Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... Vol. 11/2012 Nr 3(40) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu wzrostu analiza retrospektywna Evaluation of Final Height Prediction and Selected Parameters in Patients with Chronic and Transient Growth Hormone Deficiency a Retrospective Analysis Agnieszka Biczysko-Mokosa, Elżbieta Petriczko, Anita Horodnicka-Józwa, Justyna Szmit-Domagalska, G. Dawid, Mieczysław Walczak Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie Department of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, Metabolic Diseases and Cardiology Developmental Age, PUM In Szczecin Adres do korespondencji: Agnieszka Biczysko-Mokosa, Klinika Pediatrii, Endokrynologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Unii Lubelskiej 1, 71-252 Szczecin, tel. 914253166, e-mail: bikosa@sci.pam.szczecin.pl Słowa kluczowe: przejściowy niedobór hormonu wzrostu, trwały niedobór hormonu wzrostu, wzrost docelowy, wzrost prognozowany Key words: chronic growth hormone deficiency, transient growth hormone deficiency, target height, predicted adult height STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp. Rozpoznanie niedoboru hormonu wzrostu w dzieciństwie nie zawsze znajduje potwierdzenie w testach wykonywanych po zakończeniu terapii. Cel pracy to porównanie wybranych parametrów oraz metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu wzrostu. Materiał i metody. 82 dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonych rhgh (śr. dawka 0,031mg/kg/d) do momentu spełnienia kryteriów zakończenia leczenia w Klinice w latach 2000 2010, zostało poddanych weryfikacji rozpoznania. Kwalifikacja do leczenia była zgodna z przyjętymi kryteriami. U wszystkich pacjentów śr. po 6 miesiącach po zakończeniu terapii wykonano retesting w oparciu o test z insuliną. Utworzono grupy: trwałego niedoboru hormonu wzrostu cghd-gh max.<3ng/ml (12 dzieci: 8 chłopców i 4 dziewczynki) i przejściowego niedoboru hormonu wzrostu tghd-gh max. 3ng/ml (70 dzieci: 47 chłopców i 23 dziewczynki). Oceniono auksologiczne parametry wyjściowe w obu grupach, następnie obliczono tempo wzrastania (HV) w pierwszym roku leczenia oraz sprawdzono zmienność HSD. Predykcji wzrostu ostatecznego dokonano metodami Rocha-Weinera-Thissena (RWT) oraz zmodyfikowanego wzoru Tannera (TH) i porównano do wysokości osiągniętej (FH). Wyniki. Dzieci z cghd stanowiły 14,6%, u pozostałych rozpoznano tghd. Dzieci z cghd stanowiły 21,43% grupy ciężkiego GHD stwierdzonego przy rozpoznaniu i 8,33% w grupie częściowego GHD (ns.). cghd korelował istotnie statystycznie z przyczynami organicznymi (p=0,01794) oraz wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP) (p=0,000). Śr. wiek w chwili zakończenia 27

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 leczenia, FH a także BMISD nie różniły się istotnie statystycznie pomiędzy grupami. W obu grupach dzieci osiągnęły wzrost mieszczący się w szerokiej normie populacyjnej. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy pomiędzy dokładnością metody przewidywania wysokości RWT i TH między grupami cghd i tghd ani w obrębie grup. Po porównaniu obu metod predykcji stwierdzono, że w grupie trwałego GHD chłopców metoda predykcji RWT niosła ze sobą mniejszy błąd (na granicy istotności statystycznej, p=0,06773) w porównaniu do TH. Wnioski. 1. cghd jest częściej uwarunkowany organicznie oraz towarzyszy WNP. 2. Wzrost dzieci w grupie cghd jest istotnie statystycznie niższy, a wiek kostny bardziej opóźniony przy rozpoczęciu leczenia niż w grupie tghd. 3. Tempo wzrastania w pierwszym roku leczenia nie różnicuje pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem GH. 4. FH pacjentów z cghd i tghd leczonych rhgh nie różni się istotnie statystycznie i mieści się w szerokiej normie populacyjnej. 5. W grupie chłopców z cghd metoda predykcji TH obarczona jest większym błędem niż w grupie tghd. 6. Wydaje się, że w grupie chłopców z cghd metoda RWT niesie niższy błąd niż TH. Endokrynol. Ped. 11/2012;3(40):27-40. Introduction. The retesting after completion of growth hormone therapy often reveals the transient growth hormone secretion disorders. Aims. Comparison of selected parameters and methods for predicting final height in patients with chronic (cghd) and transient (tghd) growth hormone deficiency. Material/Methods. 82 children with growth hormone deficiency treated with rhgh (mean dose of 0.031 mg/kg/d) in the Department of Pediatrics, Endocrinology, Diabetology, Metabolic Diseases and Cardiology Developmental Age, PUM, in Szczecin, in 2000 2010 has been evaluated. Children with chronic diseases, and genetic defects were excluded. Qualification for the treatment was according to agreed criteria. Patient were divided (retesting based on ITT ) into two groups: cghd (12 children) and tghd (70children). The parameters assessed at baseline: height, BMI, bone age delay. The growth velocity in the first year of treatment was also checked. Two methods of final height prediction have been used: Roche-Weiner-Thissen (RWT) and target height (TH), results were compared to the final height (FH). Results. The cghd was confirmed in 14,6% children. cghd was more common 21,43% in the group of severe GHD than in partial GHD 8,33% but the difference was not statistically important. sghd is often conditioned by the organic causes (p=0,01794) and it is accompanied by the multihormonal pituitary gland dysfunction (p=0,000). Children of both groups were the same age at baseline but cghd were shorter (p=0,04071) and with bone age more delayed (p=0,04845). The standard deviation of baseline BMI as well as HV in the first year of therapy were similar. The FH in both groups did not differ significalntly. There was no statistically significant difference between the accuracy of prediction methods of TH and RWT between groups of cghd v. tghd. Further analysis revealed, however, that in the group of boys with cghd the prediction error of TH method was significantly lower than in those with tghd (p=0,029261). The RWT method was equal in both groups of boys. Conclusions. 1. sghd is often conditioned by the organic causes and it is accompanied by the multihormonal pituitary gland dysfunction 2. Children of both groups were the same age at baseline but cghd are shorter and with bone age more delayed. 3. HV in the first year of therapy does not differ between the groups. 