ZABURZENIA OCZYSZCZANIA DRZEWA OSKRZELOWEGO Andrzej Pogorzelski Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc Oddział Terenowy w Rabce-Zdrój Klinika Pneumonologii i Mukowiscydozy Samodzielna Pracownia Endoskopii
6-12 l/min. - objętość wdychanego powietrza (MVV 120-150 l) - drobnoustroje - alergeny - zanieczyszczenia
Mechanizmy odpornościowe układu oddechowego Wrodzone nieswoiste - filtracja przepływowa - czynniki sekrecyjne - komponenty komórkowe - bariera anatomiczna - oczyszczanie śluzowo-rzęskowe Odpowiedź swoista
Oczyszczanie śluzowo-rzęskowe Funkcja barierowa: - połączenia międzykomórkowe - warstwa śluzowa - czynniki przeciwdrobnoustrojowe - eskalator śluzowo-rzęskowy
rzęski fakty - 200-300 na jednej komórce urzęsionej - długość: tchawica: 6-7 µm o. VII-rzędu: 3,6 µm - średnica: 0,25 µm - 10 9 na cm 2 - dłuższe i gęściej upakowane w dużych oskrzelach - komórki urzęsione : komórki kubkowe = 5 : 1 LOKALIZACJE układ oddechowy ucho środkowe zatoki przynosowe przewód najądrza jajowód wyściółka komór mózgu
ruch rzęsek - fakty - częstość ruchu: 8-15 Hz, śr. 12±1 Hz nos i tchawica: 12 Hz oskrzeliki: 8 Hz dorośli: 11,5 Hz dzieci: 13 Hz - szybkość transportu śluzowo-rzęskowego 20 30 mm/min 0,5 mm/s - skuteczność transportu liniowo zależna od częstości ruchu - zmienny - synchroniczny / sekwencyjny - metachronalny (różnica fazy ruchu)
Gel-on-Liquid Gel-on-Brush mucyny w PCL: muc-1, muc-4, muc-16 glikoproteiny
Marshall W.F. The cell biological basis of ciliary disease J Cell Biol. 2008;180(1):17-21 Burgoyne T. i wsp.: Characterizing the Ultrastructure of Primary Ciliary Dyskinesia Transposition Defect Using Electron Tomography Cytoskeleton 2014; 71:294-301
Powiększenie x 94 000
Ramię dyneinowe zewnętrzne: 2-3 łańcuchy ciężkie (400-500 kda) DNAH5 łańcuch ciężki ƴ 2-4 łańcuchy średnie (45-110 kda) DNAI1 łańcuch średni IC78 co najmniej 8 łańcuchów lekkich (8-55 kda)
Gen Część rzęski Defekt ultrastruktury DNAH5 łańcuch ciężki dynein brak ODA DNAH11 łańcuch ciężki dynein Norma DNAI1 łańuchy pośrednie dynein brak ODA DNAI2 łańuchy pośrednie dynein brak ODA DNAL1 łańcuchy lekkie dynein brak ODA RSPH4A białka głów promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul RSPH9 białka głów promieni centralnych brak centralnej pary mikrotubul DNAAF3 (PF22) białka składające brak ODA KTU (PF13, DNAAF2) DNAAF1 (ODA7, LRRC50) białka składające białka składające brak ODA i IDA brak ODA i IDA CCDC103 białka składające brak ODA TXND3 rodzina tioredoksyny częściowy brak ODA CCDC39 CCDC40 Nieprawidłowa organizacja
wrodzone defekty ultrastruktury Ramiona dyneinowe całkowity lub częściowy brak obu ramion całkowity lub częściowy brak IDA całkowity lub częściowy brak ODA skrócenie Promienie centralne całkowity brak brak głów promieni Transpozycja mikrotubul
defekty ultrastruktury dezorientacja rzęsek aplazja brak wiązań neksynowych wady ciałek podtawnych agenezja mikrotubul prawidłowa ultrastruktura, zaburzona funkcja
Śluz oskrzelowy wyłapuje mikroorganizmy i wdychane cząstki S.a., H.i., P.a., S.pn., B.c. magazynuje i chroni przed utratą wody transportuje: enzymy defensyny kolektyny antyproteazy immunoglobuliny
Skanujący laserowy mikroskop konfokalny; czerwony mucyny, zielony - DNA
Hypertonic Saline in Treatment of Pulmonary Disease in Cystic Fibrosis The Scientific World Journal Volume 2012 (2012)
Zaburzenia oczyszczania drzewa oskrzelowego PCD SCD CF POChP ASTMA etiologia defekt genetyczny odwracalne uszkodzenie rzęsek przez infekcję lub czynniki toksyczne defekt białka CFTR wieloczynnikowa, palenie tytoniu! wieloczynnikowa, atopia, nadreaktywność podst. przyczyna zaburzeń klirensu wrodzone zaburzenia ruchomośc i rzęsek odwracalne zaburzenia ruchomości rzęsek odwodnienie śluzu prowadzące do wzrostu jego lepkości zmniejszenie grubości PCL zaburzające ruchomość rzęsek metaplazja i hiperplazja komórek kubkowych, przerost gruczołów śl. hypersekrecja mucyn metaplazja komórek kubkowych, hypersekrecja mucyn, zwężenie oskrzeli, korki śluzowe
