III Ocena artykułów na temat szkodliwości 37

Podobne dokumenty
EBM w farmakoterapii

Ocena wyników i zastosowanie kliniczne

statystyka badania epidemiologiczne

Rodzaje badań klinicznych. Zespół EBM Klinika Pediatrii Warszawski Uniwersytet Medyczny

Materiały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego

Podstawy epidemiologii

Losy pacjentów po wypisie z OIT Piotr Knapik

Amy Ferris, Annie Price i Keith Harding Pressure ulcers in patients receiving palliative care: A systematic review Palliative Medicine 2019 Apr 24

Czym jest, a czym nie jest EBM (medycyna oparta na danych naukowych)?

Wpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie. Dr hab. n. med. Renata Złotkowska Instytut Medycyny Pracy i Zdrowia Środowiskowego w Sosnowcu

NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY

WYKŁAD TRZECI: OCENA ZWIĄZK PRZYCZYNOWO-SKUTKOWYCH W EPIDEMIOLOGII

FARMAKOTERAPIA NADCIŚNIENIA TĘTNICZEGO. Prof. dr hab. Jan J. Braszko Zakład Farmakologii Klinicznej UMB

Ostra niewydolność serca

Przywrócenie rytmu zatokowego i jego utrzymanie

Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta

Zadanie pytania klinicznego (PICO) Wyszukanie i selekcja wiarygodnej informacji. Ocena informacji o metodzie leczenia

Badania obserwacyjne w ocenie bezpieczeństwa leków This gentle murmur it could be stings of remorse

Badania epidemiologiczne - blaski i cienie Epidemiological research - the bad with the good

Załącznik nr 1 do zarządzenia Nr 53/2006 Prezesa Narodowego Funduszu Zdrowia. Program profilaktyki chorób układu krążenia

Skale i wskaźniki jakości leczenia w OIT

Wydłużenie życia chorych z rakiem płuca - nowe możliwości

Doustne środki antykoncepcyjne a ryzyko wystąpienia zakrzepicy. Dr hab. Jacek Golański Zakład Zaburzeń Krzepnięcia Krwi Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Badania obserwacyjne 1

Warsztaty Ocena wiarygodności badania z randomizacją

Rak płuca wyzwania. Witold Zatoński Centrum Onkologii Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie

Zapadalność (epidemiologia)

Hemodynamic optimization fo sepsis- induced tissue hypoperfusion.

VI.2 Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dla produktu Zanacodar Combi przeznaczone do publicznej wiadomości

UNIWERSYTET MEDYCZNY W LUBLINIE KATEDRA I KLINIKA REUMATOLOGII I UKŁADOWYCH CHORÓB TKANKI ŁĄCZNEJ PRACA DOKTORSKA.

Migotanie przedsionków czynniki ograniczające dostępności do współczesnej terapii

Hematoonkologia w liczbach. Dr n med. Urszula Wojciechowska

Farmakoekonomika podstawy. Paweł Petryszyn Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej UM we Wrocławiu

WSTĘP DO REGRESJI LOGISTYCZNEJ. Dr Wioleta Drobik-Czwarno

Aneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej.

Informacje dla pacjenta i fachowych pracowników ochrony zdrowia zaangażowanych w opiekę medyczną lub leczenie

Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia.

Rodzaje i metodyka badań klinicznych

PROGRAM PROFILAKTYKI I WCZESNEGO WYKRYWANIA CHORÓB UKŁADU KRĄŻENIA

CMC/2015/03/WJ/03. Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca

Minister van Sociale Zaken en Volksgezondheid

Szkice rozwiązań z R:

Analiza danych ilościowych i jakościowych

Śmiertelność przypisana w tys; całość Ezzatti M. Lancet 2002; 360: 1347

ANEKS III ZMIANY W CHARAKTERYSTYKACH PRODUKTÓW LECZNICZYCH I ULOTCE DLA PACJENTA

Ocena pracy doktorskiej. mgr Beaty Jakusik. pt. Ocena żywienia dojelitowego według programu Fast Track u chorych

Poniżej prezentuję treść własnego wystąpienia w ramach spotkania okrągłego stołu. Główne punkty wystąpienia:

Prof. Karina Jahnz-Różyk Wojskowy Instytut Medyczny

Idea opieki farmaceutycznej Idea opieki farmaceutycznej narodziła się Stanach Zjednoczonych w latach 90- tych XX w., Jest to proces w którym

S T R E S Z C Z E N I E

Uwaga. Decyzje brzmią różnie! Testy parametryczne dotyczące nieznanej wartości

Epidemia niewydolności serca Czy jesteśmy skazani na porażkę?

Aneks III. Zmiany w odpowiednich punktach skróconej charakterystyki produktu leczniczego i ulotce dla pacjenta.

Lekarz wobec pacjenta palącego tytoń?

WYNIKI. typu 2 są. Wpływ linagliptyny na ryzyko sercowo-naczyniowe i czynność nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2 z ryzykiem

PROMOCJA ZDROWIA TO PROCES

Recenzja rozprawy doktorskiej lek. med. Szymona Darochy. pt. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa przezskórnej angioplastyki balonowej tętnic

Zarządzanie bezpieczeństwem Laboratorium 3. Analiza ryzyka zawodowego z wykorzystaniem metody pięciu kroków, grafu ryzyka, PHA

Wykład 10 Zrandomizowany plan blokowy

Wpływ rehabilitacji na stopień niedokrwienia kończyn dolnych w przebiegu miażdżycy.