4. FH reaches the population ranges and does not significantly differ between groups of cghd and tghd at retesting. 5. The error of TH method is smaller in the group of boys with tghd. 6. It seems that RWT method is more accurate in the group of boys with cghd. Pediatr. Endocrinol. 11/2012;3(40):27-40. Wstęp Problem niskorosłości dotyczy od 3% do 5% dzieci i młodzieży w zależności od przyjętych w danej populacji siatek centylowych [35,42,48,49,57]. Część z tych dzieci wymaga leczenia rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu (rhgh). Obecnie rhgh jest stosowany głównie w terapii dzieci z niedoborem hormonu wzrostu, a w niektórych krajach u dorosłych z ciężkim GHD, ale także w wielu innych schorzeniach [15,21,27,32,45,58,72]. Przed rozpoczęciem leczenia niskorosłości należy określić wzrost docelowy pacjentów. Jedną z najprostszych metod jest wyliczenie wzrostu przez proste uśrednienie wzrostu rodziców zmodyfikową metodą Tannera target height (TH) czy Tannera- Whitehousa Mark I i II, Roche-Weinera-Thissena (RWT) i Bayley-Pinneau (BP) [56,62,71]. Należy jednak pamiętać, że podstawowe metody predykcji wzrostu były dedykowane dzieciom zdrowym. W przypadku dzieci z różnymi schorzeniami zastosowanie owych metod wymaga dalszych badań. W ostatnich latach coraz częściej w celu przewidzenia wysokości końcowej wykorzystuje się modele oparte na połączeniach danych auksologicznych, wieku kostnego, wyników testów stymulacyjnych wyrzutu GH i in. Utworzone modele matematyczne mają na celu jak najdokładniejsze przewidzenie wzrostu ostatecznego osiąganego przez pacjentów [5,10,17,38,55,59]. Warto podkreślić, że wszystkie metody określają jedynie prawdopodobny wzrost ostateczny. Po zakończeniu leczenia (min. 1 3 mies.) zalecane jest wykonywanie testu stymulacyjnego wyrzutu 28

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... GH retestingu, pozwalającego na ocenę trwałości deficytu GH [1,12,16,23,26]. Test ten najczęściej przeprowadza się z wykorzystaniem insuliny test hipoglikemii poinsulinowej (glikemia < 50% wartości wyjściowej lub < 40mg/dl), ale także z GHRH argininą czy rzadziej z glukagonem [1,18,22,30,69]. Na podstawie wyników retestingu można wyodrębnić grupy z trwałym niedoborem GH (cghd) lub przejściowym niedoborem GH (tghd). Za punkt odcięcia wyznaczający trwały niedobór GH przy teście hipoglikemii poinsulinowej przyjmowane są różne wartości maksymalnego wyrzutu GH od poniżej 3 do 6,1ng/ml [13,25,30,33,60,63]. Za wartość graniczną w teście GHRH - arginina przyjmowane są natomiast wartości maksymalnego wyrzutu GH od poniżej 4,1ng/ml przez 9ng/ml do 19 ng/ml [1,22,53]. Z uwagi na różne poziomy GH wyznaczające granicę pomiędzy cghd a tghd oraz niejednorodne grupy pacjentów leczonych rhgh według różnych autorów trwały niedobór GH potwierdza się u bardzo zróżnicowanego odsetka pacjentów od 12 do 89% [11,31,43,70]. Także w Polsce w kilku badaniach oceniano utrzymywanie się niedoboru GH [28,37,50]. Pacjenci ci wymagają dalszych badań, tym bardziej, iż udowodniono, że niedobór GH może prowadzić do powikłań także w wieku dorosłym [12,16,19,22,29,33]. Wyodrębnienie grupy pacjentów z utrzymującym się deficytem GH umożliwia zatem objęcie ich dalszą opieką endokrynologiczną, a u części z nich w przyszłości również terapią substytucyjną. Cel pracy 1. Ocena wybranych parametrów auksologicznych w grupie dzieci z trwałym i przejściowym niedoborem GH. 2. Ocena różnic pomiędzy wysokością przewidywaną obliczoną dwiema metodami (TH i RWT) i osiągniętą (FH) w grupie trwałego i przejściowego niedoboru GH. Materiał i metody Badanie miało charakter retrospektywny. Analizie poddano dokumentację medyczną 82 dzieci: 55 chłopców i 27 dziewcząt z regionu Pomorza Zachodniego leczonych rekombinowanym hormonem wzrostu w Klinice Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie od 1 I 2000 r. do 30 IX 2010 r. Wszyscy pacjenci zostali zakwalifikowani do leczenia przez zespół koordynujący ds. leczenia hormonem wzrostu na podstawie następujących kryteriów: wysokość ciała poniżej 3 centyla dla wieku i płci w odniesieniu do aktualnych wartości referencyjnych [48], tempo wzrastania poniżej 4 cm/rok, opóźnienie wieku kostnego w stosunku do metrykalnego o 2 lata oraz maksymalne wydzielanie GH w dwóch standardowych testach stymulacyjnych z klonidyną i l-dopą poniżej 10mg/ml. W zależności od wyników testów stymulacyjnych pacjenci zostali zakwalifikowani do odpowiednich grup: ciężkiego niedoboru GH (sghd) z maksymalnym wyrzutem GH w obu testach poniżej 5ng/ml i częściowego niedoboru GH (pghd), gdzie maksymalny wyrzut GH zawierał się pomiędzy 5 a 10 ng/ml, nie osiągając jednak wartości 10ng/ml. Oceniono także funkcję przysadki w zakresie pozostałych hormonów: LH, FSH, TSH, ACTH i PRL, co pozwoliło na wyodrębnienie pacjentów do grupy z izolowaną (isnp) i wielohormonalną niedoczynnością przysadki (WNP). Do wykonania pomiarów wysokości ciała używano stadiometru typu Harpender. Dzieci mierzone były trzykrotnie [57] w godzinach rannych po ustawieniu w tzw. pozycji frankfurckiej, po czym uśredniano uzyskany wynik, obliczano odchylenie standardowe wysokości (HSD) i odnoszono go do norm populacyjnych [47,48]. Pomiaru masy ciała dokonywano przy użyciu wagi lekarskiej. Na podstawie wzoru obliczano wskaźnik względnej masy ciała BMI w kg/m 2 i odnoszono do siatek centylowych BMI odpowiednich dla płci i wieku populacji polskiej, a następnie wyrażano odchyleniem standardowym wskaźnika BMI [47,48,64]. Oceny wieku kostnego dokonywano na podstawie zdjęcia rtg kośćca nadgarstka ręki niedominującej w oparciu o atlas Greulich-Pyle [24]. Obliczano opóźnienie wieku kostnego w stosunku do metrykalnego w latach. Na podstawie obrazowania centralnego układu nerwowego pacjentów kwalifikowano do grupy z GHD o etiologii organicznej (zmiany pooperacyjne i po radioterapii dotyczące okolicy przysadki, malformacje przysadki itp.) lub idiopatycznej. Z analizy wykluczono dzieci z chorobami przewlekłymi, genetycznymi oraz wadami mogącymi upośledzać procesy wzrastania. Pacjenci byli leczeni preparatami rhgh: większość przy użyciu preparatu Genotropin (95,46%), pozostali innymi (Saizen 2,18%, Norditropin 1,68%, Omnitrop 0,5%). Średnia dawka zastosowana w leczeniu 0,031mg/kg/d rhgh podawana była codziennie wieczorem podskórnie. 29

