 nale y do nowej klasy leków z grupy β 2 -adrenomimetyków, tj. do β 2 -adrenomimetyków o d³ugotrwa³ym dzia³aniu. Z uwagi na inn¹ budowê chemiczn¹ lek ten ma zdolnoœæ pobudzania receptora przez ok. 12 godzin. Jest to unikatowa w³aœciwoœæ salmeterolu. Poza grup¹ saligeninow¹ (tak¹ jak¹ ma np. salbutamol) pobudzaj¹c¹ miejsce aktywne receptora β 2, salmeterol posiada w cz¹steczce równie d³ugi ³añcuch boczny, który ma zdolnoœæ zakotwiczania cz¹steczki leku w nieaktywnej czêœci receptora, tak zwanym exosite. Tak wiêc, jeœli nawet fragment pobudzaj¹cy od³¹czy siê od aktywnego miejsca receptora, to nadal znajduje siê w jego bezpoœredniej bliskoœci i mo e siê z nim ponownie po³¹czyæ. Ten szczególny mechanizm dzia³ania salmeterolu i wywo³ywany przezeñ efekt kliniczny w postaci d³ugotrwa³ego, 12-godzinnego rozszerzenia oskrzeli [1,2] sprawi³y, e w przede wszystkim pomyœlano o zastosowaniu leku w sytuacjach, w których u chorego wielokrotnie w ci¹gu dnia nawraca skurcz oskrzeli i dusznoœæ bronchospastyczna: w astmie oskrzelowej. I rzeczywiœcie, stosowanie salmeterolu pozwala na zmniejszenie liczby stosowanych wziewnie dawek leków rozszerzaj¹cych oskrzela (krótkodzia³aj¹cych β 2 -adrenomimetyków, antycholinergiku) i zapobiega m.in. nocnym napadom dusznoœci. Niezale nie od stosowania leku g³ównie w astmie oskrzelowej, gdy poznano wynikaj¹ce z tego korzyœci dla chorego i potwierdzono bezpieczeñstwo leczenia, zaczêto stopniowo badaæ, jak¹ rolê mo e mieæ salmeterol w leczeniu przewlek³ej obturacyjnej choroby p³uc. Przewlek³a obturacyjna choroba p³uc (POChP): mechanizmy obturacji Przewlek³a obturacyjna choroba p³uc jest niedocenianym problemem. Jest to najczêstszy przewlek³y zespó³ chorobowy dotycz¹cy uk³adu oddechowego, a statystyki z krajów Europy Zachodniej szacuj¹, e rozpoznanie ustala siê tylko u ok. 1/4 chorych. Choroba obturacyjna nie jest jednolitym zespo³em chorobowym. Zalicza siê do niej tzw. przewlek³e zapalenie oskrzeli (niejednokrotnie okreœlane jako skurczowe zapalenie oskrzeli), ale równie rozedmê p³uc. I mimo, e wspólnym mianownikiem tych ró nych stanów klinicznych jest ograniczenie wydechowego przep³ywu powietrza, ograniczenie to ma ró ne uwarunkowania morfologiczne. Przyczyn¹ obturacji w przewlek³ym zapaleniu oskrzeli jest uszkodzenie nab³onka b³ony œluzowej, a nastêpnie coraz g³êbszych warstw œciany oskrzeli przez proces zapalny. Reakcja zapalna tocz¹ca siê w odpowiedzi na przewlek³e dra nienie (np. palenie papierosów, zapylenie œrodowiska, nieleczone
150 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(3), 149-153 nawracaj¹ce zaka enia) jest przyczyn¹ nadmiernego wydzielania œluzu, nadwra liwoœci (nadreaktywnoœci) oskrzeli na zwyk³e bodÿce fizykochemiczne, a wreszcie jest powodem przerostu miêœni g³adkich oskrzeli, w³óknienia i bliznowacenia warstwy miêœniowej. Wskutek powstaj¹cych i pog³êbiaj¹cych siê zmian morfologicznych obturacja oskrzeli staje siê nieodwracalna. W odró nieniu od powy szego patomechanizmu, obturacja jaka towarzyszy rozedmie p³uc, spowodowana jest utrat¹ czêœci elastycznego rusztowania tkanki p³ucnej, a miêdzy innymi w³ókien podporowych i napinaj¹cych œcianê oskrzela w otaczaj¹cym mi¹ szu p³uc. Przyczyny tego procesu s¹ identyczne: czynniki œrodowiskowe i nawracaj¹ce zaka enia. Konsekwencj¹ utraty sprê ystoœci