CZAS TRWANIA EREKCJI: nowe iloêciowe kryterium oceny skutecznoêci leczenia zaburzeƒ wzwodu dr n. biol. Tadeusz Lietz Streszczenie Podstawà oceny skutecznoêci doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) w badaniach klinicznych jest najcz Êciej punktacja w Mi dzynarodowym Wskaêniku Funkcji Erekcyjnej (IIEF) oraz odsetek pozytywnych odpowiedzi na pytanie oceny ogólnej (GAQ) oraz pytania SEP-2 i SEP-3 z dzienniczka pacjenta. Uzyskane w ten sposób dane majà charakter jakoêciowy i nie informujà o dynamicznych aspektach dzia ania inhibitorów PDE-5. W licznych badaniach klinicznych wykazano, e leki z tej grupy zwi kszajà twardoêç erekcji oraz zdolnoêç do utrzymania wzwodu, pozwalajàc na odbycie satysfakcjonujàcego stosunku p ciowego. Brakuje jednak danych dotyczàcych wp ywu leczenia inhibitorem PDE-5 na rzeczywisty czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera. Randomizowane, kontrolowane placebo, badanie ENDURANCE jest pierwszà próbà klinicznà, w której czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera, uznano za pierwszorz dowe kryterium oceny skutecznoêci inhibitora PDE-5. W badaniu ENDURANCE leczenie wardenafilem (10 mg) doprowadzi o do istotnego statystycznie wyd u enia czasu trwania erekcji, umo liwiajàcej odbycie satysfakcjonujàcego stosunku, w porównaniu z placebo. Odnotowano te znamiennà popraw w zakresie tradycyjnie stosowanych wskaêników funkcji erekcyjnej. Wyd u enie czasu trwania erekcji pod wp ywem terapii inhibitorem PDE-5 mo e mieç znaczenie kliniczne. S owa kluczowe inhibitory fosfodiesterazy PDE-5, czas trwania erekcji, leczenie zaburzeƒ wzwodu DURATION OF ERECTION: NEW END-POINT QUANTIFYING EFFICACY OF THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION Summary In clinical trials, the efficacy of oral posphodiesterase type 5 (PDE-5) inhibitors in the treatment of erectile dysfunction has traditionally been measured with patient diaries and questionnaires, including International Index of Erectile Function (IIEF), Global Assessment Question (GAQ) and Sexual Encounter Profile (SEP) questions. However, data obtained by these means are based on subjective evaluation and do not provide any information on quantitative aspects of PDE-5 inhibitors efficacy. There is substantial evidence that PDE-5 inhibitors improve penile hardness and maintainance of erection, thus helping patients achieve successful intercourse. However, stopwatch measurements of the actual duration of erection have not been utilized. ENDURANCE is the first PDE-5 inhibitor randomized, placebo controlled stopwatch study that prospectively assessed duration of erection as primary efficacy end-point. It showed that vardenafil (10 mg) produced statistically superior duration of erection leading to successful intercourse compared with placebo. Stopwatch measurement of duration of erection represents a novel, alternative, more objective approach than self-assessment to quantify efficacy of PDE-5 inhibitors. PDE-5 inhibitor induced prolongation of erection may be of clinical significance. Key words PDE-5 inhibitors, duration of erection, treatment of erectile dysfunction PRACA RECENZOWANA dr n. biol. Tadeusz Lietz Dzia Medyczny Bayer Schering Pharma Al. Jerozolimskie 158 02-036 Warszawa Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19 11
