Gruźlica wielolekooporna (MDR-TB): nowe zalecenia WHO management of drugresistant tuberculosis World Health Organization 2011 update Opracowanie: dr hab. n. med. Maria Korzeniewska- Koseła profesor Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc Zakład Epidemiologii i Organizacji Walki z Gruźlicą
Różnice między zaleceniami WHO o postępowaniu w gruźlicy wielolekoopornej z 2008 i 2011 roku Zalecenia 2008 Zalecenia 2011 Podaj w intensywnej fazie leczenia co najmniej 4 leki przeciwprątkowe o skuteczności pewnej lub prawie pewnej Rozważ dodanie leków u chorych z rozległymi zmianami lub jeśli skuteczność leków nie jest pewna Podaj w intensywnej fazie leczenia co najmniej 4 leki przeciwprątkowe o możliwej skuteczności i ponadto pirazynamid Nie ma dowodów popierających stosowanie więcej niż 4 leków przeciwprątkowych drugiej linii u chorych z rozległymi zmianami. Zwiększenie liczby leków jest dopuszczalne, jeśli skuteczność któregoś z leków zalecanych jest wątpliwa management of drug-resistant tuberculosis
Różnice między zaleceniami WHO o postępowaniu w gruźlicy wielolekoopornej z 2008 i 2011 roku Zalecenia z 2008 roku Zestaw leków powinien zawierać pirazynamid i/lub etambutol, fluorochinolon, lek podawany we wstrzyknięciach i leki z grupy* doustnych leków przeciwprątkowych drugiej linii o działaniu bakteriostatycznym (żaden leków grupy* nie był preferowany) Etambutol można uznać za lek skuteczny i włączyć do czterolekowego podstawowego zestawu, jeśli prątki wykazują na ten lek wrażliwość Podstawowy zestaw leków może zawierać leki z grupy 5, jeśli nie można bez nich utworzyć takiego czterolekowego zestawu Zalecenia z 2011 roku Zestaw leków powinien zawierać pirazynamid, fluorochinolon, lek podawany we wstrzyknięciach, etionamid (lub protionamid) i cykloserynę lub PAS (jeśli cykloseryna nie może być stosowana) Etambutol można podawać ale nie należy do leków tworzących zestaw standardowy (czyli można stosować jako lek dodatkowy) Leki grupy 5 mogą być stosowane ale nie jako leki tworzące zestaw podstawowy (dodatkowo)
Podsumowanie zaleceń dotyczących doboru leków u chorych na MDR-TB Do meta-analizy, na której oparto zalecenia, włączono 32 badania z > 9000 epizodami leczniczymi Nie prowadzono badań randomizowanych dotyczących leczenia MDR, stąd niska jakość dowodów Powtarzalność i wiarygodność badań lekowrażliwości pirazynamidu i etambutolu oraz leków 2- giej linii (oprócz leków podawanych we wstrzyknięciach i fluorochinolonów)- niepewne Wynik badania molekularnego (mutacje w regionie inha) wskazujący na oporność na etionamid może wpływać na wybór leków management of drug-resistant tuberculosis
Jakość dowodów Jakość dowodów Definicja Wysoka Mało prawdopodobne, by następne badania zmieniły naszą pewność co do wyniku analiz Umiarkowana Następne badania mogą mieć ważny wpływ na naszą pewność co do wyniku i mogą zmienić szacowanie Niska Jest bardzo prawdopodobne, że następne badania będą miały wpływ na naszą pewność co do wyniku analizy i na zmianę szacowania Bardzo niska Wynik analiz bardzo niepewny Guidelines for the programmatic management of drugresistant tuberculosis