tkanki p³ucnej jest zapadanie siê œciany oskrzeli ze zmniejszeniem ich œwiat³a podczas silnego wydechu, czyli równie obturacja. Wykonywane rutynowo badanie spirometryczne nie pozwala na pewne rozró nienie, co jest przyczyn¹ stwierdzanej obturacji: zmiany w obrêbie oskrzeli, czy zmiany sprê ystoœci p³uc. Z klinicznego punktu widzenia nie jest to jednak potrzebne: badania patomorfologiczne wykazuj¹, e na przewlek³¹ chorobê obturacyjn¹ p³uc zawsze sk³adaj¹ siê zmiany w obrêbie œciany oskrzeli i zmiany rozedmowe, wystêpuj¹cych w ró nych proporcjach. Zdecydowanie wiêksze znaczenie ma ocena, czy obturacja jest choæby czêœciowo odwracalna po zastosowaniu leku, czyli wykonanie tzw. próby rozkurczowej. Ocenia siê w niej poprawê wskaÿników dro noœci oskrzeli (natê ona objêtoœæ pierwszosekundowa - FEV 1, szczytowy przep³yw wydechowy -PEF, maksymalny przep³yw wydechowy w po³owie pojemnoœci yciowej -MEF50, czy zmniejszenie wartoœci oporu oskrzelowego, Rt) lub poprawê pojemnoœci yciowej (VC) po podaniu leku. Optymaln¹ metod¹ klinicznego porównania dzia³ania rozszerzaj¹cego oskrzela by³aby ponadto subiektywna ocena poprawy przez chorego, ocena tolerancji wysi³ku fizycznego i badanie gazometryczne - niestety, wskaÿniki te uwzglêdniane s¹ w niewielu badaniach klinicznych. Porównanie rozkurczowego dzia³ania salmeterolu z bromkiem ipratropium i formoterolem Przed kilku laty wykonano badania, w których u chorych na przewlek³¹ chorobê obturacyjn¹ porównano salbutamol z bromkiem ipratropium pod wzglêdem si³y dzia³ania rozszerzaj¹cego oskrzela. Bromek ipratropium (40 µg) powodowa³ wiêkszy przyrost FEV 1, a poprawa tego wskaÿnika utrzymywa³a siê d³u ej, ni po zastosowaniu 200 µg salbutamolu [3]. Uznano, e potwierdza to wiod¹c¹ rolê nerwu b³êdnego w patomechanizmie skurczu oskrzeli towarzysz¹cego przewlek³emu zapaleniu oskrzeli, a bromek ipratropium jest do dziœ zalecany przez miêdzynarodowe grupy ekspertów jako podstawowy lek rozszerzaj¹cy oskrzela do stosowania w przewlek³ej chorobie obturacyjnej. Praktyka kliniczna pokazuje jednak, e reakcja na leki rozszerzaj¹ce oskrzela (poprawa wskaÿników spirometrycznych, subiektywna poprawa samopoczucia) jest indywidualna. Istnieje grupa chorych na przewlek³e zapalenie oskrzeli, która oprócz, a niekiedy zamiast bromku ipratropium wymaga stosowania leków z grupy β 2 -adrenomimetyków, choæby tych dot¹d najpopularniejszych - krótkodzia³aj¹cych. Stwierdzono, e niezale nie od rodzaju u ytego leku (antycholinergik czy β 2 -adrenomimetyk), mo liwe do uzyskania maksymalne rozszerzenie oskrzeli jest u indywidualnego chorego takie same, nale y tylko zastosowaæ adekwatn¹ dawkê leku rozszerzaj¹cego oskrzela, niekiedy wiêksz¹ ni typowo zalecane [4]. Nowsze badania wykazuj¹, e oba rodzaje leków rozszerzaj¹cych oskrzela, β 2 -adrenomimetyki i leki antycholinergiczne, z porównywalna si³¹ dzia³aj¹ na kr¹ enie p³ucne w czasie wysi³ku fizycznego, zmniejszaj¹c obci¹ enie nastêpcze prawej komory [5]. Tym samym, z punktu widzenia mechaniki oddychania i hemodynamiki w³aœciwie nie ma istotnego uzasadnienia do stosowania okreœlonego typu leku rozszerzaj¹cego oskrzela. W chwili pojawienia siê w coraz szerszym u yciu salmeterolu wydawa³o siê bardzo interesuj¹ce, jaka bêdzie relacja miêdzy si³¹ dzia³ania rozkurczowego salmeterolu w porównaniu z