JakoÊciowe i iloêciowe kryteria oceny skutecznoêci leczenia, stosowane w badaniach klinicznych, z u yciem doustnych inhibitorów PDE-5 W badaniach klinicznych z zastosowaniem doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) ocena skutecznoêci opiera si zwykle na kwestionariuszach i zapisach w dzienniczku pacjenta. Najcz Êciej wykorzystuje si wyniki uzyskane w tzw. domenie erekcyjnej Mi dzynarodowego Wskaênika Funkcji Erekcyjnej (ang. International Index of Erectile Function IIEF). Zawiera ona 6 pytaƒ dotyczàcych funkcji wzwodu, a maksymalna liczba punktów wynosi 30. Powszechnie wykorzystuje si wskaênik odpowiedzi na pytanie oceny ogólnej (ang. global assessment question GAQ: Czy leczenie, które otrzymywa pan w ciàgu ostatnich 4 tygodni poprawi o pana erekcj? TAK/NIE), jak równie wskaênik pozytywnych odpowiedzi na dwa pytania SEP (ang. sexual encounter profile) z dzienniczka pacjenta (SEP2 Czy by eê w stanie wprowadziç cz onek do pochwy partnerki? TAK/NIE, SEP3 Czy erekcja pozwoli a na odbycie satysfakcjonujàcego stosunku p ciowego? TAK/NIE). Uzyskane w ten sposób dane pozwalajà na stwierdzenie, u jakiego odsetka chorych zastosowana terapia doprowadzi a (w ocenie pacjenta) do poprawy funkcji erekcyjnej. Wymienione wy ej narz dzia badawcze dostarczajà wielu cennych informacji o charakterze jakoêciowym, jednak e pozostajà bezu yteczne jeêli chodzi o ocen dynamicznych aspektów dzia ania badanych leków. Nie pozwalajà bowiem na uzyskanie odpowiedzi na pytania w rodzaju: jak szybko zadzia a lek?, jak d ugo dzia a lek?, jak d ugo trwa a erekcja?. Nie dostarczajà zatem istotnych danych o charakterze iloêciowym. Problem ten mo na rozwiàzaç na dwa sposoby: 1. OkreÊlajàc wp yw leczenia na przep yw krwi w cia ach jamistych (za pomocà technik ultrasonograficznych) lub mierzàc twardoêç erekcji za pomocà urzàdzenia RigiScan. Techniki te dostarczajà obiektywnych danych iloêciowych, niemniej, ze wzgl du na koszty i pracoch onnoêç nie mogà byç stosowane na szerokà skal. 2. U ywajàc stopera (ang. stopwatch studies) jako dodatkowego narz dzia pomiaru. PodejÊcie takie zastosowano np. w badaniu Ontime, w którym pacjent, pos ugujàc si stoperem, oznacza czas up ywajàcy od za ycia wardenafilu do momentu uzyskania erekcji pozwalajàcej na penetracj (SEP2) lub satysfakcjonujàce zakoƒczenie stosunku (SEP3), a wynik zapisywa w dzienniczku [1]. Czas trwania erekcji: nowe kryterium iloêciowej oceny skutecznoêci leczenia zaburzeƒ erekcji Czas trwania erekcji jako punkt koƒcowy w badaniach klinicznych z u yciem doustnego inhibitora PDE-5 Wyniki badaƒ z zastosowaniem doustnych inhibitorów PDE-5 wskazujà, e leki te zwi kszajà twardoêç erekcji, jak równie poprawiajà zdolnoêç do utrzymania wzwodu, pozwalajàc na satysfakcjonujàce zakoƒczenie stosunku. Zgromadzono jednak niewiele danych dotyczàcych wp ywu leczenia na rzeczywisty czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera. Wp yw inhibitora PDE-5 na czas trwania erekcji by, jak dotàd, przedmiotem zaledwie trzech badaƒ klinicznych. W jednym z nich oceniano wp yw podania syldenafilu (100 mg) na czas trwania erekcji wywo anej wzrokowà stymulacjà seksualnà u 16 m czyzn z zaburzeniami wzwodu. Po 2 lub 4 godzinach od za ycia leku (placebo) pacjent poddawany by seksualnej stymulacji wzrokowej (ang. visual sexual stimulation VSS) trwajàcej 60 minut. Erekcje uzyskane podczas VSS by y rejestrowane przez