Wytyczne ACCF/AHA 2010: Ocena ryzyka sercowo-naczyniowego u bezobjawowych dorosłych

SLAJDY WYBRANE I ZMODYFIKOWANE POD KĄTEM PREZENTACJI W INTERNECIE

Dr n. med. Anna Prokop-Staszecka Dyrektor Krakowskiego Szpitala Specjalistycznego im. Jana Pawła II

Propensity Score Matching

Kod zdrowia dla początkujących Zuchwałych 1 : 2,5-3,5 : 0,5-0,8

Ocena ryzyka sercowo naczyniowego w praktyce Katedra i Zakład Lekarza Rodzinnego Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu

Ze względu na brak potwierdzenia w badaniu przeprowadzonym wśród młodzieży (opisanym poniżej) wyniki zostały uznane za niedostatecznie przekonujące.

rozpowszechnienie (występowanie i rozmieszczenie chorób, inwalidztwa, zgonów oraz innych stanów związanych ze zdrowiem, w populacjach ludzkich),

PLACEBO JAKO PROBLEM ETYCZNY PRZY OCENIE BADAŃ KLINICZNYCH

LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2

Pragmatyczne badania III fazy w procesie decyzyjnym projekt GET REAL. Mateusz Nikodem

Podstawy EBM, czyli medycyny opartej na danych naukowych. Prof. Hanna Szajewska Klinika Pediatrii WUM Zespół EBM i Badań Klinicznych

POLSKIE TOWARZYSTWO OKULISTYCZNE

Valsamix Amlodipine + Valsartan, 5 mg + 80 mg, 5 mg mg, 10 mg mg, tabletki powlekane

POWIKŁANIA. Personal solutions for everyday life.

Którzy pacjenci OIT mogą odnieść korzyści z wprowadzenia cewnika do tętnicy płucnej

Wanda Siemiątkowska - Stengert

Wykład 2: Tworzenie danych

Szanse i zagrożenia przygotowania RSS na podstawie raportu HTA

Zasadność finansowania mechanicznej trombektomii w leczeniu udaru mózgu. Dr n. med. Przemysław Ryś

LECZENIE WTÓRNEJ NADCZYNNOŚCI PRZYTARCZYC U PACJENTÓW HEMODIALIZOWANYCH ICD-10 N

Udary mózgu w przebiegu migotania przedsionków

Marzena Woźniak Temat rozprawy: Ocena, monitorowanie i leczenie zakrzepicy żylnej w okresie ciąży i połogu Streszczenie

NOWOTWORY TRZUSTKI KLUCZOWE DANE, EPIDEMIOLOGIA. Dr n. med. Janusz Meder Prezes Polskiej Unii Onkologii 4 listopada 2014 r.

EPIDEMIOLOGIA. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne. Mierniki epidemiologiczne

Hipoglikemia Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o.

ALGORYTMICZNA I STATYSTYCZNA ANALIZA DANYCH

WYKŁAD PIERWSZY: PODSTAWY EPIDEMIOLOGII (A)

Opis zakładanych efektów kształcenia na studiach podyplomowych WIEDZA

Europejski Tydzień Walki z Rakiem

Załącznik nr

Hiperglikemia. Schemat postępowania w cukrzycy

Evidence-Based Practice Profile (EBP 2 ) Questionnaire

Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten

Testowanie hipotez statystycznych.

Sepsa, wstrząs septyczny, definicja, rozpoznanie

WYKŁAD 3 Agnieszka Zembroń-Łacny, Anna Kasperska

Aneks I. Wnioski naukowe i podstawy zmiany warunków pozwolenia (pozwoleń) na dopuszczenie do obrotu

Dr hab. n. med. Grzegorz Brożek. Interpretacja wyników badań cz1. BADANIA ANALITYCZNE założenia

W Gminnym Ośrodku Zdrowia w Konopiskach prowadzone są aktualnie trzy programy profilaktyczne finansowane przez NFZ:

Transkrypt:

III Ocena artykułów na temat szkodliwości Ocena wiarygodności Sytuacja kliniczna Kolejny dyżur na oddziale intensywnej terapii. Z sali operacyjnej przywieziono 65-letniego mężczyznę po operacji z powodu pękniętego uchyłku jelita grubego. Chirurg przekazuja cy pacjenta informuje Cię o wylewie treści jelita grubego do jamy otrzewnej. Po krótkim czasie stwierdzasz, że pomimo dożylnego przetoczenia dużej ilości płynów skurczowe ciśnienie tętnicze pacjenta utrzymuje się poniżej 100 mm Hg, wydzielanie moczu właściwie ustało, a utrzymanie odpowiedniego ciśnienia parcjalnego tlenu we krwi tętniczej wymaga cia głego zwiększania jego stężenia w mieszaninie oddechowej. Rozpoczynasz wlew leków podnosza cych ciśnienie (noradrenaliny i dopaminy) i uznajesz, że do bardziej racjonalnego leczenia potrzebujesz więcej informacji. Decydujesz się na wprowadzenie do tętnicy płucnej cewnika Swana i Ganza, umożliwiaja cego pomiary rzutu serca oraz ciśnień w różnych częściach układu kra żenia. W czasie wykonywania tej czynności student medycyny, obserwuja cy Twoje zmagania, pyta, czy znana Ci jest publikacja sugeruja ca, iż stosowanie cewnika Swana i Ganza u chorych w stanie bardzo ciężkim zwiększa ich śmiertelność. Koncentruja c się na wprowadzaniu cewnika, nie odpowiadasz, natomiast zauważasz, że student, o którym wiesz, iż choruje na astmę, inhaluje salbutamol i beklometazon. Po uporaniu się z cewnikiem odpowiadasz pytaniem na pytanie zastanawiasz się głośno, czy student słyszał o publikacjach sugeruja cych zwiększona umieralność chorych przyjmuja cych regularnie duże dawki leków rozszerzaja cych oskrzela z grupy β-mimetyków i o niebezpieczeństwie rozwoju zaćmy zwia zanym ze stosowaniem kortykosteroidów. Chociaż obydwaj jesteście zmęczeni długim dniem pracy, chyba będziecie chcieli się dowiedzieć czegoś więcej na ten temat. Wprowadzenie Wcześniej zajmowaliśmy się ocena skuteczności interwencji (tj. zastosowania określonych leków, wykonania określonego zabiegu itp.), których celem była poprawa zdrowia lub zapobieganie powikłaniom. Twierdziliśmy, że do podjęcia decyzji o zastosowaniu leku, potrzebujemy wiarygodnych dowodów jego skuteczności (przeważnie pochodza cymi z badań RCT). W praktyce klinicznej dosyć często mamy jednak do czynienia z odwrotnym problemem w jakim stopniu dany lek, operacja lub czynnik środowiskowy może mieć negatywny wpływ na zdrowie, a nawet przeżycie pacjentów? Czy częste stosowanie β-mimetyków zwiększa umieralność chorych na astmę oskrzelowa? Czy cewnikowanie tętnicy płucnej u chorych w bardzo ciężkim stanie zwiększa ryzyko zgonu? Czy praca przy komputerze zwiększa ryzyko poronienia u kobiet w cia ży? Czy leczenie nadciśnienia tętniczego niektórymi lekami z grupy antagonistów wapnia zwiększa ryzyko zawału serca? Czy stosowanie kortykosteroidów wziewnych w leczeniu astmy powoduje występowanie zaćmy? Każde z tych pytań było lub jest przedmiotem gora cej dyskusji nie tylko w fachowej prasie medycznej, ale i w środkach masowego przekazu. Próbuja c odpowiadać na te pytania, lekarze musza umieć ocenić wiarygodność danych zawartych w doniesieniach medycznych, określić prawdopodobieństwo zwia zku pomiędzy danym potencjalnie szkodliwym czynnikiem i efektem mu przypisywanym, i zdecydować, w jakim stopniu wykorzystać te informacje w opiece nad indywidualnym pacjentem. W tym rozdziale zajmiemy się ocena artykułów, których głównym celem jest określenie stopnia szkodliwości zwia zanej z danym czynnikiem (lekiem, operacja, czynnikiem środowiskowym itd.; mówia c o zwia zkach przyczynowo-skutkowych, będziemy dla uproszczenia używać pojęć: czynnik dla przyczyny i stan kliniczny dla skutku). Dane na ten temat rzadko pochodza z badań ekspery- III Ocena artykułów na temat szkodliwości 37