bromkiem ipratropium, lekiem niejako referencyjnym w leczeniu przewlek³ej choroby obturacyjnej. W badaniach klinicznych stwierdzono, e choæ salmeterol ma nieco wolniej narastaj¹ce dzia³anie rozkurczowe (bromek ipratropium osi¹ga maksymaln¹ si³ê dzia³ania ju po 15 min do 1 h od zastosowania, a salmeterol po 1 h do 2 h od zastosowania), to maksymalne dzia³anie rozkurczowe obu leków jest porównywalne, ale salmeterol dodatkowo wykazuje znacznie d³u sze, bo 12-godzinne dzia³anie. Tym samym, ogólny wp³yw rozkurczowy salmeterolu w chorobie obturacyjnej (wyra any jako tzw. pole pod krzyw¹ obrazuj¹c¹ dzia³anie leku w czasie) jest wiêkszy ni bromku ipratropium [6, 7]. Wydaje siê, e pogl¹dy na temat roli β 2 -adrenomimetyków w chorobie obturacyjnej, a szczególnie tych o d³ugotrwa³ym dzia³aniu powinny byæ zrewidowane, bo ta grupa leków stanowi co najmniej wa ne uzupe³nienie leczenia lekiem antycholinergicznym [8,9], a byæ mo e nawet jego alternatywê. Poniewa opracowano równie inny preparat z grupy β 2 -adrenomimetyków, o przed³u onym czasie dzia³ania (formoterol, dzia³anie 6-12 godzinne, zale nie od dawki) lecz o odmiennej budowie chemicznej, porównano go równie z salmeterolem. Tak e i to porównanie wypad³o korzystniej dla salmeterolu. Wprawdzie podobnie jak w przypadku porównania z bromkiem ipratropium maksymalna si³a dzia³ania
Szmidt M., Brzostek D. Salmeterol - wa ne uzupe³nienie leczenia choroby obturacyjnej p³uc rozszerzaj¹cego oskrzela obu leków by³a porównywalna, ale czas dzia³ania salmeterolu by³ d³u szy, a tym samym pole pod krzyw¹ dawka-odpowiedÿ by³o wiêksze: salmeterol mia³ korzystniejszy wp³yw rozkurczowy [10]. Z uwagi na to, e w przewlek³ej chorobie obturacyjnej wspó³istniej¹ opisane wy ej zaburzenia sprê ystoœci mi¹ szu p³uc podwa ana jest wartoœæ badañ spirometrycznych, jako e dokonuj¹ one pomiaru wysi³kowych wskaÿników oddechowych. Poniewa wysi³ek wydechowy mo e powodowaæ zapadanie siê œciany oskrzeli wielkoœæ rzeczywiœcie uzyskanego rozszerzenia oskrzeli mo e byæ zani ona. Dla unikniêcia tych b³êdów proponuje siê (przynajmniej w badaniach klinicznych) nie wymagaj¹ce wysi³ku oddechowego oznaczenia pletyzmograficzne, z ocen¹ takich parametrów, jak Rt (opór oskrzelowy), RV (objêtoœæ zalegaj¹ca), TGV (torakalna objêtoœæ gazu). Niezale nie od zastosowanych metod oceny, w chorobie obturacyjnej wyniki s¹ podobne: poprawa FEV 1 jest równoleg³a ze zmniejszeniem Rt, przy czym analiza Rt, wskaÿnika mierzonego podczas spokojnego oddychania wypada jeszcze korzystniej dla salmeterolu. W 12 godz. po inhalacji 50 µg salmeterolu wartoœæ FEV 1 utrzymywa³a siê na poziomie 47,8% uzyskanej maksymalnej poprawy, zaœ wartoœæ Rt wynosi³a jeszcze wci¹ 78% maksymalnej poprawy [11]. Tak wiêc, niezale nie od metody oceny, salmeterol jest bez w¹tpienia silnym i skutecznym lekiem rozkurczowym w chorobie obturacyjnej p³uc. Optymalna dawka salmeterolu w POChP Zajêto siê ustaleniem, jaka dawka salmeterolu jest optymalna w chorobie obturacyjnej p³uc. Poniewa salmeterol mo e byæ stosowany w zakresie od 25 µg do 75 lub nawet 100 µg na jedn¹ dawkê, wykonano badanie typu dawka-odpowiedÿ u chorych z zaawansowan¹ chorob¹ obturacyjn¹ i tylko czêœciow¹ odwracalnoœci¹ skurczu oskrzeli. Wykazano, e dawka 50 µg powodowa³a silniejszy efekt ni 25 µg, ale dalsze zwiêkszanie dawki do 