WARDENAFIL W POSTACI TABLETEK ROZPUSZCZALNYCH W USTACH

Transkrypt

1 WARDENAFIL W POSTACI TABLETEK ROZPUSZCZALNYCH W USTACH NOWA FORMU A LEKU dr n. biol. Tadeusz Lietz Streszczenie Na tle doustnych inhibitorów fosfodiesterazy 5 (PDE-5) wardenafil wyró nia si korzystnym profilem farmakokinetycznym i farmakodynamicznym. Cechuje go bardzo wysokie powinowactwo do enzymu docelowego oraz wysoka selektywnoêç wzgl dem PDE-5. Doskona a skutecznoêç wardenafilu zosta a wykazana w licznych badaniach klinicznych, w tym w badaniach z udzia em pacjentów z zaburzeniami erekcji trudnymi do leczenia (z cukrzycà lub po prostatektomii). Wysokie powinowactwo wardenafilu do PDE-5, jak równie jego szybkie wch anianie z przewodu pokarmowego mogà t umaczyç szybkie dzia anie tego inhibitora PDE-5, obserwowane u niektórych chorych ju po kilkunastu minutach od za ycia. W badaniu PROVEN wykazano, e u pacjentów z zaburzeniami erekcji i brakiem odpowiedzi na leczenie syldenafilem, w wywiadzie w àczenie wardenafilu, prowadzi do znaczàcej poprawy w zakresie licznych parametrów oceny funkcji erekcyjnej. Z kolei w badaniu ENDURANCE leczenie wardenafilem doprowadzi o do istotnego statystycznie wyd u enia czasu trwania erekcji umo liwiajàcej odbycie satysfakcjonujàcego stosunku w porównaniu z placebo. Wardenafil jest pierwszym doustnym inhibitorem PDE-5 dost pnym w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach w dawce 10 mg. Jego przyjmowanie nie wymaga popijania wodà lub innymi p ynami. Nowa formulacja wardenafilu ma korzystny profil farmakokinetyczny. Cz Êç substancji aktywnej wch ania si ju w jamie ustnej, co zwi ksza biodost pnoêç wardenafilu. Przyjmowanie leku z bogato t uszczowym posi kiem nie wywiera istotnego wp ywu na biodost pnoêç wardenafilu. SkutecznoÊç kliniczna wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach by a przedmiotem dwóch bliêniaczych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ klinicznych POTENT I i POTENT II. Leczenie wardenafilem przyjmowanym na àdanie wiàza o si ze znamiennym wzrostem punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz wzrostem wskaênika pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2 i SEP-3, w tym u pacjentów > 65 roku ycia. Terapia wardenafilem by a bezpieczna i dobrze tolerowana. VARDENAFIL NEW ORODISPERSIBLE TABLET FORMULATION Vardenafil is an oral phosphodiesterase 5 (PDE-5) inhibitor with a very good pharmacodynamic and pharmacokinetic profile. It has the strongest affinity for its target enzyme in comparison to other PDE-5 inhibitors and it is also very selective towards PDE-5. The excellent efficacy of vardenafil in the treatment of erectile dysfunction has been shown in many clinical trials, including difficult-to-treat patients (with diabetes and after prostatectomy). High affinity for PDE-5 as well as quick absorption from the gastrointestinal tract may account for the very fast onset of action of vardenafil which in some patients occurs even 1011 min after taking the drug. The results of the PROVEN study show that vardenafil markedly improves erectile function in patients with retrospectively established non-responsiveness to sildenafil. In the ENDURANCE study vardenafil produced statistically superior duration of erection leading to successful intercourse compared with placebo. Vardenafil is the first PDE-5 inhibitor accessible in a new orodispersible tablet formulation (10 mg). It quickly disintegrates in the mouth without the need of water or other liquids. The novel vardenafil formulation has significantly better bioavailabilty than the film-coated tablet, which may result from oral absorption of the fraction of the active substance in orodispersible formula. Clinical efficacy of orodispersible vardenafil was investigated in two randomized, placebo-controlled POTENT I and POTENT II studies. Treatment with vardenafil, taken on demand, significantly improved erectile function and was safe and well tolerated in a broad population of men with erectile dysfunction, including elderly patients (age > 65 years). dr n. biol. Tadeusz Lietz Dzia Medyczny Bayer Pharmaceuticals Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29 27