mentalnych, o których pisaliśmy w poprzednim rozdziale trudno sobie wyobrazić przeprowadzenie badania klinicznego z randomizowana grupa kontrolna (RCT), w którym przydzielano by pacjentów do grupy narażonej na potencjalnie szkodliwa interwencję. Nigdy nie przeprowadzono (i nie przeprowadzi się) RCT oceniaja cego skutki zdrowotne rozpoczęcia palenia papierosów. Tematem tego rozdziału będzie więc głównie ocena doniesień pochodza cych z badań nieeksperymentalnych, czyli obserwacyjnych. Czy grupa kontrolna (tj. bez czynnika ryzyka) była pod względem innych czynników determinujących stan zdrowia identyczna, jak grupa, w której występował potencjalny czynnik szkodliwy? W badaniach, których celem jest wykazanie szkodliwości danego czynnika wybór grupy kontrolnej ma zasadnicze znaczenie dla określenia wiarygodności wyników. Ponieważ metodologia badań klinicznych determinuje sposób doboru próby kontrolnej, proponujemy przegla d różnych rodzajów badań i doniesień medycznych, z którymi możemy się spotkać, oceniaja c szkodliwość danego czynnika. Badania kliniczne z randomizowaną grupą kontrolną (RCT) Ten typ badań klinicznych był tematem poprzednich rozdziałów. Przypomnijmy, że w tych badaniach eksperymentalnych każdy pacjent zostaje przydzielony do danej grupy na zasadzie analogicznej do rzutu moneta. Losy tych pacjentów sa następnie oceniane w toku prospektywnej obserwacji. Główna zaleta RCT jest przy odpowiedniej liczebności badanych grup i prawidłowej randomizacji równe rozłożenie w grupie kontrolnej i eksperymentalnej czynników determinuja cych wysta pienie danego stanu klinicznego (zakłócaja cych), a główna różnica między badanymi grupami jest czynnik kontrolowany przez przeprowadzaja cych badanie. Sukces leczniczy lub wysta pienie powikłań można więc z dużym prawdopodobieństwem przypisać temu czynnikowi. Użycie metodologii RCT do badań nad szkodliwościa leków (lub innych czynników) jest oczywiście nieetyczne. Natomiast jeśli prawidłowo przeprowadzone badanie RCT dostarczy dowodów na szkodliwy wpływ danego czynnika, wiarygodność takiej obserwacji jest trudna do podważenia. Przykładem może być stosowanie leków antyarytmicznych enkainidu i flekainidu u chorych z przedwczesnymi pobudzeniami komorowymi po zawale serca. 1 Zaskakuja ce wyniki tego badania zwiększenie śmiertelności w grupie eksperymentalnej doprowadziły do natychmiastowej zmiany praktyki lekarskiej. Badania kohortowe Jeżeli użycie metodologii RCT do badania zwia zków przyczynowo-skutkowych jest nieetyczne lub niepraktyczne, trzeba znaleźć inne rozwia zanie. Jedna z możliwości badanie kohortowe zilustrujemy przykładem częstym w naszej własnej pracy na oddziale intensywnej terapii. Od lat wykorzystujemy cewnik Swana i Ganza (right-heart catheter RHC), wprowadzany przez jedna z żył głównych do tętnicy płucnej. Stosowanie takiego cewnika umożliwia mierzenie rzutu serca oraz ciśnień w różnych częściach układu kra żenia (żyły główne, prawy przedsionek, prawa komora, tętnica płucna, ciśnienie w kapilarach płucnych). Celem tych pomiarów jest w co chcemy wierzyć bardziej racjonalne postępowanie terapeutyczne u chorych w bardzo ciężkim stanie i w co chcemy wierzyć jeszcze bardziej poprawa ich rokowania. Zdaja c sobie sprawę, że pomiary wymienionych parametrów to typowe zastępcze sposoby oceny skuteczności interwencji (substitute outcome measure), kilka lat temu rozpoczęliśmy badanie RCT, w którym pacjenci z niedociśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe <90 mm Hg) i z podwyższonym ośrodkowym ciśnieniem żylnym (>10 cm H 2 O) byli przypisywani do grupy leczonej z wykorzystaniem RHC lub do grupy bez tej interwencji. Po kilku miesia cach musieliśmy przerwać badanie, gdyż się okazało, że lekarze nie zgadzali się na udział ich pacjentów w badaniu. Wiara w korzyści płyna ce z tej interwencji była tak duża, że większość lekarzy uważała uczestnictwo swoich pacjentów w RCT i narażanie ich na leczenie bez RHC za nieetyczne. 2 Upłynęło kilka lat; w tym czasie często wykorzystywaliśmy RHC, nie myśla c wiele o dostępnych (zastępczych) dowodach skuteczności takiego postępowania. Z tym większym niepokojem przyjęliśmy wyniki badania opublikowanego we wrześniu 1996 roku. 3 W badaniu tym autorzy analizowali ryzyko zgonu u 5735 pacjentów przyjętych do oddziałów intensywnej terapii w kilku ośrodkach amerykańskich. Części z tych pacjentów (2184, 38%) już pierwszego dnia pobytu w oddziale intensywnej terapii wprowadzono cewnik do tętnicy płucnej, natomiast pozostałych 3551 (62%) pacjentów leczono bez użycia RHC. Po upływie 30 dni 38 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