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 Dane dotyczące wzrostu rodziców i rodzeństwa zostały naniesione na siatki centylowe wysokości ciała odpowiednie dla płci i wieku populacji polskiej [47,64]. Niskorosłość rodzinną definiowano jako wysokość rodzica, lub przynajmniej jednego z rodzeństwa, poniżej 3 centyla. Sprawdzano, jaki odsetek rodziców jest niskorosły w odniesieniu do norm populacyjnych [47,48,64]. Wzrost docelowy (target height -TH) pacjenta obliczano według zmodyfikowanego wzoru uśredniającego wysokość rodziców: dla chłopców: TH=1/2 (wzrost matki + wzrost ojca) + 6,5[cm], dla dziewcząt: TH=1/2 (wzrost matki + wzrost ojca) - 6,5[cm] [54,65]. Przewidywany wzrost końcowy (PAH) dla chłopców i dziewczynek obliczano według zmodyfikowanego wzoru Roche a-weiner a-thissena RWT [62]. U dzieci z całej analizowanej grupy przeprowadzono retesting średnio po 8 miesiącach od zakończenia leczenia. Użyto testu hipoglikemii poinsulinowej (insulina była podawana dożylnie w dawce 0,1j/kg mc celem uzyskania glikemii poniżej 40 mg/dl lub glikemii stanowiącej 50% wartości wyjściowej), oceniając maksymalny wyrzut hormonu wzrostu [20]. Na podstawie tego testu utworzono grupy: trwałego niedoboru hormonu wzrostu (cghd), przyjmując za punkt odcięcia maksymalny wyrzut GH poniżej 3ng/ml, a w przypadku przejściowego niedoboru hormonu wzrostu tghd maksymalny wyrzut GH równy lub większy od 3ng/ml [25]. Porównano wyniki wydzielania GH w retestingu z wynikami testów stymulacyjnych sprzed leczenia i oceniono, który ze stosowanych wyjściowo testów z większym prawdopodobieństwem odzwierciedla rzeczywisty trwały niedobór GH w badanej grupie, utrzymujący się po zakończeniu leczenia. Oceniając przebieg leczenia, wzięto pod uwagę średnie roczne tempo wzrastania w cm/rok, które wyrażono odchyleniem standardowym a także zmianę odchylenia standardowego wysokości ciała. Terapię prowadzono do momentu spełnienia jednego z kryteriów zakończenia leczenia, tj. znacznego zwolnienia tempa wzrastania (poniżej 3cm/rok) lub skostnienia części chrzęstnych chrząstki wzrostowej. Po zakończeniu leczenia ponownie dokonano pomiarów auksologicznych. Oceniono wzrost prognozowany metodami TH i RWT względem wzrostu uzyskanego po zakończeniu leczenia (FH), co wyrażono w cm oraz odchyleniu standardowym. Błąd predykcji (errp) obu metod obliczono według wzoru odpowiednio: errp(th) = TH FH i err- P(RWT) = RWT FH. Porównano wyniki w obrębie grup. Wszystkie zmienne ciągłe sprawdzano ze względu na normalność rozkładów testem Kołmogorowa-Smirnowa. Zmienne te opisano przez średnie i odchylenia standardowe. Sprawdzenie różnic statystycznych między dwiema grupami wykonano testem t-studenta oraz Manna-Whitneya. Dla wielu grup (czynników) stosowano test analizy wariancji (ANOVA), kowariancji (ANCOVA) lub test Kruskala-Wallisa. Do sprawdzenia różnic statystycznych zmiennych u tych samych badanych w różnych czasach wykonano test t-studenta dla zmiennych zależnych. Zmienne nieciągłe opisano przez ilość i częstość występowania. Do badania statystycznych zależności pomiędzy zmiennymi nieciągłymi zastosowano test χ 2 Pearsona lub dokładny test Fishera. Do badania korelacji między zmiennymi ciągłymi stosowano korelację Pearsona. Wyniki opisano przez współczynnik korelacji r i prawdopodobieństwo p oraz linie regresji. Za różnice istotne statystycznie we wszystkich przeprowadzonych testach uznano te, dla których prawdopodobieństwo p<0,05. Poziom istotności p=0,051-0,099 oznaczono jako trend na granicy istotności statystycznej. Analizy statystyczne przeprowadzono przy pomocy programu statystycznego STATA 11 nr licencji 30110532736. Badania zostały zgłoszone do Komisji Bioetycznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, z uwagi jednak na ich retrospektywny charakter nie wymagały uzyskania zgody Komisji. Wyniki Retesting przeprowadzono u 82 pacjentów. Na jego podstawie grupa została podzielona na trwałego i przejściowego niedoboru GH w zależności od wydzielania GH, przyjmując za punkt odcięcia 3ng/ml (ryc. 1). Średni wiek w chwili retestingu wynosił 17,5±1,5 i był statystycznie istotnie wyższy w grupie chłopców 18,26±1,03 niż w grupie dziewcząt 16,02±1,05 (p=0,000). Od momentu zakończenia terapii do wykonania retestingu HSD zmieniło się o 0,05±0,24 (0,73±1,32cm) i nie była to różnica istotna statystycznie. Stwierdzono bardzo wysoką korelację pomiędzy wysokością w chwili zakończenia leczenia a wysokością odnotowaną przy retestingu r=0,99 (p=0,00005) ryc. 2. 30

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... M chłopcy, K dziewczynki Ryc. 1. Podział grupy badanej na grupę trwałego i przejściowego niedoboru hormonu wzrostu WYSR wysokość przy retestingu [cm], WYSE wysokość przy zakończeniu leczenia (cm) Ryc. 2. Korelacja pomiędzy wysokością w chwili zakończenia leczenia a wysokością przy retestingu 31

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 Przejściowy niedobór GH wykazano u 85,37%, a trwały potwierdzono u 14,63% pacjentów. Sprawdzono dodatkowo, czy po zmianie wartości maksymalnego wyrzutu GH w retestingu liczebność grupy ciężkiego niedoboru hormonu wzrostu znacząco wzrośnie. Przy punkcie odcięcia 5ng/ml grupa objęła 14 pacjentów (17%), a przy 6 ng/ml 15 pacjentów (18,3%). Znaczne zwiększenie odsetka pacjentów z trwałym niedoborem odnotowano przy zastosowaniu norm pediatrycznych przyjmujących wartość poniżej 10 ng/ml, osiągając 28% (n=23). Odsetek trwałego czy przejściowego niedoboru nie różnił się pomiędzy chłopcami a dziewczętami. Zarówno w grupie cghd, jak i pghd wyraźna była przewaga chłopców (ryc. 1). Trwały niedobór GH występował istotnie statystycznie rzadziej 11,43% w grupie idiopatycznego GHD i częściej 40,00% w grupie GHD uwarunkowanej organicznie (p=0,01794). W przypadku grupy wielohormonalnej niedoczynności przysadki trwały niedobór GH potwierdzono u 85,71% względem 6,85% w izolowanej SNP (p=0,00000). Odsetek dzieci z trwałym GHD był większy w grupie z ciężkim niedoborem GH rozpoznawanym przy rozpoczęciu leczenia w porównaniu do grupy częściowego GHD, odpowiednio 21,43% vs 8,33%. Nie była to jednak różnica istotna statystycznie. Średnie tempo wzrastania (HV) przed leczeniem, wyrażone odchyleniem standardowym HVSD, wynosiło -0,87±3,21 w grupie przejściowego niedoboru GH (tghd) oraz -2,02±4,44 w grupie trwałego niedoboru GH (cghd); nie była to różnica istotna statystycznie. Po uwzględnieniu płci także nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic. Średni wiek rozpoczęcia leczenia wynosił 11,72±3,42 w grupie cghd i 12,75±2,53 lat w tghd, nie były to różnice istotne statystycznie. Wysokość ciała przy rozpoczęciu leczenia w grupie cghd wynosiła HSD=-4,03±1,16 (128,41±18,22cm) i była znacząco niższa aniżeli w grupie tghd HSD=-3,12±0,81 (138,06±13,55cm) (p=0,00123). Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic BMI pomiędzy grupami. Opóźnienie wieku kostnego było istotnie statystycznie większe w grupie cghd 3,14±2,18lat w porównaniu do grupy tghd 2,13±1,2lat (p=0,04845). Podstawowe dane dotyczące grupy trwałego i przejściowego niedoboru GH przedstawiono w tabeli I. Analizie poddano wybrane parametry w trakcie leczenia. Sprawdzono, czy średnie roczne tempo wzrastania w pierwszym roku leczenia różniło się istotnie pomiędzy grupami. Nie znaleziono różnic w średnim rocznym tempie wzrastania, natomiast poprawa HSD po pierwszym roku terapii była na granicy istotności statystycznej (p=0,08174), większa w grupie cghd w porównaniu do tghd odpowiednio 0,92 vs 0,64SD. Zmienność HSD w pierwszych latach leczenia w poszczególnym grupach przedstawiono na ryc. 3. Średni wiek w chwili zakończenia leczenia nie różnił się istotnie statystycznie pomiędzy grupami cghd a tghd, odpowiednio 17,13±1,5 vs16,92±1,5. Średni FH także był podobny w obu grupach: cghd -1,47HSD vs tghd -1,41. Stwierdzono natomiast istotnie statystycznie większą zmianę HSD pomiędzy początkiem a zakończeniem leczenia w grupie trwałego niedoboru GH 2,56±1,8SD w porównaniu do grupy przejściowego niedoboru GH 1,69±0,69SD (p=0,00406) (ryc.4). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic wskaźnika masy ciała, wyrażonego odchyleniem standardowym pomiędzy grupami trwałego i przej- Tabela 1. Podstawowe dane dotyczące grupy trwałego i przejściowego niedoboru GH przed rozpoczęciem leczenia zmienna cghd tghd p Wiek rozpoczęcia leczenia [lata] 11,72 ± 3,42 12,75 ± 2,53 ns Średnie tempo wzrastania przed leczeniem [SD] -2,02 ± 4,44-0,87 ± 3,21 ns Wysokość ciała [cm] 128,41 ± 18,22 138,06 ± 13,55 Wysokość ciała [SD] -4,03 ± 1,16-3,12 ± 0,81 0,00123 BMI [SD] -0,6 ± 1,58 0,11 ± 2,28 ns Opóźnienie wieku kostnego [lata] 3,14 ± 2,18 2,13 ± 1,2 0,04845 cghd trwały niedobór hormonu wzrostu, tghd przejściowy niedobór hormonu wzrostu, p poziom istotności statystycznej, ns nieistotne statystycznie 32

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... tghd grupa trwałego niedoboru hormonu wzrostu, cghd grupa przejściowego niedoboru hormonu wzrostu Ryc. 3. Zmienność HSD w pierwszych latach leczenia w poszczególnych grupach HSD wysokość ciała wyrażona odchyleniem standardowym, tghd grupa trwałego niedoboru hormonu wzrostu, cghd grupa przejściowego niedoboru hormonu wzrostu Ryc. 4. Zmienność HSD pomiędzy początkiem a zakończeniem leczenia, uwzględniając podział na grupy 33

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 ściowego niedoboru hormonu wzrostu na zakończenie leczenia. Analizie poddano metody przewidywania wysokości ciała (TH i RWT) w grupach trwałego i przejściowego niedoboru GH. Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami tghd i cghd w zakresie wzrostu przewidywanego metodą TH, odpowiednio -1,16±0,73 vs 0,95±0,64SD. W grupie trwałego GHD wzrost osiągnięty nie różnił się istotnie statystycznie od wzrostu prognozowanego metodą TH. W grupie przejściowego GHD pacjenci uzyskali statystycznie istotnie niższy wzrost niż przewidywany metodą TH, odpowiednio -1,41±0,87SD vs -1,17±0,74SD (p=0,03120). Po uwzględnieniu podziału na płeć stwierdzono, że dziewczynki osiągnęły wzrost nieróżniący się istotnie statystycznie od przewidywanego odpowiednio -1,26±0,85 vs -1,10±0,66 SD. W grupie chłopców natomiast uzyskany wzrost był istotnie statystycznie mniejszy niż przewidywany odpowiednio -1,48±0,89 vs -1,19±0,78 (p=0,04784). Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą cghd a tghd w zakresie błędu predykcji metody TH. Uwzględniono podział w zależności od płci. W grupie dziewcząt stwierdzono różnicę na granicy istotności statystycznej errp(th) pomiędzy grupą przejściowego i trwałego GHD, odpowiednio 0,16±0,82SD vs 0,95±0,85 SD (p=0,06220). W grupie chłopców stwierdzono istotną statystycznie różnicę errp(th) pomiędzy grupą przejściowego i trwałego GHD, odpowiednio 0,28±0,93 SD vs 1,31± 2,2 SD (p=0,02926). Przeprowadzono analizę wyniku uzyskanego przy użyciu metody RWT, uwzględniając podział na grupę przejściowego i trwałego GHD. W grupie trwałego GHD wzrost osiągnięty nie różnił się istotnie statystycznie od wzrostu prognozowanego metodą RWT. W grupie tghd pacjenci uzyskali statystycznie istotnie niższy wzrost niż przewidywany, odpowiednio -1,42±0,80SD vs -1,14±1,02SD (p=0,01749). Po uwzględnieniu podziału na płeć stwierdzono, że chłopcy osiągnęli wzrost nieróżniący się istotnie statystycznie od przewidywanego -1,42±0,78 vs -1,28±1,00. W grupie dziewczynek wzrost był istotnie statystycznie niższy niż przewidywany, odpowiednio -1,46±0,87 vs -0,76±1,02 (p=0,01150). Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą cghd a tghd w zakresie błędu predykcji metody RWT. Uwzględniono podział w zależności od płci. W grupie dziewcząt stwierdzono różnicę errp(rwt) na granicy istotności statystycznej (p=0,08860) pomiędzy grupą przejściowego i trwałego GHD, odpowiednio 0,68±0,90SD vs -0,67±3,06 SD. W grupie chłopców nie wykazano istotnej statystycznie różnicy errp(rwt) pomiędzy grupą przejściowego i trwałego GHD, odpowiednio 0,14±0,82SD vs 0,50± 1,93 SD. Porównano obie metody. Błąd metody RWT w porównaniu do TH nie różnił się istotnie statystycznie ani w obrębie grupy trwałego GHD, ani przejściowego GHD. Dalsza analiza uwzględniała podział z uwagi na płeć w grupie trwałego GHD i przejściowego GHD. W grupie przejściowego GHD błędy obu metod nie różniły się istotnie pomiędzy grupami dziewcząt i chłopców. W grupie trwałego GHD chłopców metoda predykcji RWT niosła ze sobą mniejszy błąd (na granicy istotności statystycznej) w porównaniu do TH, odpowiednio -0,50±1,93SD vs -1,82±2,46SD (p=0,06773). W grupie dziewcząt z cghd nie znaleziono podobnej zależności. Omówienie wyników badań i dyskusja Rozpoznanie niedoboru hormonu wzrostu w dzieciństwie nie jest jednoznaczne z trwałością niedoboru w kolejnych latach życia [9,16,69,73]. W literaturze dostępne są wyniki badań prospektywnych, w których oceniano wydzielanie GH po roku i dwóch latach od rozpoczęcia terapii. Po pierwszym roku stwierdzono, że u większości pacjentów utrzymuje się niedobór GH. Wśród tych, u których wydawało się, że nastąpiła normalizacja wydzielania, po kolejnym roku wykonano retesting wykazując ponownie deficyt hormonu wzrostu [7]. Wydaje się zatem, że normalizacja wydzielania hormonu wzrostu nie jest trwała. Moment, w którym dochodzi do normalizacji wydzielania GH, nadal pozostaje niewidomą i wymaga dalszych badań. Według niektórych autorów stwierdzana przy retestingu normalizacja wydzielania GH wynika z niedoskonałości stosowanych testów [40,69]. Zwiększenie wydzielania GH w retestingu może mieć także związek z fizjologicznym wzrostem wydzielania GH w okresie pokwitania czy lepszą kontrolą podwzgórza osiąganą w wyniku dojrzałości płciowej [40,46,70]. De Boer i wsp. podkreślają, że w okresie dzieciństwa i w wieku dorosłym stosowane są różne normy wydzielania GH, określające ciężkość niedoboru [16]. Co więcej, także przy retestingu ciężki niedobór określają różne wyniki wyrzutu hormonu wzrostu. Z uwagi na zmienność stężeń GH uznawanych za trwały lub przejściowy 34