2 WARDENAFIL: DOÂWIADCZENIE KLINICZNE Wardenafil jest doustnym inhibitorem fosfodiesterazy PDE-5 o bardzo dobrze udokumentowanej skutecznoêci i bezpieczeƒstwie stosowania, zarejestrowanym w dawkach 5, 10 i 20 mg. Wysokà skutecznoêç wardenafilu wykazano w tzw. populacjach trudnych do leczenia, jak chorzy na cukrzyc typu 2 i pacjenci po zabiegu prostatektomii [1,2]. Wardenafil okaza si tak e skuteczny i bezpieczny w d ugotrwa ej, dwuletniej terapii, a wysoki odsetek (75%) pacjentów stwierdza o popraw erekcji ju po pierwszej próbie za ycia leku [3,4]. W badaniu ONTIME popraw funkcji erekcyjnej zanotowano ju po minutach od podania wardenafilu [5]. Z kolei wyniki retrospektywnego badania wskazujà, e u niektórych pacjentów poprawa funkcji erekcyjnej mo e utrzymywaç si nawet do 8 godzin od momentu za ycia wardenafilu [6]. Rando-mizowane, kontrolowane placebo badanie ENDURANCE by o pierwszà próbà klinicznà, w której czas trwania erekcji, mierzony za pomocà stopera, uznano za pierwszo-rz dowe kryterium oceny skutecznoêci inhibitora PDE-5. W badaniu ENDURANCE leczenie wardenafilem (10 mg) doprowadzi o do istotnego statystycznie wyd u enia czasu trwania erekcji (Êrednio z 5,4 do 12,8 min) [7]. W porównaniu z innymi inhibitorami PDE-5, wardenafil odznacza si najwy szym powinowactwem do PDE-5, okreêlonym na podstawie wartoêci IC 50% st enia inhibitora, przy którym obserwuje si spadek aktywnoêci enzymu o 50% [8]. Wardenafil cechuje tak e wysoka selektywnoêç wobec tego izoenzymu PDE [9]. Kliniczne znaczenie farmakologicznych ró nic pomi dzy wardenafilem a syldenafilem by o przedmiotem badania PROVEN, polegajàcego na okreêleniu skutecznoêci wardenafilu u pacjentów nieodpowiadajàcych na terapi syldenafilem (w wywiadzie) [10]. Leczenie wardenafilem spowodowa o znamiennà popraw w zakresie wszystkich przyj tych kryteriów oceny skutecznoêci: GAQ, SEP-2, SEP-3 oraz punktacji w obr bie domeny erekcyjnej IIEF. NOWA FORMULACJA WARDENAFILU: TABLETKI ULEGAJÑCE ROZPADOWI W JAMIE USTNEJ KorzyÊci wynikajàce ze stosowania preparatów ulegajàcych rozpadowi w jamie ustnej W ciàgu ostatnich dziesi ciu lat dosz o do znaczàcego wzrostu dost pnoêci leków wyst pujàcych w postaci tabletek ulegajàcych szybkiej (< 3 min) dezintegracji w jamie ustnej (rozpuszczalnych w ustach). Wydaje si, e taka formulacja leków wià e si z szeregiem istotnych korzyêci, a najwa niejszymi z nich sà: atwoêç stosowania wynikajàca z braku koniecznoêci popijania takich leków wodà, atwiejsze stosowanie przez pacjentów majàcych problemy z po ykaniem, szybki rozpad tabletki, szybkie rozpuszczenie substancji aktywnej i jej szybkie wch oni cie do krwiobiegu, a wi c mo liwoêç uzyskania wczeêniejszego efektu terapeutycznego, w aêciwoêci organoleptyczne (przyjemny smak), wi ksza biodost pnoêç leku wynikajàca z wch aniania cz Êci substancji aktywnej przez Êluzówk jamy ustnej i ze zmniejszenia efektu pierwszego przejêcia przez wàtrob [11]. Wardenafil w postaci tabletek rozpuszczalnych w jamie ustnej: farmakokinetyka Preparat wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych w jamie ustnej pojawi si na polskim rynku w lutym 2011 roku. Dost pny jest tylko w jednej dawce wynoszàcej 10 mg. Tabletka ulega szybkiemu (10 15 s.) rozpadowi w ustach, pozostawiajàc w nich przyjemny, mi towy smak. Popijanie leku nie jest zalecane, gdy mo e negatywnie wp ywaç na biodost pnoêç substancji aktywnej. Popijanie wodà powoduje zmniejszenie powierzchni pod krzywà st enia leku (AUC) o oko o 30%, co najprawdopodobniej wynika z obni enia wch aniania leku przez Êluzówk jamy ustnej [12]. Wyniki badaƒ farmakokinetycznych [12] wskazujà na istotne korzyêci zwiàzane ze 28 Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29