(tyle trwał okres obserwacji) okazało się, że śmiertelność w grupie (kohorcie) pacjentów, u których zastosowano RHC, wyniosła 38%, a w grupie bez RHC 30,6%. Zatem użycie RHC wia że się ze zwiększeniem ryzyka zgonu (RR [dla zgonu] = 0,38/0,306 = 1,24) lub zależnie od punktu spojrzenia na wyniki ze zmniejszeniem prawdopodobieństwa przeżycia (RR [dla przeżycia] 0,62/0,694 = 0,89). Bezwzględna różnica umieralności (0,38 0,306) to bezwzględny ponad 7-procentowy wzrost umieralności w grupie z RHC, a użycie RHC u około 14 pacjentów wia że się z jednym dodatkowym zgonem (NNH [number needed to harm] = 1/ARR = 1/(0,38 0,306) = 1/0,074 = 14). Interpretuja c te dane, trzeba jednak brać pod uwagę możliwość, że chociaż pacjenci z wprowadzonym cewnikiem do tętnicy płucnej umieraja częściej, to niekoniecznie RHC jest powodem ich śmierci. W badaniach kohortowych selekcja pacjentów do grupy narażonej na wysta pienie potencjalnego czynnika szkodliwego zależy od subiektywnych decyzji pacjenta (na przykład kohorta pala cych papierosy porównana z kohorta niepala cych) lub lekarza (jak w naszym przykładzie). Nie można więc oczekiwać, by grupa badana i kontrolna były identyczne lub choćby podobne. W zwia zku z tym w badaniach kohortowych ważne jest opisanie badanych populacji pod względem czynników, które moga wpływać na wysta pienie interesuja cego nas stanu klinicznego (tzw. stanu końcowego; w naszym przykładzie jest to rzeczywiście stan końcowy zgon). Chodzi tu oczywiście o znane nam czynniki zakłócaja ce. W naszym przykładzie chorych w bardzo ciężkim stanie autorzy opisali kilkanaście parametrów ocenianych przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu RHC. Między innymi mierzono tętno (119 vs 112 [podajemy wartości średnie, pierwsza dla grupy z RHC]), stężenie kreatyniny w surowicy (2,5 mg/dl vs 1,9 mg/dl), konieczne stężenie tlenu w mieszaninie oddechowej (znacznie większe w grupie chorych, u których następnie wprowadzano RHC), średnie ciśnienie tętnicze (68 mm Hg vs 85 mm Hg), ogólny wskaźnik ciężkości stanu pacjenta (mierzony w ponad 100- stopniowej skali APACHE 3 61 vs 51). Patrza c na te dane, nie można wykluczyć, iż pacjenci z RHC umierali częściej, ponieważ po prostu byli w cięższym stanie. Używaja c żargonu epidemiologicznego, mamy tu do czynienia z sytuacja systematycznego nierównomiernego rozłożenia czynników zakłócaja cych; sytuacja taka może łatwo prowadzić do wnioskowania konsekwentnie niezgodnego z prawda, czyli do systematycznego wypaczania wyników (biased results). Przyczyna systematycznego wypaczania wyników może leżeć nie tylko jak w powyższym przykładzie po stronie pacjentów. Problemy moga być zwia zane również z osobami dokonuja cymi pomiarów (np. lekarz mocno wierzy w skuteczność nowego leku) lub z sama metoda pomiaru (np. różna dociekliwość, z jaka badaja cy wypytuja osoby chore i zdrowe o ich narażenie w dzieciństwie na potencjalne czynniki szkodliwe). Każda z tych sytuacji jest źródłem zagrożenia dla wiarygodności wyników; w ich efekcie wyniki moga systematycznie odbiegać od prawdy (biased results). Lekarze prowadza cy badania kliniczne (kohortowe, ale również RCT) zdaja sobie oczywiście sprawę z obecności czynników zakłócaja cych i staraja się zniwelować ich wpływ. Można to zrobić między innymi poprzez wykluczenie części pacjentów z badania, analizę w podgrupach zrównoważonych pod względem wybranych czynników zakłócaja cych, dobieranie podobnych pacjentów z dwóch grup parami itd. 4 Jedna z częstszych metod jest poprawka dokonana w trakcie analizy statystycznej, uwzględniaja ca wpływ zakłócaja cych czynników jakościowych, w tym dychotomicznych (np. kobieta vs. mężczyzna, obecność cukrzycy, choroby wieńcowej itd.), lub czynników ilościowych (wiek, masa ciała, ciśnienie tętnicze itd.) na zaistnienie i stopień zwia zku między badanym czynnikiem i danym stanem klinicznym. W każdej z tych technik staramy się określić, w jakim stopniu poszczególne zakłócaja ce cechy danej populacji sa współodpowiedzialne za wysta pienie w niej danego stanu klinicznego. Posłużmy się hipotetycznym przykładem z użyciem RHC; naszym celem nie jest przegla d technik statystycznych, ale przedstawienie kryja cych się pod skomplikowanymi nazwami (metoda Mantela i Haenszela, model proporcjonalnego ryzyka Coxa, analiza regresji logistycznej czy analiza regresji liniowej) prostych i logicznych koncepcji. Załóżmy, że w wyniku obserwacji naszych kohort (z RHC i bez) uzyskaliśmy następuja ce wyniki: Stan kliniczny Zgon Interwencja + ogółem RHC + 180 320 500 _ 90 410 500 Z danych tych wyliczamy, że ryzyko zgonu w grupie 500 pacjentów z RHC wynosiło 180/500, czyli 36%, w grupie 500 pacjentów bez RHC 90/500, czyli 18%. Jeśli pomina ć czynniki zakłóca- III Ocena artykułów na temat szkodliwości 39