Ocena siły zaleceń Siła Mocne Warunkowe Definicja Grupa przygotowująca zalecenia jest pewna, że pożądany efekt przestrzegania zaleceń przeważa nad efektem niepożądanym Grupa przygotowująca zalecenia uważa, że pożądany efekt przestrzegania zaleceń prawdopodobnie przeważa nad efektem niepożądanym management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 1 Szybkie testy lekowrażliwości na izoniazyd i na ryfampicynę lub na samą ryfampicynę są bardziej zalecane przy wstępnej diagnostyce gruźlicy niż testy konwencjonalne i bardziej niż nie wykonywanie testów, po uwzględnieniu dostępnych środków (względne zalecenie-wz, ) Zagrożenie: W środowiskach, gdzie oporność na RMP występuje rzadko, należy potwierdzić wynik uzyskany przy pomocy Xpert MTB/RIF testami na podłożach lub technologią line probe assay, ponieważ możliwy jest wynik fałszywie dodatni i w konsekwencji niepotrzebne podanie leków 2-giej linii management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 2 Zaleca się, by celem monitorowania chorych na MDR TB w czasie leczenia wykonywać raczej badania bakterioskopowe plwociny i posiewy a nie same badania bakterioskopowe (wz, ). Wykonywanie ww. badań raz na miesiąc było najlepszą strategią umożliwiającą szybkie wykrywanie niepowodzenia leczenia. Stosowanie rekomendacji ograniczone jest zasobami, stąd jest ona względna. management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3 3.1 W leczeniu chorych na gruźlicę MDR-TB powinno stosować się fluorochinolon (mocne zalecenie, ) 3.2 W leczeniu chorych na MDR-TB należy raczej stosować fluorochinolony nowszej generacji niż starsze (względne zalecenie, ) management of drug-resistant tuberculosis
Rola fluorochinolonów w leczeniu chorych na MDR-TB Fluorochinolony zajmują główne miejsce w leczeniu chorych na gruźlicę MDR Fluorochinolony powinny być podawane nawet jeśli badanie lekowrażliwości wykazuje oporność na wszystkie leki tej grupy Nie powinno się stosować cyprofloksacyny. U chorych leczonych cyprofloksacyną konwersja posiewów plwociny zachodzi wolniej, wyższy jest też odsetek wznów. Oporność na ofloksacynę stosować moksy- lub lewofloksacynę Yew W.W., Lange C., Leung C.C.:Treatment of tuberculosis: update 2010. Eur Respir J.2011,37,441-462; management of drug-resistant tuberculosis.
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3 3.3 W leczeniu chorych na MDR-TB należy stosować etionamid (lub protionamid) (mocne zalecenie, ) management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3 3.4 W leczeniu chorych na MDR-TB powinno się stosować w fazie intensywnej 4 leki o możliwej skuteczności, w tym lek podawany we wstrzyknięciach oraz dodatkowo pirazynamid (względne zalecenie, ) management of drug-resistant tuberculosis
Rekomendacja 3: uzupełnienia Zwiększenie liczby leków w fazie intensywnej nie poprawia wyników leczenia Nie wykazano przewagi któregoś z leków podawanych parenteralnie. W przypadkach oporności na kanamycynę wykazano skuteczność kapreomycyny. management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 3 3.5 W leczeniu chorych na MDR-TB zestaw leków powinien zawierać co najmniej pirazynamid, fluorochinolon, lek podawany pozajelitowo, etionamid (lub protionamid) i cykloserynę (lub kwas p-aminosalicylowy- PAS, jeśli cykloseryna nie może być stosowana) (względne zalecenie, ). management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacje 4 4.1 Zaleca się, by intensywna faza leczenia chorych na MDR-TB trwała co najmniej 8 miesięcy (względne zalecenie, ) 4.2 Zaleca się, by całkowite leczenie chorych na MDR- TB (jeśli nie byli już kiedyś leczeni z powodu tej postaci gruźlicy), trwało co najmniej 20 miesięcy (względne zalecenie, ) management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie MDR-TB, rekomendacja 5 Zaleca się, by chorzy na gruźlicę MDR-TB zakażeni HIV, którzy wymagają leczenia przeciwprątkowego lekami 2-giej linii, rozpoczęli leczenie antyretrowirusowe jak najszybciej ( w ciągu pierwszych 8 tygodni) od podania leczenia przeciwprątkowego, niezależnie od liczby komórek CD4 (mocne zalecenie, ) management of drug-resistant tuberculosis