nieprawidłowa budowa i czynność rzęsek zmiany ilości, składu i własności śluzu oskrzelowego zaburzenia klirensu śluzowo-rzęskowego zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia i grubości PCL zaburzenia drożności dróg oddechowych
Zaburzenia czynności rzęsek prowadzą do wielonarządowej choroby z szerokim spektrum objawów chorobowych i ich zaawansowania. Zaburzenia funkcjonowania eskalatora śluzoworzęskowego prowadzą do przewlekłego zakażenia zarówno górnych jak i dolnych dróg oddechowych, wywołującego klasyczne objawy: przewlekły kaszel i nieżyt nosa oraz jego zatkanie, przewlekłe zapalenie ucha środkowego i niedosłuch
mutacja genu rzęskowego dysfunkcja rzęsek zaburzenie klirensu śluzoworzęskowego zastój śluzu PATOGENEZA choroby płuc w PCD czynniki ciliostatyczne kolonizacja bakteryjna uszkodzenia ścian oskrzeli zapalenie (neutrofilowe) rozstrzenie zaburzenia czynności płuc niewydolność oddechowa
PCD obraz kliniczny OKRES NOWORODKOWY situs inversus (20-25%) przewlekły katar zaburzenia oddychania mimo porodu w terminie heterotaksja polisplenia asplenia wrodzone wady serca Większość chorych z PCD ma wywiad problemów oddechowych w okresie noworodkowym tachypnoe kaszel hipoksemia przypisywane: zapaleniu płuc przejściowemu tachypnoe zespołom aspiracyjnym
PCD obraz kliniczny DZIECIŃSTWO przewlekły kaszel Przewlekły katar lub zatkanie nosa nawrotowe, ostre zap. ucha lub przewlekłe zap. wysiękowe wyciek z ucha niedosłuch przewlekły kaszel (zwykle wilgotny) odkrztuszanie plwociny palce pałeczkowate (zwykle u starszych z rozstrzeniami) zaburzenia wydolności (pojawiają się u starszej młodzieży lub dorosłych)
PCD obraz kliniczny DOROŚLI przewlekłe zapalenie zatok polipy nosa rozstrzenie oskrzeli trudna/atypowa astma niepłodność męska osłabienie płodności kobiet / ciąże ektopowe Częste (> 60% of chorych) przewlekły, produktywny kaszel nawracające zap. płuc zaburzenia wentylacji (u 20%-60% chorych) situs inversus
PCD metody diagnostyczne TESTY SCREENINGOWE test sacharynowy - historia stężenie NO w powietrzu wydychanym z nosa TEST DIAGNOSTYCZNE mikroskopia świetlna (częstość i kinetyka ruchu rzęsek) mikroskopia elektronowa (ultrastruktura rzęsek) hodowle komórkowe diagnostyka molekularna średni wiek rozpoznania ok. 4 lat, chociaż większość chorych ma objawy od urodzenia podatność na zakażenia może być znacznie ograniczona po wczesnym rozpoznaniu
PCD zdrowi P 54,5 (5-269) 663 (322-1343) < 0,001 64 (± 36,6) 759 (±145,8) < 0,0001 13,7 (6,8-27,8) 223,7 (175,5-285,2) < 0,05 59,6 (± 12,2) 505,5 (± 66,8) < 0,001 49 (34-64) 639 (422-890) < 0,01 142 (± 42) 908 (± 33) <0,0001 55 (3,5-959) 553 (116-1437) < 0,001 Wyniki ważniejszych badań oceniających stężenie NO w powietrzu wydychanym przez nos
Leczenie zaburzeń klirensu śluzowo-rzęskowego nieprawidłowa budowa i czynność rzęsek zmiany ilości, składu i własności śluzu oskrzelowego zaburzenia klirensu śluzowo-rzęskowego zaburzenia transportu jonowego, uwodnienia i grubości PCL zaburzenia drożności dróg oddechowych
Klirens śluzowy u chorych na CF i po inhalacji 7% NaCl
Figure 3. Morgan KS, Donnelley M, Paganin DM, Fouras A, et al. (2013) Measuring Airway Surface Liquid Depth in Ex Vivo Mouse Airways by X-Ray Imaging for the Assessment of Cystic Fibrosis Airway Therapies. PLoS ONE 8(1): e55822. doi:10.1371/journal.pone.0055822 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0055822
Zmiany wartości bezwzględnych FVC (część A) i FEV1 (część B) DBRCT, 48 tyg. 164 chorych, >6 r.ż. 2x dz. inhalacje 4 ml 7% lub 0,9%NaCl Elkins M et al. N Engl J Med 2006;354:229-240
ułatwienie odkrztuszania zmniejszenie częstości kaszlu zmniejszenie męczliwości poprawa oddychania
Dziękujemy za uwagę