ja ce ryzyko względne zwia zane ze stosowaniem RHC w tym badaniu kohortowym wynosi 36%/18% czyli 2,0. Pamiętaja c, że pacjenci w grupie z RHC mieli (średnio) znacznie niższe ciśnienie tętnicze niż pacjenci bez RHC, możemy sprawdzić wpływ wprowadzenia RHC w każdej z tych grup osobno. W grupie 500 pacjentów z niskim ciśnieniem (dużym ryzykiem zgonu) u 400 zastosowano RHC, a w grupie z prawidłowym ciśnieniem (małym ryzykiem zgonu) tylko 100. Spójrzmy na wyniki z tej perspektywy (tabela na tej stronie). W grupie z niższym ciśnienie (lewa część tabeli, śmiertelność w całej grupie 38%) ryzyko zgonu w podgrupie z RHC wyniosło 160/400, czyli 40%, a wśród pacjentów bez RHC 30%. W grupie z wyższym ciśnienie (środek tabeli; śmiertelność w całej grupie 16%), ryzyko zgonu wśród pacjentów z RHC wyniosło 20/100, czyli 20%, a wśród pacjentów bez RHC 60/400, czyli 15%. Jak łatwo wyliczyć, ryzyko względne zwia zane z użyciem RHC wyniosło zarówno w grupie z wysokim, jak i z niskim ciśnieniem tętniczym 1,33 (40%/30% oraz 20%/15%). Proponujemy teraz krótkie ćwiczenie matematyczne, polegaja ce na dodaniu wartości w odpowiednich częściach tabeli. Porównajmy wyniki tego dodawania (prawa część tabeli) z wartościami w tabeli poprzedniej powinny być one identyczne. Jak widać, poprawka na ciśnienie tętnicze spowodowała spadek ryzyka względnego zwia zanego z użyciem RHC z 2,0 do 1,33. Wydaje się to logiczne, ponieważ u pacjentów z niższym ciśnieniem tętniczym częściej wprowadza się RHC i w grupie pacjentów z RHC spodziewamy się większej liczby zgonów zwia zanych z niskim ciśnieniem. Możemy więc powiedzieć że obniżone ciśnienie tętnicze jest odpowiedzialne przynajmniej za część zgonów w grupie z RHC. W powyższym przykładzie dokonaliśmy poprawki tylko na jeden czynnik zakłócaja cy (ciśnienie tętnicze); w następnym etapie moglibyśmy się zaja ć wpływem innego czynnika (np. stężenia kreatyniny). Rozpatrywanie wpływu każdego czynnika z osobna (analiza jednowymiarowa univariate analysis) może być dalej rozszerzona na analizę wpływu kilku czynników naraz, na przykład ciśnienia tętniczego i stężenia kreatyniny (analiza wielowymiarowa multivariate analysis). Logika postępowania pozostanie ta sama, a metody na niej oparte sa pomocne nie tylko w poprawkach na czynniki zakłócaja ce w badaniach nierandomizowanych, ale też w RCT, jeżeli proces randomizacji nie zapewnił (np. na skutek małej liczby pacjentów) idealnego zrównoważenia czynników zakłócaja cych w porównywanych grupach. Problem w badaniach kohortowych polega na tym, że powyższy proces stanowi podstawę zapewnienia zrównoważenia grup, natomiast w badaniach RCT jest on tylko dodatkiem. Części czynników zakłócaja cych autorzy badań nie sa jednak w stanie zmierzyć, a inne moga po prostu nie być znane. W konsekwencji wiarygodność wyników badań kohortowych jest zawsze nieco mniejsza niż prawidłowo przeprowadzonych badań RCT. Powyższe badanie kohortowe było badaniem prospektywnym, tzn. losy pacjentów z RHC i bez RHC obserwowano przez 30 dni od momentu przyjęcia na oddział intensywnej terapii. Pacjenci poddani interwencji i pacjenci w grupie kontrolnej byli badani w tym samy czasie (badanie kohortowe z równoległą grupą kontrolną [cohort study with concurrent control]). Spotyka się także, aczkolwiek obecnie już rzadko z powodu małej ich wiarygodności, badania kohortowe z historyczną grupą kontrolną (cohort study with historical control), tzn. takie, w których grupa kontrolna była badana w innym czasie. Przykładem może być wprowadzenie na oddziałach szpitalnych nowych zasad kontroli zakażeń i porównanie częstości zakażeń w aktualnej grupie pacjentów i w grupie pacjentów sprzed miesia ca (roku, 2 lat itd.). Oczywiście, częstość zakażeń może zależeć od czynników innych niż postulowane (np. sama świadomość przeprowadzania badania może wpłyna ć na zmianę zachowań personelu) i dominuja cej roli czynników zakłócaja cych (znanych i co ważniejsze nieznanych) nie można w takim badaniu nigdy wykluczyć. Grupa dużego ryzyka małego ryzyka całość Stan kliniczny zgon Interwencja + ogółem + ogółem + ogółem RHC + 160 240 400 20 80 100 180 320 500 30 70 100 60 340 400 90 410 500 40 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