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... niedobór hormonu wzrostu oraz bardzo niejednorodne grupy pacjentów leczonych rhgh trwały niedobór GH według różnych autorów potwierdza się u 12 do 89% osób [11,31,43,70]. W grupie własnej jako punkt określający trwały niedobór GH przyjęto maksymalny wyrzut GH poniżej 3ng/ml w retestingu. Na tej podstawie cghd potwierdzono w 14,63% i był to podobny odsetek do opisywanego przez Thomasa i wsp. [68] dla grupy izolowanego SNP. Sprawdzono, czy po podwyższeniu wartości maksymalnego wyrzutu GH odsetek ten znacząco wzrośnie. Przyjmując zalecane przez Consensus z 2007 [30] stężenie 5ng/ml, liczba pacjentów wzrosła o zaledwie dwóch, co stanowiło 17%. Z uwagi na nieznaczną zmianę dalsze analizy prowadzono w oparciu o przyjęty wcześniej punkt odcięcia (<3ng/ml). Pamiętać należy jednak, że stężenia określające granicę pomiędzy trwałym a przemijającym niedoborem GH nadal podlegają analizom i wymagają dalszych badań. Retesting jest przeprowadzany na grupie nastolatków, u których wartości GH powinny być bliskie szczytowym. Murray i wsp. zauważyli, że pacjenci uzyskujący w retestingu maksymalny wyrzut GH pomiędzy 5 a 10 ng/ml mają obniżone wartości IGF I, i sugerują, że powinni oni zostać poddani obserwacji oraz kolejnemu retestingowi w terminie późniejszym [46]. Tauber i wsp. [66] odnotowali, że w tej grupie pacjentów już w ciągu roku od zakończenia terapii substytucyjnej dochodzi do zaburzenia składu ciała ze wzrostem odsetka tkanki tłuszczowej. W grupie badanej wartości wyrzutu pomiędzy 5 a 10 ng osiągnęło w retestingu 11 pacjentów. Warto zatem zastanowić się nad objęciem także tej grupy dalszą obserwacją endokrynologiczną. W grupie badanej odsetek dzieci z cghd nie różnił się pomiędzy chłopcami a dziewczętami. Zarówno w grupie cghd, jak i tghd wyraźna była przewaga chłopców, podobnie jak u innych badaczy [50,51,67]. Według literatury trwały niedobór GH występuje częściej w grupie, w której uwarunkowany jest organicznie [28,34,46,60,73]. Znalazło to potwierdzenie w badaniu własnym, gdzie trwały niedobór GH występował istotnie statystycznie częściej w grupie z nieidiopatycznym niedoborem hormonu wzrostu, podobnie jak w pracy Taubera i wsp. (tu jednak za punkt odcięcia przyjmowano wartość 5ng/ml) [67], Aimarettiego i WSP. (retesting był przeprowadzony przy użyciu argininy) [1] czy Hilczera i wsp. [28]. W wymienionych publikacjach pomiędzy 90% a 100% dzieci ze stwierdzoną przyczyną organiczną miało trwały niedobór GH. W grupie badanej odsetek ten był jednak niższy i wynosił 40%. W grupie pacjentów z WNP aż 85,7% miało potwierdzony trwały niedobór GH. Częstsze występowanie ciężkiego lub trwałego niedoboru GH w tej grupie opisywane jest w literaturze [2,3,13,41,68]. Wydaje się zatem, że wykazanie istnienia wielohormonalnej niedoczynności przysadki jest jednym z najbardziej uznanych kryteriów trwałości deficytu GH potwierdzanego przy zakończeniu leczenia. Według danych dostępnych w różnych pracach, częściowy GHD rozpoznawany przy diagnozie zazwyczaj okazuje się przejściowym GHD [2,13,67,68]. Przeprowadzono analizę grupy własnej, uwzględniając wartości wyników wykonywanych wyjściowo testów stymulacyjnych, na których podstawie dzieci były kwalifikowane do grupy ciężkiego bądź częściowego niedoboru GH. Wyniki wstępne porównano z otrzymanymi w retestingu. Stwierdzono, że odsetek dzieci z cghd stanowił zaledwie 8,33% wśród tych z częściowym GHD, podczas gdy osiągnął on 21,4% wśród pacjentów z grupy sghd. Trwały niedobór GH potwierdzano zdecydowanie częściej u 85,71% pacjentów z wielohormonalną niedoczynnością przysadki, podczas gdy tylko w 6,85% izolowanej SNP. Podobne obserwacje odnotowywane są w literaturze [2,3,41,65,68]. Dokonano analizy parametrów ocenionych na początku leczenia. Stwierdzono, że wysokość ciała w grupie cghd była znacząco niższa (-4,0±1,2SD) niż w grupie tghd (-3,1±0,8), podobnie jak w pracy Petriczko i wsp [50] oraz Thomasa i wsp.[68]. W pracy Zucchiniego i wsp. natomiast wartości HSD przy rozpoczęciu leczenia w obu grupach nie różniły się [75]. Opóźnienie wieku kostnego było istotnie statystycznie większe w grupie trwałego niedoboru GH 3,1±2,2lat vs tghd 2,1±1,2lat. Zucchini i wsp. opisali odwrotną zależność w grupie dziewcząt, gdzie opóźnienie wieku kostnego wśród tych z tghd było istotnie statystycznie większe [75]. W pracy Petriczko i wsp. natomiast opóźnienie wieku kostnego nie różniło się pomiędzy grupami [50]. W grupie własnej tempo wzrastania w pierwszym roku leczenia nie różniło się istotnie statystycznie pomiędzy cghd a tghd, podobnie jak w badaniu Zucchiniego i wsp. [75], natomiast w pracach innych autorów było wyższe w grupie trwałego niedoboru GH [50, 68]. Poprawa HSD po pierwszym roku leczenia w grupie badanej była zaś na granicy istotności statystycznej, większa w grupie cghd niż tghd. Średnia wysokość końcowa w obu grupach cghd i tghd 35