75 µg nie wi¹za³o siê z wiêkszym dzia³aniem rozszerzaj¹cym oskrzela. Poniewa maksymalny efekt rozkurczowy uzyskano ju po podaniu 50 µg salmeterolu, ustalono, e zalecan¹ dawk¹ jednorazow¹ jest 50 µg [9]. Poza tym stwierdzono, e o ile dawka salmeterolu 50 µg dwa razy dziennie by³a tolerowana dobrze, bez istotnych objawów ogólnych, to stosowanie 100 µg dwa razy dziennie wi¹za³o siê z wiêksz¹ czêstoœci¹ wystêpowania dr enia miêœniowego [12]. Bardzo trudnym problemem lekarskim jest ustalenie leczenia podtrzymuj¹cego u chorych z zaawansowan¹ chorob¹ obturacyjn¹ p³uc, z towarzysz¹cym zespo³em przewlek³ego serca p³ucnego i z du ym ograniczeniem rezerw wysi³kowych, nawet w okresie 151 wzglêdnego zacisza choroby. U chorych tych zmiany obturacyjne s¹ zwykle utrwalone, zaawansowane, towarzyszy im nadmierne rozdêcie tkanki p³ucnej. Samo badanie spirometryczne bywa niekiedy niemiarodajne, z powodu zbyt du ego wysi³ku oddechowego, jakiego wymaga pomiar. Jedn¹ z metod oceny dzia³ania leków w tej grupie chorych s¹ pytania ankietowe dotycz¹ce tzw. jakoœci ycia. Sk³adaj¹ siê na ni¹ m.in: subiektywna ocena nasilenia objawów, ogólna ocena zdrowia, zdolnoœæ do uczestniczenia w yciu codziennym, emocje, samopoczucie psychiczne. W du ym badaniu klinicznym przeprowadzonym w grupie 283 chorych z zaawansowanym stadium choroby obturacyjnej, chorzy jednoznacznie pozytywnie oceniali wp³yw do³¹czenia salmeterolu do dotychczasowych leków (takich jak kortykosteroidy wziewne, metyloksantyny). Analiza danych ankietowych wykaza³a równie, e subiektywna poprawa by³a niemal jednakowa podczas stosowania 25 µg jak i 50 µg salmeterolu. Subiektywna poprawa korelowa³a z przyrostem wskaÿników spirometrycznych, chocia zmiany FEV 1 by³y nieznaczne i wynosi³y œrednio tylko ok. 100 ml [13]. Wyniki tego badania, jak i uzyskane przez innych autorów [14], odzwierciedlaj¹ wczeœniejsze obserwacje, e u chorych w schy³kowej fazie choroby obturacyjnej nawet niewielkie zmiany w badaniu spirometrycznym mog¹ byæ przyczyn¹ znacznej poprawy samopoczucia, zmniejszenia dusznoœci i poprawy tolerancji wysi³ku fizycznego. Wœród dostêpnego piœmiennictwa tylko jedno badanie dotycz¹ce poprawy wskaÿników spirometrycznych i wydolnoœci wysi³kowej w zaawansowanej POChP z ostro noœci¹ ocenia³o wp³yw salmeterolu [15]: Grove i wsp. badaj¹c grupê z zaawansowan¹ chorob¹ obturacyjn¹ (œredni wiek 64 lata, FEV 1 42 ± 3% wartoœci nale nej, odwracalnoœæ obturacji 5-15%), wykazali niewielkie, znamienne zwiêkszenie FEV 1 po salmeterolu (œrednio o 0,11 l), lecz nie stwierdzili poprawy wydolnoœci wysi³kowej [16]. Podkreœlono jednak, e subiektywne nasilenie dusznoœci (w skali Borga) na zakoñczenie testu 6-minutowego spaceru by³o mniejsze podczas przewlek³ego stosowania salmeterolu. Tym samym przyjmuj¹c salmeterol chorzy mogli wykonaæ ten sam wysi³ek fizyczny przy mniejszym nasileniu dusznoœci. Chorzy na przewlek³¹ chorobê obturacyjn¹ ocenili równie, e salmeterol, bardziej ni bromek ipratropium, zmniejsza dusznoœæ wystêpuj¹c¹ w ci¹gu dnia [17]. Tolerancja i bezpieczeñstwo przewlek³ego leczenia salmeterolem Doœwiadczenia kliniczne ze stosowaniem salmeterolu siêgaj¹ ju ponad siedmiu lat. Podobnie jak w przypadku astmy oskrzelowej ukazuj¹ siê doniesienia