W powyższych przykładach badania kohortowe były badaniami prospektywnymi, czyli autorzy obserwowali pacjentów od momentu ich narażenia na dany czynnik. Inna możliwościa jest badanie kohortowe retrospektywne na przykład kohorta ludzi narażonych na promieniowanie po wybuchu bomby atomowej w czasie II wojny światowej i analiza zapadalności na białaczkę w tej populacji. Jeszcze inna metodę (w której narażenie na działanie czynnika ryzyka i jego potencjalne skutki mierzy się równocześnie) zastosowano w badaniu wpływu kortykosteroidów wziewnych na wysta pienie zaćmy. 5 Autorzy badania zaprosili do udziału w nim wszystkich mieszkańców jednego z przedmieść Sydney w Australii. Zaproszenie przyjęło 3313 osób; wykonano u nich badanie na obecność zaćmy i zebrano informacje na temat stosowania kortykosteroidów wziewnych. 370 osób podało, że stosuje lub stosowało w przeszłości te leki; wśród nich stwierdzono blisko dwukrotnie więcej przypadków zaćmy niż w grupie kontrolnej osób, które kortykosteroidów wziewnych nigdy nie przyjmowały. Powyższy przykład to badanie przekrojowe (cross-sectional study) wszystkie osoby zostały przebadane jednocześnie, a określaja c ich stopień narażenia na potencjalny czynnik szkodliwy, polegano na ich pamięci i znajomości zażywanych leków. Jak w każdym badaniu nieeksperymentalnym zrównoważenie grup pod względem czynników zakłócaja cych (wiek, cukrzyca, zażywanie kortykosteroidów doustnych, narażenie na promieniowanie słoneczne itd.) było domena analizy statystycznej (z wymienionymi wcześniej wadami takiego postępowania). Badanie kliniczno-kontrolne W niektórych przypadkach stan kliniczny, którym jesteśmy zainteresowani, występuje albo bardzo rzadko, albo rozwija się w cia gu bardzo długiego czasu. Badania RCT, jak również badania kohortowe sa w tych sytuacjach niepraktyczne. Cecha wspólna tych badań jest to, że zaczyna się je od identyfikacji populacji (grupy, kohorty) narażonej na działanie jakiegoś czynnika i prześledzenie jej losu w czasie. Po pewnym czasie znamy zarówno liczbę pacjentów, którzy osia gnęli dany stan kliniczny, a ponieważ znaliśmy już wcześniej liczbę pacjentów narażonych na wpływ danego czynnika znamy więc wielkość licznika i mianownika, by obliczyć ryzyko lub ryzyko względne. Alternatywa dla wszystkich powyższych sytuacji jest rozpoczęcie badania od odnalezienia pacjentów z interesuja cym nas stanem klinicznym. Posłużmy się przykładem, który kilka lat temu przyczynił się do zmiany sposobu stosowania β-mimetyków rozrzerzaja cych oskrzela u chorych na astmę oskrzelowa. Hipoteza brzmiała, że u chorych na astmę częste inhalacje β-mimetyków zwiększaja śmiertelność. Z powodu względnej rzadkości zgonów spowodowanych astma badanie RCT lub kohortowe nie wchodziło w rachubę. Punktem wyjściowym była więc identifikacja pacjentów z bardzo ciężkim (zagrażaja cym życiu lub zakończonym zgonem) napadem astmy; wykorzystano do tego celu rejestr zgonów i szpitalne komputerowe bazy danych. 6 Następnym krokiem było dobranie do każdego pacjenta z napadem astmy zagrażaja cym życiu lub zakończonym zgonem ( przypadek [case]) innego chorego na astmę, u którego ciężki napad astmy nie wysta pił, w zwia zku z czym mógł być pacjentem kontrolnym ( kontrola [control], sta d nazwa badania badanie kliniczno-kontrolne [case-control study]). Przy doborze pacjentów kontrolnych postarano się uwzględnić występowanie niektórych czynników zakłócaja cych (wiek, miejsce zamieszkania, częstość przyjęć do szpitala). Następnie porównano zużycie β-mimetyków wśród przypadków i pacjentów kontrolnych. Wyniki takiego badania można przedstawić w postaci (tu tylko hipotetycznej) tabeli 2x2: Stan kliniczny Ciężki napad astmy Czynnik + duża dawka 30 60 mała dawka 70 340 Jak się Państwo zapewne domyślacie, na podstawie takich wyników nie można wyliczyć ryzyka zgonu u chorych przyjmuja cych duże lub małe dawki liczba pacjentów zażywaja cych duża dawkę jest całkowicie arbitralna i zależy od liczby pacjentów kontrolnych dobranych do każdego przypadku. Analiza tabeli z badania kliniczno-kontrolnego sprowadza się do określenia szansy (odds), że chorzy, u których wysta pił napad astmy zagrażaja cy życiu lub zakończony zgonem, przyjmowali duże dawki β-mimetyków (30 do 70, zapisywane zwykle jako 30:70), oraz szansy, że pacjenci kontrolni przyjmowali takie dawki (60 do 340, 60:340). Po podzieleniu tych szans otrzymujemy tzw. iloraz szans (odds ratio OR), który jest miara potencjalnego zwia zku przyczynowo-skutkowego i może III Ocena artykułów na temat szkodliwości 41