3 stosowaniem wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach. Jak przedstawiono na ryc. 1, powierzchnia pod krzywà przedstawiajàcà zmiany st enia leku we krwi (AUC) jest wi ksza dla preparatu rozpuszczalnego w ustach w porównaniu z tradycyjnà tabletkà powlekanà. Wi ksza biodost pnoêç wardenafilu przyjmowanego w postaci tabletek rozpuszczalnych wynika zapewne z faktu, e oko o 8% dawki wch ania si do krwiobiegu ju w jamie ustnej. Bioràc pod uwag stosunkowo niskà biodost pnoêç wardenafilu wch anianego z przewodu pokarmowego (ok. 15%), cz Êciowe wch anianie wardenafilu w jamie ustnej mo e mieç istotny wp yw na st enie leku we krwi. Inhibitory fosfodiesterazy 5 (zw aszcza wardenafil i syldenafil) wyst pujàce w postaci zwyk ych tabletek powlekanych odznaczajà si du à wra liwoêcià na obecnoêç t ustego pokarmu, opóêniajàcego wch anianie substancji aktywnej do krwi. Z tego powodu preparaty te najlepiej jest przyjmowaç na czczo lub z posi kiem ubogim w t uszcze. Ograniczenie to nie odnosi si do wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach. ObecnoÊç bogato t uszczowego pokarmu nie mia a wp ywu na biodost pnoêç leku (AUC), nieznacznie tylko obni ajàc st enie maksymalne substancji aktywnej w osoczu krwi (z 10,9 do 7,2 µg/l). Wardenafil w postaci tabletek rozpuszczalnych w jamie ustnej: skutecznoêç kliniczna Ocena skutecznoêci klinicznej wardenafilu w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach by a przedmiotem dwóch bliêniaczych, podwójnie zaêlepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaƒ POTENT. Badanie POTENT I przeprowadzono w 40 oêrodkach w Belgii, Niemczech, Francji, Holandii, Hiszpanii i RPA, a badanie POTENT II w USA, Meksyku, Kanadzie i Australii. Szczególnà cechà badaƒ POTENT, odró niajàcà je od dotychczas przeprowadzonych prób klinicznych wardenafilu, by wyjàtkowo du y (50%) udzia pacjentów w podesz ym wieku (> 65 r..). Modyfikacji tej dokonano w odpowiedzi na àdanie w adz rejestracyjnych. Zgodnie z Charakterystykà Produktu Leczniczego, stosowanie wardenafilu u pacjentów w podesz ym wieku St enia wardenafilu w osoczu krwi (µg/l) Ryc. 1. St enia wardenafilu w osoczu krwi po przyj ciu pojedynczej dawki wardenafilu w postaci tabletki rozpuszczalnej w ustach (ODT) lub tabletki powlekanej (FCT) a pacjenci < 65 r.. b pacjenci > 65 r.. Punktacja w domenie erekcyjnej IIEF Wskaênik pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (%) Wskaênik pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (%) Ryc. 2. Zmiany punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz odsetka pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2, SEP-3 pod wp ywem leczenia placebo lub wardenafilem w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach. Wyniki badania POTENT I (populacja analizowana zgodnie z zastosowanym leczeniem; ITT) Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29 29

4 Zmiana punktacji w domenie erekcyjnej IIEF Zmiana wskaênika pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-2 (%) < 65 r.. 65 r.. Zmiana wskaênika pozytywnych odpowiedzi na pytanie SEP-3 (%) < 65 r.. 65 r.. < 65 r.. 65 r.. Ryc. 3. Badanie POTENT I. Ârednie zmiany punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz odsetka pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2, SEP3 pod wp ywem leczenia placebo lub wardenafilem w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach. Wyniki uzyskane w populacji analizowanej zgodnie z zastosowanym leczeniem, ITT) i u pacjentów < 65 r.. oraz >65 r.. wymaga rozpocz cia leczenia o dawki najni szej (5 mg). Ze wzgl du na to, e wardenafil w postaci rozpuszczalnej w ustach dost pny jest w dawce 10 mg, zwi kszenie udzia u starszych m czyzn w badaniach POTENT by o zasadne, gdy pozwoli o na dok adne okreêlenie profilu