152 Alergia Astma Immunologia, 1998, 3(3), 149-153 oceniaj¹ce wyniki kilkuletniego leczenia salmeterolem w przewlek³ej chorobie obturacyjnej. U ponad 600 chorych stosuj¹cych salmeterol w dawce 2 x 50 µg, stale, przez 30 miesiêcy, wykazano, e poprawa wartoœci PEF utrzymywa³a siê na tym samym poziomie w ci¹gu ca³ego okresu leczenia, jak równie w ci¹gu ca³ego okresu obserwacji podobna by³a liczba dawek stosowanego dodatkowo salbutamolu. Dowodzi to, e dzia³anie salmeterolu nie ulega os³abieniu w czasie d³ugotrwa³ego, regularnego leczenia. Tolerancja leku by³a równie bardzo dobra: dzia³ania uboczne typowe dla β 2 -adrenomimetyków stwierdzono u mniej ni 1% leczonych [18]. Inne, potencjalnie korzystne dzia³ania salmeterolu Jak wskazuj¹ wyniki badañ doœwiadczalnych, dzia³anie poprawiaj¹ce dro noœæ oskrzeli nie jest najprawdopodobiej jedynym korzystnym mechanizmem dzia³ania salmeterolu. Tak jak ka dy lek z grupy β 2 -adrenomimetyków, salmeterol pobudza receptory β 2 obecne praktycznie na wszystkich komórkach uk³adu oddechowego: na komórkach œródb³onka naczyniowego, na komórkach zapalnych takich jak granulocyty, limfocyty, komórki tuczne i wielu innych. W badaniach in vitro wykazano bardzo korzystny wp³yw salmeterolu na poszczególne populacje komórek zapalnych, polegaj¹cy np. na zmniejszaniu wydzielania przez nie mediatorów, obni aniu zdolnoœci do ich nap³ywu i agregacji. Jest to wp³yw potencjalnie ograniczaj¹cy nasilenie stanu zapalnego w tkance. Zachodzi on prawdopodobnie przez podwy szenie stê enia wewn¹trzkomórkowego camp i modyfikacje aktywnoœci enzymów wewn¹trzkomórkowych. Ograniczanie procesu zapalnego w chorobie obturacyjnej, przebiegaj¹cej niemal stale z nadka eniami bakteryjnymi, teoretycznie mog³oby mieæ znaczenie w hamowaniu postêpu choroby. Co wiêcej, salmeterol najprawdopodobniej posiada równie w³aœciwoœci chroni¹ce nab³onek dróg oddechowych przed uszkodzeniem w zaka eniach. Jak lek z klasy β 2 -adrenomimetyków, salmeterol przyspiesza równie ruch rzêsek i tym samym nasila transport œluzoworzêskowy, wzmagaj¹c oczyszczanie dróg oddechowych, co poœrednio mo e utrudniaæ kolonizacjê bakteryjn¹. W hodowlach tkankowych pobranych fragmentów nab³onka oddechowego (ex vivo) wykazano, e dodanie salmeterolu zmniejsza stopieñ uszkodzenia komórek przez toksyny bakteryjne wytwarzane przez Haemophilus influenzae i Pseudomonas aeruginosa [19]. Obserwowano, e salmeterol chroni komórki nab³onka przed dzia³aniem piocjaniny, substancji uwalnianej przez Pseudomonas aeruginosa i powoduj¹cej zahamowanie ruchu rzêsek nab³onka migawkowego. Prawid³owa budowana nab³onka oddechowego i obecnoœæ na nim ruchomych rzêsek jest jednym z warunków miejscowej, skutecznej obrony przed rozwojem zaka enia. Mimo, e wy ej przytoczone obserwacje p³yn¹ z badañ doœwiadczalnych, to s¹ bardzo obiecuj¹c¹ przes³ank¹ co do oczekiwanego wp³ywu klinicznego salmeterolu. I rzeczywiœcie: opublikowane wyniki badañ, w których wziê³o udzia³ ok. 700 chorych wykazuj¹, e w grupie stosuj¹cej sta³e leczenie salmeterolem (Serevent-Glaxo) (50 µg lub 100 µg dwa razy na dobê) czêstoœæ nawrotów zaka eñ bakteryjnych by³a mniejsza o ok.50% w porównaniu z grup¹ kontroln¹ [12]. Podobne wyniki uzyskano wczeœniej w badaniach wielooœrodkowych dotycz¹cych chorych na astmê oskrzelow¹: u chorych leczonych salmeterolem (grupa powy ej 14 tys. osób) stwierdzono tylko ok. 1/3 liczby zaka