Leki przeciwprątkowe drugiej linii Kanamycyna (Km) Amikacyna (Am) Kapreomycyna (Cm) Leki podawane w iniekcjach
Lewofloksacyna Moksyfloksacyna Gatifloksacyna Ofloksacyna Leki przeciwprątkowe drugiej linii Fluorochinolony Cyprofloksacyna- nie zalecana w leczeniu gruźlicy
Leki przeciwprątkowe drugiej linii Leki bakteriostatyczne, podawane doustnie Etionamid Protionamid Cykloseryna Teryzydon Kwas para-aminosalicylowy (PAS)
Leki przeciwprątkowe drugiej linii uwzględniane w zaleceniach WHO Grupa 5 Klofazymina Linezolid Amoksycylina z kwasem klawulanowym Tioacetazon Imipenem/cylastyna Klarytromycyna management of drug-resistant tuberculosis Niektóre grupy chorych włączone do analizy, na której oparto zalecenia, otrzymywały inne leki, nie uważane zwykle za leki przeciwprątkowe drugiej linii np. azytromycynę, roksytromycynę, wysokie dawki izoniazydu
Leki z grupy 5 Grupa niejednorodna, dane o działaniu przeciwprątkowym poszczególnych leków in vivo u ludzi są skąpe lub wiadomo, że mają niską efektywność i dużą toksyczność Amoksycylina/kwas klawulanowy, klofazymina, makrolidy, tioacetazon- każdy z osobna bez związku z wyleczeniem. Analizy dla linezolidu i izoniazydu w dużych dawkach nie prowadzono mała liczba przypadków Caminero JA, et al Lancet Infect Dis 2010; 621-29; Guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis
Leczenie XDR-TB Dopóki nie ma danych pozwalających na ustalenie optymalnych schematów leczenia tej grupy chorych- leczenie jak MDR-TB DST nowe fluorochinolony i leki podawane parenteralnie management of drug-resistant tuberculosis
Zasady podawania leków w MDR-TB Fluorochiolony: zawsze w pojedynczej dawce 1X na dobę Etionamid, PAS, Cykloseryna- 2 razy na dobę (poprawa tolerancji) (Management of MDR-TB: A field guide. World Health Organization 2009)
Objawy niepożądane leków przeciwprątkowych drugiej linii Nazwa leku Objaw niepożądany Etionamid (protionamid) PAS Cykloseryna (terizidon) Zaburzenia żołądkowo- jelitowe, uszkodzenie wątroby, niedoczynność tarczycy j.w. Zaburzenia neurologiczne i psychiatryczne: bóle głowy, rozdrażnienie, depresja, myśli samobójcze, drgawki Kanamycyna, amikacyna, kapreomycyna Ofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna Ból w miejscu wstrzyknięcia, hipokaliemia i hipomagnezemia, nefrotoksyczność, ototoksyczność, neuropatia obwodowa Zwykle dobrze tolerowane, czasami zaburzenia żołądkowo- jelitowe, bóle kostne Int J Tuberc Lung Dis. 2010, 1496), 672-682
Dawkowanie leków w niewydolności nerek (klirens < 30 ml/min lub hemodializy) (Management of MDR-TB: A field guide. World Health Organization 2009) Lek Częstość Dawka Ofloksacyna Zmiana 600-800 mg 3Xtydzień Lewofloksacyna Zmiana 750-1000 mg 3Xtydzień Moksyfloksacyna Bez zmiany 400 mg1xdobę Cykloseryna Zmiana 250 mg 1Xdobę lub 500 mg 3Xtydzień Etionamid Bez zmiany 250-500 mg na dawkę 2Xdzień PAS Bez zmiany 4g na dawkę 2Xdzień Km,SM,Am,Cm Zmiana 12-15 mg/kg na dawkę 2-3Xtydzień
Dawki leków stosowanych w MDR-TB LEK 33-50 kg 51-70 kg >70 kg Kanamycyna (amp.1 g) Kapreomycyna (amp. 1 g) Ofloksacyna (200 mg) Lewofloksacyna (250, 500 mg) Moksyfloksacyna (400 mg) Etionamid (250 mg) Cykloseryna (Teryzydon)(250 mg) 500-750 mg 500-750 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 1000 mg 800 mg 800 mg 800-100 mg 750 mg 750-1000 mg 750-1000 mg 400 mg 400 mg 400 mg 500 mg 750 mg 750-1000 mg 500 mg 750 mg 750-1000 mg PASER (sasz.4 g) 8 g 8 g 8-12 g (Treatment of tuberculosis guidelines. Fourth edition. World Health Organization 2010, Management of MDR-TB: A field guide. World Health Organization 2009)