służyć jako oszacowanie ryzyka względnego. W powyższym przykładzie OR wynosi 30:70/60:340, 2,43. Wiarygodność określenia takiego zwia zku między dużymi dawkami β-mimetyków i śmiertelnościa zależy oczywiście od stopnia porównywalności przypadków i pacjentów kontrolnych. Zatem i tutaj będzie na miejscu uwaga o wyższości randomizacji nad każda inna metoda niwelowania czynników zakłócaja cych. Powrócimy do tego tematu w podrozdziale opisuja cym wyniki. Opis przypadku i opis serii przypadków Zarówno przy opisie przypadku (case report), jak i serii przypadków (case series) autorzy zwykle nie dokonuja żadnych porównań z grupa kontrolna, a więc nie wypełniaja podstawowego wymogu, o którym tu piszemy. Jak wspomnieliśmy wcześniej, doniesienia takie opisuja czasem zjawiska tak dramatyczne, że w ich efekcie dochodzi do natychmiastowej zmiany praktyki (np. opis teratogennego działania talidomidu zażywanego przez kobiety ciężarne). Czasami opisy przypadków moga prowadzić do nieuzasadnionych zmian w praktyce lekarskiej przykładem jest zrezygnowanie ze stosowania środka przeciwwymiotnego Bendectin (poła czenie doksylaminy, pirydoksyny i dicykloweryny) u kobiet w cia ży na podstawie opisu dwóch przypadków. 7 Inne badania, z grupa kontrolna, odrzuciły hipotezę o szkodliwym działaniu leku, ale zła prasa (i procesy sa dowe o odszkodowanie) skłoniły producenta leku do jego wycofania. Jednym z nowszych przykładów tego, do jakiego stopnia opisy przypadków prowokuja dyskusję oparta na emocjach, jest tzw. preparat profesora di Belli. Preparat ten, maja cy w swoim składzie somatostatynę i melatoninę, uważany jest przez część osób wypowiadaja cych się na ten temat za skuteczny lek przeciwnowotworowy. Jeśli wierzyć głównej kanadyjskiej gazecie Globe and Mail 8, preparat ten (roczne leczenie może kosztować nawet ok. 40 000 USD) jest stosowany przez pacjentów profesora di Belli od ponad 20 lat, ale jego skuteczność nie była przedmiotem badań klinicznych. Zwolennicy leku opieraja się głównie na świadectwie chorych, którzy uważaja, iż to on uratował im życie. Emocjonalna dyskusja na ten temat doprowadziła w marcu tego roku w Rzymie do demonstracji około 20 000 ludzi domagaja cych się dostępu do tego leku dla chorych na nowotwory, do wyroku sa dowego nakazuja cego udostępnienie leku przynajmniej niektórym pacjentom, a nawet do wypowiedzi Papieża wzywaja cych do współpracy czynników oficjalnych z ruchem na rzecz uznania preparatu (opublikowane ostatnio w British Medical Journal [1999; 318: 224] badanie wykazało nieskuteczność tej metody w leczeniu nowotworów złośliwych w stadium zaawansowanym przyp. red.). Przykład ten można by uznać za krańcowy, niemniej jednak pamiętajmy o nim podczas naszych dalszych rozważań nad koncepcjami praktykowania medycyny. Naszym zdaniem rola opisów przypadków (pojedynczych lub serii) bez prawidłowej grupy kontrolnej nie jest wycia ganie końcowych wniosków. Publikacje takie, których wiarygodność, z wyja tkiem skrajnych przypadków, jest mniejsza niż badań z grupa kontrolna, sa jednak bardzo pożyteczne, gdyż sygnalizuja potencjalne problemy i nasuwaja pytania moga ce być przedmiotem bardziej wiarygodnych badań klinicznych. Czy czynniki ryzyka, ich nasilenie oraz skutki określano, poszukiwano i mierzono w ten sam sposób we wszystkich porównywanych grupach pacjentów? W badaniach nieeksperymentalnych, a szczególnie w badaniach kliniczno-kontrolnych, ustalenie stopnia narażenia (exposure) pacjentów ( przypadków i pacjentów kontrolnych) na działanie potencjalnie szkodliwego czynnika jest zasadniczym problemem. Wyobraźmy sobie badanie klinicznokontrolne, w którym lekarz usiłuje potwierdzić swoja koncepcję określonego zwia zku przyczynowo-skutkowego i wypytuje pacjentów chorych na białaczkę o to, czy w pobliżu ich domu lub miejsca pracy nie przebiegaja linie wysokiego napięcia (narażenie na pole elektromagnetyczne [p. Narażenie na działanie pola magnetycznego w miejscu zamieszkania a ryzyko zachorowania na ostrą białaczkę limfoblastyczną u dzieci, Med. Prakt. 11/97, s. 137 przyp. red.]), jak często maja kontakt ze środkami chemicznymi do mycia naczyń czy spryskiwania pól, czy pija nie przegotowana wodę itp. Większa niż w przypadku pacjentów kontrolnych motywacja lekarza i chorego do doszukania się w przeszłości narażenia na dany czynnik może stanowić źródło otrzymania wyników odbiegaja cych od prawdy (wypaczenie przez pytaja cego [interviewer bias] lub pacjenta [recall bias]). W celu zmniejszenia wpływu tych zjawisk w niektórych badaniach kohortowych i kliniczno-kontrolnych stopień narażenia na działanie potencjalnie szkodliwych leków określa się na podstawie automatycznie wyszukiwanych danych z ubezpieczalni (lub aptek), które leki dostarczaja lub za nie płaca. Metodę tę zastosowano przy badaniu wpływu przyjmowania 42 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

leków psychotropowych na częstość złamań szyjki kości udowej, 9 wpływu antagonistów wapnia stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego na występowanie zawału serca, 10 jak również w opisanym powyżej doniesieniu o wpływie β-mimetyków na śmiertelność chorych na astmę. Warunkiem powodzenia badań kliniczno-kontrolnych sa również wiarygodne dane na temat zaistnienia u przypadków i u pacjentów kontrolnych stanu klinicznego będa cego przedmiotem badania. Teoretycznie dany stan kliniczny powinien wysta pić u wszystkich pacjentów zakwalifikowanych jako przypadki i nie wysta pić u żadnego pacjenta kontrolnego. W praktyce potwierdzenie tego wymaga skrupulatnego sprawdzania danych, historii przyjęć szpitalnych, wyników autopsji itd. Na zakończenie rozważań o badaniach kliniczno-kontrolnych wyobraźmy sobie sytuację, w której pacjenci zaliczeni do przypadków mieli dostęp do bezpłatnych leków, a pacjenci w grupie kontrolnej nie byli ubezpieczeni (czyli musieli za lek płacić). W takiej sytuacji badanie kliniczno-kontrolne prawie zawsze wykazałoby istnienie zwia zku pomiędzy stosowaniem leku i danym stanem klinicznym. Wiarygodność badań kliniczno-kontrolnych zależy więc również od jednakowej styczności przypadków i pacjentów kontrolnych z potencjalnym czynnikiem szkodliwym (exposure opportunity). W badaniach RCT i badaniach kohortowych głównym problemem nie jest jednak pomiar narażenia na działanie potencjalnego czynnika szkodliwego (choć i tu moga być problemy z nieprzestrzeganiem przez pacjenta reguł badania [np. niezażywanie leku w badaniu RCT] lub błędnym zakwalifikowaniem pacjenta do danej grupy w badaniu kohortowym [np. w ankiecie pacjent podaje, że nie pali i nie pije alkoholu, a w rzeczywistości...]). Większym zagrożeniem dla wiarygodności tych badań jest zwykle problem ustalenia wysta pienia stanu klinicznego będa cego punktem końcowym badania. Weźmy na przykład badanie kohortowe, w którym lekarze badaja wpływ doustnych środków antykoncepcyjnych na występowanie żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, wpływ palenia tytoniu na zachorowalność na raka płuca czy wpływ pracy z substancjami promieniotwórczymi na zachorowalność na raka skóry. Jedna z przyczyn potencjalnie częstszego (lub wcześniejszego) rozpoznawania tych stanów klinicznych u pacjentów narażonych na działanie danego czynnika może być ich częstsze lub bardziej skrupulatne badanie. Wynikiem tego zjawiska (tzw. surveillance bias) może być błędny wniosek o szkodliwości danego czynnika. W badaniach kohortowych dodatkowym kryterium wiarygodności jest, podobnie jak we wszystkich badaniach prospektywnych, stopień, w jakim los wszystkich pacjentów, którzy rozpoczęli badanie, jest znany po jego zakończeniu (completness of follow-up). Pisaliśmy o tym szeroko w rozdziale II. Pozostałe kryteria wiarygodności Pozostałe kryteria zwiększaja ce wiarygodność wnioskowania przyczynowo-skutkowego, o których chcemy tu tylko wspomnieć, to: Czy działanie potencjalnego czynnika ryzyka na pewno wyprzedzało wysta pienie interesuja cego nas stanu klinicznego? Przykładem może być badanie, które sugerowało zwiększenie ryzyka samobójstwa w wyniku stosowania leku przeciwdepresyjnego fluoksetyny. 11 Obserwacja ta nie odpowiedziała na pytanie, co było pierwsze przyjmowanie fluoksetyny czy skłonność samobójcza zwia zana z depresja (będa ca przyczyna przepisania leku). Zbiorcza analiza badań RCT nie potwierdziła tego pozornego zwia zku przyczynowo-skutkowego. 12 Czy w danym zwia zku przyczynowo-skutkowym istniała zależność między nasileniem występowania czynnika ryzyka i jego skutkiem (dose response gradient)? Stwierdzenie, że ryzyko zachorowania na raka płuca, określone w badaniu kohortowym, wzrasta w kolejnych kohortach: ludzi pala cych mniej niż 15, od 15 do 24, i ponad 25 papierosów dziennie, o kolejno: 50%, 130% i 220% zwiększa wiarygodność hipotezy o wpływie palenia tytoniu na zachorowalność na raka płuca. 13 Czy istnienie postulowanego zwia zku potwierdzono w powtarzalnych badaniach przeprowadzonych przez różnych autorów w różnych grupach pacjentów? Czy istnienie postulowanego zwia zku da się wytłumaczyć wiarygodna hipoteza biologiczna? Jeśli tak, to zwiększa się nieco wiarygodność obserwacji, natomiast brak logicznego wytłumaczenia ja podważa. Podsumowuja c nasze rozważania na temat wiarygodności badań nad potencjalnymi czynnikami ryzyka, proponujemy Państwu przejrzenie tabeli. Dalej zajmiemy się ocena wyników wyżej opisanych badań nieeksperymentalnych oraz możliwościa ich wykorzystania przy podejmowaniu decyzji klinicznych. III Ocena artykułów na temat szkodliwości 43