eñ bakteryjnych w porównaniu z grup¹, która leczona by³a salbutamolem (powy ej 7 tys. osób) [20]. Kolejne lata prawdopodobnie potwierdz¹ te obserwacje, dowodz¹c korzystnego wp³ywu leczenia salmeterolem nie tylko na subiektywne samopoczucie chorych, ale przez zmniejszenie czêstoœci zaostrzeñ bakteryjnych - byæ mo e równie na dynamikê przebiegu choroby. Omówione powy ej korzystne aspekty stosowania salmeterolu w chorobie obturacyjnej p³uc wydaj¹ siê jasne i oczywiste. Oparte s¹ na wynikach badañ klinicznych, w których uczestniczy³o od kilkudziesiêciu, do kilkuset leczonych. Dowodz¹, e salmeterol mo e i powinien byæ stosowany w chorobie obturacyjnej p³uc, nawet na tym etapie, kiedy wydaje siê, e obturacja jest ju niemal nieodwracalna. Podsumowuj¹c dotychczasowe doœwiadczenia kliniczne mo na stwierdziæ, e: - Salmeterol mo e byæ przydatny u wiêkszoœci chorych na POChP: wywiera tak samo silne, a d³u sze dzia³anie rozszerzaj¹ce oskrzela ni bromek ipratropium. - Wskazaniem do zastosowania salmeterolu jest nie tylko dodatnia próba rozkurczowa. Równie w utrwalonej obturacji salmeterol zapobiega wysi³kowemu skurczowi oskrzeli. Subiektywna poprawa samopoczucia i zwiêkszenie tolerancji wysi³ku nie musz¹ korelowaæ z popraw¹ wskaÿników spirometrycznych. - Typowa dawka salmeterolu to 50 µg co 12 h. W zaawansowanej POChP obserwowano dobr¹ skutecznoœæ nawet ma³ych dawek leku (25 µg). - Badania doœwiadczalne wykazuj¹, e salmeterol zmniejsza stopieñ uszkodzenia komórek przez toksyny bakteryjne i ma wp³yw na komórki zapalne. Wielomiesiêczne stosowanie salmeterolu wi¹ e siê z rzadszymi zaostrzeniami przewlek³ej choroby obturacyjnej.
Szmidt M., Brzostek D. Salmeterol - wa ne uzupe³nienie leczenia choroby obturacyjnej p³uc 153 Piœmiennictwo 1. Brogden R.N., Faulds D.: Salmeterol xinafoate: a review of its pharmacological properties and therapeutic potential in reversible obstructive airways disease. Drugs 1991; 42: 895-912. 2. Adkins J.C., McTavish D.: Salmeterol: a review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of children with asthma. Drugs 1997; 54(2): 331-354. 3. Braun S. i wsp.: A comparison of the effect of ipratropium bromide and albuterol in the treatment of COPD. Arch.Intern. Med. 1989; 149: 544-547. 4. Easton P.A., Jadue C., Dhingra S., Anthonisen N.R.: A comparison of the bronchodilating effects of a beta-2- adrenergic agent (albuterol) and a anticholinergic agent (ipratropium bromide) given by aerosol or in sequence. N.Engl. J. Med. 1986; 315: 735-739. 5. Saito S., Aida A., Miyamoto K i wsp.: Effect of inhaled bronchodilators on pulmonary hemodynamics in patients with COPD. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: A465 6. Anderson W., Wisniewski M., Barbee R., Richard U.: A comparison of Serevent and ipratropium on pulmonary function in COPD patients reversible to ipratropium. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: A277. 7. Matera M.G., Cazzola M., Vinciguerra A., Di Perna F. Calderaro F., Caputi M., Rossi F.: A comparison of the bronchodilating effects of salmeterol, salbutamol and ipratropium bromide in patients with chronic obstructive pulmonary disease. 1995; 8(6): 267-71. 8. Barnes P.J.: New therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 1998; 53(2): 137-147. 