bezpieczeƒstwa i tolerancji w tej szczególnej grupie chorych. W dalszej cz Êci artyku u skutecznoêç preparatu wardenafilu rozpuszczalnego w ustach zostanie omówiona na podstawie rezultatów badania POTENT I [13]. Tabela. Dzia ania niepo àdane w badaniu POTENT I Dzia anie niepo àdane Placebo, N (%) Wardenafil 10 mg, N (%) N=174 N=184 Ból g owy 2 (1,1) 30 (16,3) Uderzenia goràca na twarzy 0 (0) 14 (7,8) NiestrawnoÊç 0 (0) 7 (3,8) Zawroty g owy 0 (0) 3 (1,6) Biegunka 2 (1,1) 3 (1,6) Niedro noêç nosa 0 (0) 3 (1,6) Ból pleców 0 (0) 3 (1,6) Zm czenie 0 (0) 2 (1,1) Warunkiem uczestnictwa w badaniu POTENT I by o przebywanie w zwiàzku heteroseksualnym przez co najmniej 6 miesi cy oraz podj cie co najmniej 4 prób stosunku, podczas wst pnej 4-tygodniowej fazie badania, z których co najmniej dwie by y nieudane. Do badania zrandomizowano 362 m czyzn > 18 roku ycia z zaburzeniami erekcji o pod o u g ównie organicznym i mieszanym, przy czym dysfunkcja erekcyjna o pod o u organicznym wyst powa a cz Êciej u m czyzn > 65 r.. ni u m czyzn m odszych. Czas obserwacji wynosi 12 tygodni, a za pierwszorz dowe kryteria oceny skutecznoêci terapii przyj to zmian punktacji w domenie erekcyjnej Mi dzynarodowego Wskaênika Funkcji Erekcyjnej (IIEF) oraz zmian odsetka pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2 (Czy stosowane leczenie umo liwi o penetracj pochwy partnerki?) i SEP-3 (Czy stosowane leczenie umo liwi o satysfakcjonujàce zakoƒczenie stosunku?) z dzienniczka pacjenta. Drugorz dowe kryteria oceny leczenia obejmowa y odsetek pozytywnych odpowiedzi na pytanie oceny ogólnej (GAQ: Czy leczenie stosowane podczas ostatnich 4 tygodni spowodowa o popraw erekcji?) oraz odsetek chorych, u których uzyskano normalizacj funkcji erekcyjnej (> 26 pkt. w domenie erekcyjnej IIEF). 30 Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29

5 Jak wynika z danych przedstawionych na ryc. 2, w populacji analizowanej zgodnie z zastosowanym leczniem (ang. intention to treat ITT) leczenie wardenafilem w postaci rozpuszczalnej w ustach (przyjmowanym na àdanie) wiàza o si ze znamiennym wzrostem punktacji w domenie erekcyjnej IIEF oraz wzrostem pozytywnych odpowiedzi na pytania SEP-2 i SEP-3 w stosunku do wyników uzyskanych w grupie otrzymujàcej placebo. SkutecznoÊç wardenafilu u pacjentów > 65 r.. by a podobna jak u m czyzn m odszych i w ca ej populacji badania (ryc. 3). W grupie otrzymujàcej wardenafil odsetek pozytywnych odpowiedzi na pytanie GAQ wyniós 72% w grupie placebo 26% (P<0,0001). Normalizacja funkcji erekcyjnej nastàpi a u 40% pacjentów leczonych inhibitorem PDE-5, podczas gdy w grupie placebo wskaênik ten wyniós 12% (P < 0,0001). Leczenie wardenafilem rozpuszczalnym w ustach by o bezpieczne i dobrze tolerowane. Profil dzia aƒ niepo àdanych zbli ony by do wyników uzyskanych w badaniach z zastosowaniem wardenafilu w postaci tabletek powlekanych. WÊród dzia aƒ niepo àdanych najcz Êciej stwierdzano ból g owy, uderzenia goràca na twarzy i niestrawnoêç (Tabela). Reasumujàc, wyniki badaƒ POTENT wskazujà, e leczenie preparatem wardenafilu (10 mg) w postaci tabletek rozpuszczalnych w ustach jest skuteczne i dobrze tolerowane w szerokiej populacji m czyzn z zaburzeniami wzwodu. PiÊmiennictwo 1. Goldstein I. et al. (2003) Diabetes Care Brock G. et al. (2003) J. Urol Stief C. et al (2003) Progr. Urol. 13 (3 suppl. 2); Valiquette L. et al. (2002) Int. J. Impotence Res. 14 (suppl 3); Montorsi F. et al. (2004) J. Sex. Med. 1; Porst H. et al. (2006) Eur. Urol. 50; Rosenberg M.T. et al. (2009) Int. J. Clin. Pract. 63; Gbekor J. et al. (2002) Eur. Urol. Supplements. 1; de Tejada et al. (2001) Int. J. Impotence. Res. 13; Carson C. et al (2004) BJU Int. 94; Bandari S. et al. (2008) Asian J. Pharmaceutics. 2; Heinig R. et al. (2011) Clin. Drug. Invest. 31; Sperling H. et al. (2010) J. Sex. Med. 7; Przeglàd Seksuologiczny, styczeƒ/marzec 2012, nr 29 31