pacjentów i kwalifikowywane do jednej z 4 grup: I. zwi kszenie rozmiaru, ale nie twardoêci cz onka; II. twardoêç niewystarczajàca do penetracji; III twardoêç wystarczajàca do penetracji, ale nie ca kowita; IV uzyskanie pe nej twardoêci. Gdy VSS rozpoczyna a si po 2 godzinach od za ycia leku, mediana czasu trwania erekcji o stopniu twardoêci III lub IV wynios a 19,5 min (0 55) w grupie otrzymujàcej syldenafil i 0 min (0 23) w grupie placebo. Gdy VSS zaczyna a si po 4 godzinach od za ycia leku, mediana czasu trwania erekcji w grupie leczonej aktywnie wynios a 5 min (0 45) i 0 min (0 27) w grupie placebo. 12 Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
Wp yw wardenafilu na czas trwania erekcji by przedmiotem dwóch niedawno opublikowanych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ klinicznych Dyslipidemia i Endurance. W obu badaniach ocena czasu trwania erekcji mia a charakter prospektywny (czas trwania erekcji by z góry za o onym punktem koƒcowym), a jego pomiar odbywa si za pomocà stopera podczas stosunku seksualnego. W badaniu Dyslipidemia uczestniczy o 395 m czyzn z zaburzeniami erekcji wspó istniejàcymi z zaburzeniami lipidowymi, leczonymi za pomocà statyny [3]. W badanej populacji cz sto wyst powa y takie schorzenia jak nadciênienie t tnicze (61%), oty oêç (51%) oraz cukrzyca (40%). G ównym celem badania by o okreêlenie wp ywu 12-tygodniowej terapii wardenafilem dawkowanym elastycznie (dawka poczàtkowa 10 mg) lub placebo na wskaêniki oceny funkcji erekcyjnej (punktacja w domenie erekcyjnej IIEF, odsetek pozytywnych odpowiedzi na pytania GAQ, SEP2 i SEP3). Dodatkowo, za wtórny punkt koƒcowy przyj to czas trwania erekcji umo liwiajàcej odbycie satysfakcjonujàcego stosunku (SEP3). Po za yciu wardenafilu (lub placebo) pacjent czeka na uzyskanie erekcji pozwalajàcej na penetracj. Wtedy w àcza stoper i wy àcza go w momencie wysuni cia cz onka z pochwy partnerki. Leczenie wardenafilem spowodowa o znaczàce wyd u enie czasu trwania erekcji w porównaniu z placebo (ryc. 1). Po 12 tygodniach terapii Êredni czas trwania erekcji w grupie otrzymujàcej wardenafil wyniós 10 min, a w grupie placebo 3,38 U chorych z nadciênieniem t tniczym zanotowano nieco mniejsze wyd u enie czasu trwania erekcji (7,8 vs 2,6 ) ni u pacjentów bez nadciênienia t tniczego jako schorzenia wspó wyst pujàcego (12,7 vs 3,9 ). Podobnà zale noêç stwierdzono u chorych z cukrzycà (ryc. 1). Przeprowadzone w USA i Kanadzie badanie Endurance jest pierwszà próbà klinicznà z u yciem inhibitora PDE-5, w której czas trwania erekcji oceniano prospektywnie jako pierwotny punkt koƒcowy [4]. U uczestników badania wyst powa y schorzenia wspó istniejàce, takie jak: nadciênienie t tnicze (32%), hipercholesterolemia (14%), depresja (14%), hiperlipidemia (10%) oraz cukrzyca (7%). Ocena wp ywu leczenia Ryc. 1. Wp yw leczenia wardenafilem lub placebo na czas trwania erekcji w ca ej populacji badania, u chorych z nadciênieniem t tniczym (+NT), bez nadciênienia t tniczego (-NT), bez cukrzycy lub z cukrzycà. Wyniki badania Dyslipidemia [3] Ryc. 2. Wp yw leczenia wardenafilem lub placebo na czas trwania erekcji (A) oraz punktacj w domenie erekcyjnej IIEF (B). Wyniki Badania Endurance [6] na czas trwania erekcji odbywa a si tak samo jak w badaniu Dyslipidemia (patrz wy- ej). Badanie przeprowadzono w uk adzie skrzy owanym z podwójnie Êlepà