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 była zbliżona, podobnie jak w pracach innych autorów [67,68, 75]. Berberoglu i wsp. poddali analizie 70 pacjentów i nie stwierdzili istotnych statystycznie różnić dotyczących danych auksologicznych pomiędzy grupami trwałego i przejściowego niedoboru [4]. Niektórzy badacze twierdzą jednak, że dzieci z grupy cghd w efekcie leczenia uzyskiwały większą wysokość niż te z grupy tghd [8,50,51]. Należy zwrócić uwagę, że w grupie własnej dzieci z cghd były przy rozpoczęciu leczenia istotnie statystycznie niższe, zatem zmiana HSD na przestrzeni leczenia była w tej grupie istotnie większa niż w grupie tghd, a efekt leczenia lepszy. Celem obliczenia wzrostu docelowego pacjentów używa się różnych metod [10,54 56,62]. Różnorodność grup badanych dodatkowo utrudnia porównania [6,39,56,71,74]. Do najczęściej stosowanych metod obliczania wzrostu należą metoda zmodyfikowanego średniego wzrostu rodziców (target height TH) oraz rzadziej metoda Bayley-Pinneau [14,36,44,52,61,68]. Zachmann i wsp. przeprowadzili badanie porównujące poszczególne metody, w tym także RWT, na bardzo zróżnicowanej grupie dzieci z różnymi schorzeniami. Autor sugeruje, że metoda RWT powinna być stosowana dla przewidywania wzrostu docelowego w grupie dzieci zdrowych lub tych z normalnym potencjałem (przy odpowiednim leczeniu). Metoda BP wydaje się lepsza, gdy potencjał wzrostowy jest obniżony w stosunku do dojrzałości kośćca i nie może być zmieniony poprzez terapię [74]. Należy podkreślić, że wszystkie metody dają jedynie orientacyjną prognozę wzrostu ostatecznego, a wyniki mają tendencję zarówno do przeszacowywania, jak i niedoszacowania wzrostu przewidywanego względem osiąganego. Przeszacowywanie szczególnie wydaje się niekorzystne, dając fałszywą nadzieję, co także podkreślane jest w literaturze [56]. W badaniu własnym sprawdzono dokładność predykcji wzrostu ostatecznego przy użyciu metody TH oraz Roche a-weinera-thissena (RWT). Analizie poddano zastosowanie obu metod, uwzględniając obie grupy niedoboru oraz różnice w obrębie płci. Porownano grupy przejściowego i trwałego niedoboru hormonu wzrostu. Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami tghd i cghd w zakresie wzrostu przewidywanego metodą TH. W grupie dzieci z izolowaną SNP, opisanej przez Thomasa i wsp. [68], TH dla grupy trwałego niedoboru był niższy niż dla grupy tghd odpowiednio -1,0±1,1 vs -0,5±0,8. W grupie WNP opisywanej przez Thomasa wszystkie dzieci miały trwały niedobór GH, a ich TH był najwyższy i wynosił 0,0±1,1SD [68]. W grupie własnej pacjentów z tghd stwierdzono ostatecznie statystycznie istotnie niższy wzrost niż przewidywany metodą TH, odpowiednio -1,41±0,87SD vs -1,17±0,74SD (p=0,03120). W badaniu Thomasa i wsp. [68] natomiast dzieci z grupy tghd osiągnęły wzrost bliski TH, odpowiednio -0,5 vs -0,6SD. Po uwzględnieniu podziału na płeć stwierdzono, że dziewczynki z tghd w badaniu własnym osiągnęły wzrost nieróżniący się istotnie statystycznie od przewidywanego, u chłopców zaś uzyskany wzrost był istotnie statystycznie mniejszy niż przewidywany odpowiednio -1,48±0,89 vs -1,19±0,78, p=0,04784. W grupie trwałego GHD wzrost osiągnięty nie różnił się istotnie statystycznie od wzrostu prognozowanego metodą TW. Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą cghd a tghd w zakresie błędu predykcji metody TH. Uwzględniono podział w zależności od płci. W grupie dziewcząt stwierdzono, że errp(th) był na granicy istotności statystycznej (p=0,06220), większy w grupie trwałego niedoboru w porównaniu do przejściowego. W badaniu przedstawionym przez Zucchini i wsp. [75] natomiast błąd ten był nieznacznie mniejszy dla grupy dziewczynek z trwałym niedoborem GH w stosunku do przejściowego, odpowiednio -0,3 vs -0,5SD. W grupie chłopców stwierdzono, że błąd predykcji był istotnie statystycznie większy w grupie trwałego GHD. W badaniu Zucchiniego i wsp. [75] błąd predykcji wśród chłopców z grupy cghd był istotnie statystycznie mniejszy niż w grupie tghd. Należy jednak podkreślić, że faktem znacznie utrudniającym interpretację była mała liczebność grup dziewczynek i chłopców z trwałym niedoborem GH w grupie własnej. Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic errp(th) pomiędzy grupą GHD o tle organicznym czy idiopatycznym, podobnie jak w grupie analizowanej przez Coutant i wsp. [14]. Przeprowadzono analizę errp(rwt) przy uwzględnieniu podziału na grupę przejściowego i trwałego GHD. W grupie trwałego GHD wzrost osiągnięty nie różnił się istotnie statystycznie od wzrostu prognozowanego metodą RWT. W grupie przejściowego GHD pacjenci osiągnęli statystycznie istotnie niższy wzrost niż przewidywany metodą RWT, odpowiednio -1,42±0,80 vs -1,14±1,02 (p=0,01749). Po uwzględnieniu podziału na płeć stwierdzono, że chłopcy osiągnęli wzrost nieróżniący się istotnie statystycznie od przewidywanego, a dziewczynki istotnie statystycznie niższy niż przewidywany, odpowiednio -1,46±0,87 vs -0,76±1,02 36

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... (p=0,01150). Nie znaleziono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupą cghd a tghd w zakresie błędu predykcji metody RWT. Uwzględniono podział w zależności od płci. W grupie chłopców nie stwierdzono istotnego statystycznie błędu pomiędzy grupą przejściowego i trwałego GHD. W grupie dziewcząt wykazano różnicę na granicy istotności statystycznej, jednak grupa analizowana była bardzo mała. Trudno orzec, z czego wynikają różnice pomiędzy wzrostem osiąganym a PAH. Roemmich i wsp. [56] sugerują, że problemy z dokładnością metod predykcji, uwzględniających wiek kostny, mogą wynikać z błędów w ocenie wieku kostnego. Zachmann natomiast tłumaczy to występowaniem wcześniejszego dojrzewania płciowego u dzieci badanych w porównaniu do lat, w których powstawały metody predykcji [74]. Błędy metod RWT i TH porównano także pomiędzy grupami trwałego GHD i przejściowego GHD, nie stwierdzając różnic istotnych statystycznie. Po uwzględnieniu płci zauważono, że w grupie przejściowego GHD błędy obu metod nie różniły się istotnie pomiędzy grupami dziewcząt i chłopców. W grupie trwałego GHD chłopców errp(rwt) był na granicy istotności statystycznej mniejszy niż errp(th), odpowiednio -0,50±1,93SD vs -1,82±2,46SD (p=0,06773). W grupie dziewcząt z cghd nie wykazano podobnej zależności. Należy jednak podkreślić, że grupy trwałego niedoboru były mało liczne, stąd wnioskowanie oparte na tych danych może być obarczone błędem. Kolejnym ograniczeniem jest to, że trwałość niedoboru jest informacją pozyskiwaną po zakończeniu terapii. Poza więc jedynie wartością badawczą różnice w błędach predykcji poszczególnych metod w grupach cghd i tghd nie mają zastosowania praktycznego. Ciekawy wydaje się także fakt, że w przypadku dzieci niskorosłych rodziców errp(rwt) jest podobny jak dla tych z rodzicami, których wysokość mieści się w normie populacyjnej. Przy zastosowaniu natomiast metody TH odnotowano mniejszy błąd w grupie dzieci rodziców niskorosłych, co wymaga