Tabela. Główne zalety i wady różnych metod badań klinicznych Metoda Początek badania Główny pomiar Zalety Wady badanie z randomizowaną grupą kontrolną (RCT) grupa pacjentów intencjonalnie poddana działaniu danego czynnika punkt końcowy (stan kliniczny) wiarygodność badania w odniesieniu do pacjentów, którzy wzięli w nim udział (internal validity) trudne, kosztowne, czasem niemożliwe do przeprowadzenia; odnoszenie wyników do innych populacji (external validity, generalizibility) może być kwestionowane badanie kohortowe grupa pacjentów narażona na działanie danego czynnika punkt końcowy (stan kliniczny) możliwe do przeprowadzenia, RCT nie wchodzi w rachubę ryzyko doboru nieodpowiedniej grupy kontrolnej badania klinicznokontrolne grupa pacjentów z danym stanem klinicznym narażenie na potencjalny czynnik ryzyka umożliwia szybkie uzyskanie wyniku, pozwala uniknąć problemu rzadkich stanów klinicznych ryzyko doboru nieodpowiedniej grupy kontrolnej badanie przekrojowe jednoczesne przebadanie całej grupy osób, z określeniem wystąpienia czynnika ryzyka i stanu klinicznego umożliwia szybkie uzyskanie wyniku, pozwala określić częstość występowania danego stanu klinicznego w populacji ryzyko niewłaściwego kontrolowania przebiegu narażenia w czasie Piśmiennictwo 1. Echt D.S., Liebson P.R., Mitchell L.B., et al.: Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainide, or placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial. N. Engl. J. Med., 1993; 324: 227 233 2. Guyatt G., Ontario Intensive Care Group: A randomized control trial of right-heart catheterization in critically ill patients. J. Intensive Care Med., 1991; 6: 91 95 3. Connors A.F., Speroff T., Dawson N.V., et al., for the SUPPORT Investigators: The effectiveness of right heart catheterization in initial care of critically ill patients. JAMA, 1996; 276: 889 897 4. Sackett D.L., Richardson W.S., Rosenberg W., Haynes R.B.: Evidence Based Medicine. Churchill Livingstone, 1997; 93 5. Cumming R.G., Mitchell P., Leeder S.: Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N. Engl. J. Med., 1997; 337: 8 14 6. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P., et al.: The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma. N. Engl. J. Med., 1992; 326: 501 506 7. Soverchia G., Perr P.F.: Two case of malformation of a limb in infants of mothers treated with an antiemetic in a very early phase of pregnancy. Pediatr. Med. Chir., 1981; 3: 97 99 8. Abraham C.: Cancer-cure hysteria sweeps Italy. Globe and Mail, March 28, 1998 9. Ray W.A., Griffin M.R., Schaffner W., Baugh D.K., Melton L.J. III: Psychotropic drug use and the risk of hip fracture. N. Engl. J. Med., 1993; 329: 1084 1091 10. Psaty B.M., Heckbert S.R., Koepsell T.D, et al.: The risk of myocardial infarction associated with antihypertensive drug therapies. JAMA, 1995; 274: 620 625 11. Teicher M.H., Glod C., Cole J.O.: Emergence of intense suicidal preocupation during fluoxetine treatment. Am. J. Psychiatry, 1990; 147: 207 210 12. Beasley C.M., Dornseif B.E., Bosomworth J.C., et al.: Fluoxetine and suicide: a meta-analysis of controlled trials of treatment for depression. BMJ, 1991; 303: 685 692 13. Doll R., Hill A.B.: Mortality in relation to smoking: ten years observation of British doctors. BMJ, 1964; i: 1399 1410, 1460 1467 44 WYDANIE SPECJALNE 1/1999