próbà. Celem 4-tygodniowej fazy wst pnej (bez leczenia) by o wyselekcjonowanie pacjentów, u których >50% podj tych prób odbycia stosunku zakoƒczy o si niepowodzeniem. Wy onionych w ten sposób chorych (n=201) zrandomizowano do grupy placebo lub do grupy leczonej wardenafilem stosowanym w sztywnej dawce 10 mg. Pierwszy okres obserwacji trwa 4 tygodnie. Po tygodniowej fazie wymycia (wash-out) nastàpi a zamiana leczenia i kolejna, 4 -tygodniowa faza terapii. Badanie zakoƒczy o 175 chorych. Populacja przeznaczona do leczenia (intention to treat) liczy a 191 pacjentów. Z grupy tej pozyskano dane dotyczàce skutecznoêci i bezpieczeƒstwa terapii. P<0,001vs placebo *P<0,001vs placebo Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19 13
Mediana IELT (min) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Francja Niemcy W ochy Polska Wlk. Bryt. Ogó em Ryc. 3. Mediana czasu wewnàtrzpochwowego opóênienia wytrysku (IELT) u m czyzn bez przedwczesnego wytrysku. Wyniki badania przeprowadzonego w 5 krajach Europy [6] Czas trwania stosunku (min) 1-2 Za krótki 3-7 7-13 Odpowiedni Po àdany 10-30 Za d ugi oznacza przypadek ekstremalny Ryc. 4. Czas trwania stosunku w opinii kanadyjskich i amerykaƒskich specjalistów leczàcych zaburzenia seksualne [9] Leczenie wardenafilem spowodowa o znamienne statystycznie wyd u enie czasu trwania erekcji w porównaniu z placebo (12,81 do 1,00 vs 5,45 do 1,00 ; p<0,001; ryc. 2). Ró nica w czasie trwania erekcji pomi dzy grupà leczonà aktywnie i grupà placebo wynios a 7,36 min (95% przedzia ufnoêci 5,04 9,67). Odnotowano te znamiennie wi kszà skutecznoêç wardenafilu w zakresie drugorz dowych kryteriów oceny skutecznoêci terapii, takich jak punktacja w domenie erekcyjnej Mi dzynarodowego Wskaênika Funkcji Erekcyjnej (23,42 vs 16,31 pkt; p<0,001; ryc. 2), wskaênik pozytywnych odpowiedzi na pytania GAQ (74% vs 26%; p<0,001), SEP-2 (85,51% vs 57,78%; p<0,001) i SEP-3 (75,58% vs 38,54%; p<0,001). Analiza wyników uzyskanych w amerykaƒskim ramieniu badania Endurance wykaza a na wyraênà korelacj pomi dzy stopniem wyd u enia czasu trwania erekcji a punktacjà uzyskanà w domenie erekcyjnej IIEF oraz wskaênikiem odpowiedzi na pytania SEP-2 i SEP-3 [5]. Zdaniem autorów analizy, jej wyniki przemawiajà za stosowaniem pomiaru czasu trwania erekcji za pomocà stopera jako pierwszorz dowego kryterium oceny skutecznoêci leczenia zaburzeƒ erekcji w kontrolowanych placebo, randomizowanych badaniach przeprowadzonych za pomocà podwójnie Êlepej próby. Kliniczne znaczenie wyd u enia czasu trwania erekcji Wyd u enie czasu trwania erekcji pod wp ywem terapii zaburzeƒ wzwodu nasuwa oczywiste pytanie o to, czy uzyskany czas trwania wzwodu jest optymalny z punktu widzenia potrzeb pacjenta. Okre- Êlenie czasu trwania stosunku p ciowego u zdrowych m czyzn by o przedmiotem kliku badaƒ. W obserwacyjnym badaniu Giuliano i in., przeprowadzonym z u yciem stopera u 1115 m czyzn z ró nych krajów Europy (w tym 300 z Polski), porównano czas wewnàtrzpochwowego opóênienia wytrysku (ang. intravaginal ejaculatory latency time IELT) u m czyzn zdrowych i m czyzn z przedwczesnym wytryskiem [6]. Wykazano, e IELT u m czyzn zdrowych waha si pomi dzy 12 16 (mediana = 10 minut ryc. 3). W badaniu Patricka i in., przeprowadzonym wêród 1587 heteroseksualnych par w Stanach Zjednoczonych mediana IELT u m czyzn nie spe niajàcych