dalszych obserwacji. Podsumowując, trwały niedobór hormonu wzrostu występuje częściej w grupie pacjentów, w której stwierdzono przyczyny organiczne, oraz towarzyszy wielohormonalnej niedoczynności przysadki. Dzieci z dużym niedoborem wysokości znajdują się w grupie ryzyka utrzymywania się niedoboru GH także po zakończeniu leczenia. Efekty leczenia ocenione jako zmiana HSD są lepsze w grupie trwałego niż przejściowego GHD. Wydaje się, że co najmniej 15% pacjentów leczonych rhgh wymaga dalszej obserwacji w poradniach endokrynologicznych, a biorąc pod uwagę sugestie dotyczące uznania wyższych stężeń GH za niewystarczające dla prawidłowego funkcjonowania w wieku dorosłym, odsetek ten może być bliski 30%. Wnioski 1. cghd jest częściej uwarunkowany organicznie oraz towarzyszy WNP. 2. Wzrost dzieci w grupie cghd jest istotnie statystycznie niższy, a wiek kostny bardziej opóźniony przy rozpoczęciu leczenia niż w grupie tghd. 3. Tempo wzrastania w pierwszym roku leczenia nie różnicuje pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem GH. 4. FH pacjentów z cghd i tghd leczonych rhgh nie różni się istotnie statystycznie i mieści się w szerokiej normie populacyjnej. 5. W grupie chłopców z cghd metoda predykcji TH obarczona jest większym błędem niż w grupie tghd. 6. Wydaje się, że w grupie chłopców z cghd metoda RWT niesie niższy błąd niż TH. 37

Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 11/2012;3(40):27-40 PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Aimaretti G., Baffoni C., Bellone S. et al.: Retesting young adults with childhood-onset growth hormone (GH) deficiency with GH-releasing-hormone-plus-arginine test. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85(10), 3693-3699. [2] Allen D.B.: Issues in transition from childhood to adult growth hormone therapy. PEDIATRICS, 1999:104, 1004-1010. [3] Attanasio A.F., Howell S., Bates P.C. et al.: Confirmation of severe GH deficiency after final height in patients diagnosed as GH deficient during childhood. Clin. Endocrinol., 2002:56, 503-507. [4] Berberoglu M., Sikar Z., Darendeliler F. et al.: Evaluation of permanent growth hormone deficiency (GHD) in young adults with childhood onset GHD: A multicenter study. J. Clin. Res. Endo., 2008:1(1), 30-37. [5] Blethen S.L., Baptista J., Kuntze J. et al.: Genentech Growth Study Group. Adult height in growth hormone(gh)-deficient children treated with biosynthetic GH. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82, 418-420. [6] Bramswig J.H., Fasse M., Holthoff M.L. et al.: Adult height in boys and girls with untreated short stature and constitutional delay of growth and puberty: accuracy of five different methods of height prediction. J. Pediatr., 1990:117(6), 886-891. [7] Cacciari E., Tassoni P., Cicognani A. et al.: Value and limits of pharmacological and physiological tests to diagnose growth hormone (GH) deficiency and predict therapy response: first and second retesting during replacement therapy of patients defined as GH deficient. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1994:79(6), 1663-1669. [8] Cacciari E., Cicognani A., Pirazzoli P. et al.: Final height of patients treated for isolated GH deficiency: examination of 83 patients. Eur. J. Endocrinol., 1997:137, 53-60. [9] Cacciari E., Tassoni P., Parisi G. et al.: Pitfalls in diagnosing impaired growth hormone (GH) secretion: retesing after replacement therapy of 63 patients defined as GH deficient. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992:74, 1284-1289. [10] Carel J-C., Ecosse E., Nicolino M. et al.: Adult height after long term treatment with recombinant growth hormone for idiopathic isolated growth hormone deficiency: observational follow up study of the French population based registry. Brit. Med. J., 2002:325, 1-7. [11] Carroll P.V., Drake W.M., Maher K.T. et al.: Comparison of continuation or cessation of growth hormone (GH) therapy on body composition and metabolic status in adolescents with severe gh deficiency at completion of linear growth. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2004:89(8), 3890-3895. [12] Clayton P., Gleeson H., Monson J. et al.: Growth hormone replacement throughout life: Insights into age-related responses to treatment. Growth Horm. IGF Res. 2007:17, 369-382. [13] Clayton P.E., Cuneo R.C., Juul A. et al.: Consensus statement on the management of the GH-treated adolescent in the transition to adult care. Eur. J. Endocrinol., 2005:152, 165-170. [14] Coutant R., Rouleau S., Despert F. et al.: Growth and adult height in GH-treated children with nonacquired GH deficiency and idiopathic short stature: the influence of pituitary magnetic resonance imaging findings. J. Clin. Endocrinol. Meatb., 2001:86(10), 4649-4654. [15] Dattani M., Preece M.: Growth hormone deficiency and related disorders: insights into causation, diagnosis and treatment. The Lancet, 2004:363, 1977-1987. [16] De Boer H., van der Veen E.A.: Why retest young adults with childhood-onset growth hormone deficiency? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997:82(7), 2032-2036. [17] de Ridder M.: Prediction models in growth research using advanced statistical methods PrintPartners IPSKAMP, 2008: Enschede. [18] Donaubauer J., Kiess W., Kratzsch J. et al.: Study Group. Re-assessment of growth hormone secretion in young adult patients with childhood-onset growth hormone deficiency. Clin. Endocrinol., 2003:58, 456-463. [19] Drake W.M., Howell S.J., Monson J.P., Shalet S.M.: Optimizing gh therapy in adults and children. Endocr. Rev., 2001:22, 4, 525-450. [20] Dudek A., Niedziela M.: Test z insuliną, z glukagonem oraz z argininą/insuliną na wydzielanie hormonu wzrostu-wykonanie testów i ich interpretacja. Endokrynol. Ped., 2009:2(9), 41-45. [21] Finkelstein B.S., Imperiale F.T., Speroff T. et al.: Effect of growth hormone therapy on height in children with idiopathic short stature. Arch. Pediatr. Adolesc. Med., 2002:156, 230-240. [22] Gasco V., Corneli G., Becuti G. et al.: Retesing the childhood-onset GH-deficient patient. Eur. J. Endocrinol., 2008:159, 45-52. [23] Geffner M.E.: Transition to the adult endocrine clinic: testing pituitary function what tests and when? Growth Horm IGF Res., 2003:13, 117-121. [24] Greulich W.W., Pyle S.I.: Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist. Stanford University Press, Stanford 1993. [25] Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83, 379-381. [26] Growth Hormone Research Society. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of growth hormone (GH) deficiency in childhood and adolescence: summary statement of the GH Research Society. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2000:85(11), 3990-3993. [27] Hilczer M., Lewiński A.: Wskazania do leczenia hormonem wzrostu u dzieci i dorosłych. Prz. Pediat., 2004:34(3/4), 170-175. 38