9. Cazzola M., Spina D., Matera M.G.: The use of bronchodilators in stable chronic obstructive pulmonary diseases. Pulm. Pharmacol. and Therapeutics 1997; 10: 129-144. 10. Cazzola M., Matera M.G., Santangelo G., Vindiguerra A., Rossi F., D Annato G.: Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a doseresponse study. Respir.Med. 1995; 89: 357-362. 11. Vollmer M., Schmidt E.W., Ulmer W.T.: Wirkdauer und Wirkstärke von Salmeterol, Fenoterol und Salbutamol bei schweren Formen obstruktiver Atemwegserkrankungen. Pneumologie 1995; 49(10): 528-34. 12. Boyd G., Crawford C.: Salmeterol for treatment of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: A462. 13. Jones P.W., Bosh T.K.: Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 155: 1283-1289. 14. Ulrik Ch. S.: Efficacy of inhaled salmeterol in the management of smokers with chronic obstructive pulmonary disease: a single centre, randomised, double blind, placebo controlled, crossover study. Thorax 1995; 50: 750-754. 15. Lipworth B. Salmeterol in smokers with COPD. letter. Thorax 1996; 51(1): 110. 16. Grove A, Lipworth B.J., Ramage L., Smith R., Ingram C.G., Reid P., Dhillon D.P. : Effects of regular salmeterol on lung function and exercise capacity in patients with partially reversible COPD. Eur.Respir. J. 1995; 8 (suppl 19): 94. 17. Bailey W., Yancey S., Rickard K, Wisniewski A., Anderson A.: Peak-flow and symptom monitoring in COPD: a 12 week comparison of placebo, Atrovent and Serevent. Am. J. Respir. Crit. Care 1997; 155(4): 0278 abstract. 18. Wilke A., Dalldorf C.: Efficacy and safety of salmeterolxinafoate in asthma and COPD: a long term study. Eur. Respir. J. 1997; Vol.10, Suppl 25: 102. 19. Dowling R, Rayner C., Jackson A i wsp.: Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa (PA) interaction with the respiratory mucosa. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151: A244. 20. Castle W., Fuller R., Hall J., Palmer J.: Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment. Br. Med. J. 1993; 306: 134-7. Salmeterol - a role in the managment of chronic obstructive pulmonary disease MIROS AW SZMIDT, DOROTA BRZOSTEK Summary Salmeterol is a potent long acting bronchodilatator, with twelve hours duration of action. It is also the most β 2 receptor specific adrenergic drug. After very promising results in asthma treatment, the role of salmeterol in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) had to be determined. Based on the results of clinical trials where functional respiratory paramters were measured (FEV 1, Rt) it has been shown that salmeterol has an equally strong but longer lasting effect then ipratropium bromide. In the advanced stage of illnes, although the bronchodilatatory effect is less prononunced, salmeterol protects against effort induced bronchostriction and ameliorates physical excercise tolerance. The usual dose of salmeterol is 50 µg every 12 hours, in advanced COPD also 25 µg every 12 hours is efficient. In vitro tests have shown that salmeterol decreases the cellular damage caused by bacterial toxins. Regular long-term usage of salmeterol is not only safe but also decreases by 50% the amount of bacterial exacerbations in COPD. Because of it s bronchodilatating and bronchoprotective properties salmeterol should be widely used, not only in asthma, but also in COPD.