kryteriów rozpoznania przedwczesnego wytrysku wynosi a 7,3 W tym samym badaniu wykazano, e u m czyzn deklarujàcych najwi kszà satysfakcj z ycia seksualnego IELT wynosi 10 lub d u ej [7]. Z kolei w badaniu Millera i Byersa kobiety i m czyêni poproszeni o podanie optymalnego IELT wskazywali na 14 18 [8]. Wyniki wymienionych badaƒ warto odnieêç do rezultatów badania ankietowego przeprowadzonego wêród 180 amerykaƒskich i kanadyjskich lekarzy specjalistów zajmujàcych si leczeniem zaburzeƒ seksualnych [9]. Wed ug ich opinii, po àdany czas trwania stosunku wynosi 7 13 minut (ryc. 4). Wyniki badaƒ ankietowych wskazujà, e zdolnoêç do utrzymania erekcji jest czynni- 14 Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19
kiem istotnie wp ywajàcym na jakoêç ycia seksualnego, zarówno w ocenie kobiet, jak i m czyzn. Na przyk ad, w badaniu z udzia- em 12 563 respondentów, przeprowadzonym w 2005 roku w 27 krajach Ameryki, Azji, Europy, Oceanii i Afryki, 65% m czyzn i 48% kobiet deklarowa o przywiàzywanie bardzo du ej wagi do zdolnoêci utrzymania wzwodu [10] (ryc.5). Ciekawe, e uczestnicy badania, za równie wa nà, uznali zdolnoêç do uzyskania erekcji w po àdanym momencie, co sugeruje, e szybkie dzia anie doustnego inhibitora PDE-5 mo e byç istotnà cechà dla obydwojga partnerów (ryc. 5). Warto w tym kontekêcie przypomnieç wyniki badania Ontime, w którym wykazano, e dzia anie wardenafilu (10 lub 20 mg) mo e ujawniaç si ju po 10 11 minutach od za ycia leku [1]. Wydaje si, e czas trwania erekcji mo e mieç zwiàzek z wa nym aspektem ycia seksualnego, jakim jest synchronizacja orgazmów u partnerów. Wyniki czeskiego badania ankietowego, przeprowadzonego u 2360 kobiet mia y na celu okreêlenie korelacji pomi dzy d ugoêcià stosunku waginalnego i czasem gry wst pnej a synchronizacjà orgazmu partnerów [11]. Deklarowany czas trwania gry wst pnej wyniós Êrednio 15,4, a czas trwania stosunku wagi- Erekcja uzyskana w po àdanym czasie ZdolnoÊç do utrzymania erekcji DoÊç istotna Bardzo istotna Ryc. 5. Znaczenie uzyskania erekcji w po àdanym czasie oraz zdolnoêci od utrzymania erekcji w opinii kobiet i m czyzn [10] nalnego Êrednio 16,2 Znamiennà statystycznie korelacj z synchronizacjà orgazmu wykazano jedynie dla d ugoêci stosunku, co oznacza, e wyd u enie czasu trwania erekcji mo e zwi kszaç szans zgrania orgazmów obojga partnerów. W Êwietle powy szych danych wydaje si, e wyd u enie czasu trwania erekcji pod wp ywem terapii doustnym inhibitorem PDE-5, co wykazano dla wardenafilu w badaniach Endurance i Dyslipidemia, mo e mieç istotne znaczenie kliniczne, wywierajàc korzystny wp yw na relacje seksualne pomi dzy partnerami. PiÊmiennictwo 1. Montorsi F. i in. (2004) J. Sex. Med. 1, 168-178. 2. Eardley I. i in. (2002) Br. J. Clin. Pharmacol. 53, 61-65. 3. Miner M. i in. (2008) J. Sex. Med. 5, 14555-14567. 4. Rosenberg M.T. i in. (2009) Int. J. Clin. Pract. 63, 27-34. 5. Shaw J. i in. (2008) J. Sex. Med. (suppl. 2) 69-93, abstract MP-02-091. 6. Giuliano F. i in. (2008) Eur. Urol. 53, 1048-1057. 7. Patrick D.L. i in. (2005). J. Sex. Med. 2, 358-367. 8. Miller S.A., Byers E.S. (2004) J. Sex. Res. 41, 301-309. 9. Corty E.W., Guardiani J.M. (2008) J. Sex. Med. 5, 1251-1256. 10. Mulhall J. i in. (2008) J. Sex. Med. 5, 788-795. 11. Weiss P., Brody S. (2009) J. Sex. Med. 6, 135-141. Przeglàd Seksuologiczny, lipiec/wrzesieƒ 2009, nr 19 15