Biczysko-Mokosa A. i inni: Ocena wybranych parametrów i metod przewidywania wzrostu końcowego u pacjentów z trwałym i przejściowym niedoborem hormonu... [28] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Final height and growth hormone secretion after completion of growth hormone therapy in patients with idiopathic growth hormone deficiency and with abnormalities of hypothalamic-pituitary region. Neuroendocrinol Lett., 2005:26(1), 19-24. [29] Hilczer M., Smyczyńska J., Stawerska R., Lewiński A.: Wpływ rocznej terapii małą dawką hormonu wzrostu skład ciała, profil lipidów i metabolizm węglowodanów u młodych dorosłych ze stwierdzonym w dzieciństwie ciężkim niedoborem hormonu wzrostu potwierdzonym po zakończeniu leczenia promującego wzrastanie. Pol. J. Endocrinol., 2008:59(4), 292-300. [30] Ho KKY and GH Deficiency Consensus Workshop Participants. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with GH deficiency II: a statement of the GH Research Society in association with the European Society for Pediatric Endocrinology, Lawson Wilkins Society, European Society of Endocrinology, Japan Endocrine Society and Endocrine Society of Australia. Eur. J. Endocrinol., 2007:157, 695-700. [31] Hoybye C., Johnson P., Monson J.P. et al.: Impact of the primary aetiology upon the clinical outcome of adults with childhood-onset GH deficiency. Eur. J. Endocrinol., 2007:157, 589-596. [32] Jaworski M., Dobrowolska-Wiciak B., Lebda-Wyborny T., Firek-Pędras M.: Niskorosłość u dzieci z grupy wewnątrzmacicznego opóźnionego wzrastania. Nowe spojrzenie na diagnostykę i leczenie. Endokr. Diabetol., 2002:8(2), 111-114. [33] Johannsson G., Albertsson-Wikland K., Bengtsson B.A.: Swedish Study Group for growth hormone treatment in children. Discontinuation of growth hormone (GH) treatment: metabolic effects in gh-deficient and gh-sufficient adolescent patients compared with control subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84, 4516-4524. [34] Kołtowska-Haggstrom M., Geffner M.E., Jonsson P. et al.: Discontinuation of growth hormone(gh) treatment during the transition phase is an important factor determinating the phenotype of young adults with nonidiopathic childhood-onset gh deficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2010:95(6), 2646-2654. [35] Korpal-Szczyrska M., Balcerska A.: Jak zmieniał się wiek i wysokość ciała dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki kwalifikowanych do leczenia hormonem wzrostu na przestrzeni lat 1995-2004? Endokr. Diabetol., 2008:14(2), 83-86. [36] Korpal-Szczyrska M., Dorant B., Kamińska H. et al.: Ocena wzrostu końcowego pacjentów z somatotropinową niedoczynnością przysadki, leczonych hormonem wzrostu. Endokr. Diabetol., 2006:12(1), 31-34. [37] Kostecka L., Wąsikowa R.: Retrospektywna kompleksowa ocena efektów leczenia dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki. Endokr. Diabetol., 2005:11(3), 161-169. [38] Kostecka L., Wąsikowa R., Noczyńska A., Filipowski H.: Model prognozowania wzrostu u dzieci z somatotropinową niedoczynnością przysadki (SNP). Endokr. Diabetol., 2004:10(2), 113-117. [39] Krajewska-Siuda E., Małecka-Tendera E., Krajewski-Siuda K.: Ocena metod prognozowania wzrostu ostatecznego u chłopców z konstytucjonalnym opóźnieniem wzrastania i dojrzewania. Endokrynol. Ped., 4/2005:3(12), 39-44. [40] Kumaran A., Dattani M.: Growth hormone deficiency-difficulties in diagnosis and management. Touch Briefings, 2008, 90-92. [41] Leger J., Danner S., Simon D. et al.: Do all patients with childhood-onset growth hormone deficiency (GHD) and ectopic neurohypophisis have persistent GHD in adulthood? J. Clin. Endocrionol. Metab., 2005:90(2), 650-656. [42] Lutchman N.: Short stature in children. CME, 2006:24(7), 372-376. [43] Maghnie M.: Growth hormone (GH) deficiency (GAD) of children onset: reassessment of GH status and evaluation of the predictive criteria for permanent GHD in young adults. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84(4), 1324-1328. [44] Maghnie M., Ambrosini L., Cappa M. et al.: Adult height in patients with permanent growth hormone deficiency wit and without multiple pituitary hormone deficiencies. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(8), 2900-2905. [45] Molitch M.E., Clemmons D.R., Malozowski S. et al.: Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an endocrine society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2006:91(5), 1621-1634. [46] Murray P.G., Hague C., Fafoula O. et al.: Likelihood of persistent GH deficiency into late adolescence: relationship to the presence of an ectopic or normaly sited posterior pituitary gland. Clinical Endocrinology, 2009:71, 215-219. [47] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Med. Wieku Rozw., 2001:5. Suppl. I do nr 2, 17-118. [48] Palczewska I., Szylagyi-Pągowska I.: Ocena rozwoju somatycznego dzieci młodzieży. ABC zabiegów diagnostycznych i leczniczych w pediatrii. Med. Prakt. Pediat., 2002:03, 140-170. [49] Petriczko E., Horodnicka-Józwa A., Walczak M.: Badania wstępne przed diagnozowaniem niedoboru hormonu wzrostu (kryteria wykluczenia). Endokrynol. Ped., 2009:2(9), 14-23. [50] Petriczko E., Szmit-Domagalska J., Horodnicka-Józwa A, Walczak M.: Wartość prognostyczna testu z L-Dopą i klonidyną u pacjentów z endogennym niedoborem hormonu wzrostu oceniana retrospektywnie po zakończeniu leczenia obserwacje własne. Pediatr. Endocrinol., 2009:15(1), 13-19. [51] Petriczko E., Szmit-Domagalska J., Bich W. et al.: Efekty leczenia hormonem wzrostu pacjentów z ciężkim i przejściowym niedoborem hormonu wzrostu. Analiza retrospektywna. Endokrynol. Ped., 2004:3(3). Abstrakt. [52] Radetti G., Buzi F., Cassar W. et al.: Growth hormone secretory pattern and response to treatment in children with short stature followed to adult height. Clin. Endocrinol., 2003:59, 27-33. [53] Radovick S., DiVall S.: Approach to the growth hormone-deficient child during transition to adulthood. J. Clin. Endocrinol. Metab., 2007:92(4), 1195-1200. 39