W drodze po blockbustery

W drodze po blockbustery

Esketamina w inhalacji DPI Celon Nowa/przełomowa jakość

Ketamina w depresji. Wiemy że działa. Nasz cel to precyzyjne i wygodne dawkowanie Ketamine stężenie leku w osoczu ng/ml Ketamina jest antagonistą receptorów NMDA 1000 Stosowana od 5 dekad w anestezji, obecnie Rzadko u ludzi, powszechnie u zwierząt. 2 dekady temu odkryto analgetyczny efekt Testowany w wielu badaniach w porównaniu z opioidami 500 400 300 200 Psychomimetyczne/ dysocjacyjne efekty Aktywność przeciwdepresyjna ketaminy zaobserwowano dekadę temu 100 15 30 45 60 90 min Precyzyjne dawkowanie jest kluczowe w leczeniu pacjentów z depresją

Esketamina w depresji - targetowy profil farmakokinetyczny Singh et al., 2015 Eketamina 0,2mg/kg w 40 min wlewie jest porównywalnie efektywna przeciwdepresyjnie w fazie indukcji do esketaminy w dawce 0,4mg/kg w 40 min wlewie. Niższa dawka cechuje się z kolei znacząco mniejszym nasileniem działań psychomimetycznych Profil farmakokinetyczny esketaminy 0,2mg/kg w 40 min wlewie został wyselekcjonowany jako targetowy profil w rozwoju produktu i schemacie dawkowania Esketaminy DPI Celon.

Esketamina - DPI Celon. Faza I, Część B:Farmakokinetyka min Część B 0 15 30 30 min sekwencja inhalacji PK up to 24 h 160 Inhalacja Esketamine volunteers 19-30 mean Esketamine [ng/ml] 140 120 100 80 0,2mg/kg 40 min wlew esketaminy, symulacja PK Zgodnie z założeniami 3x1 inhalation 3x2 inhalations 3x3 inhalations 3x4 inhalations 60 40 20 0 0 1 2 3 4 t (h)

Esketamina - DPI Celon. Faza I, Część C: Farmakokinetyka PK zgodnie z założeniami, niska zmienność wewnątrzosobnicza

Esketamina - DPI Celon. Faza II - 2 badania. W trakcie Choroba Depresja jednobiegunowa MDD/ Depresja Dwubiegunowa BD Pacjenci z depresja lekooporną (n=88) Randomizacja 1:1:1:1 Podawanie leku (4 podania przez 2 tygodnie) Obserwacja Do 6 tygodni Placebo Niska dawka Średnia dawka Wysoka dawka Follow -up

Dopuszczenie do obrotu esketaminy donosowej J&J (Spravato) u dorosłych poparte było relatywnie niedużym programem klinicznym Badania krótkoterminowe (faza indukcji) Badania długoterminowe (faza podtrzymująca ) MADRS Total Score: Least-squares Mean Difference by MMRM (Observed Case) of Esketamine + Oral AD versus Oral AD + Placebo in Change From Baseline to Day 28 in TRANSFORM-1, 2, and 3 (Full Analysis Set) TRANSFORM -1 (n=344) Esketamine 56mg +oral AD Esketamine 84mg+oralAd TRANSFORM -2 (n=224) Esketamine +oral AD SUSTAIN -1 (176 pacjentów, w fazie podtrzymującej) Esketamine +oral AD vs oral AD Liczba wznów (%): Esk 27%, Placebo 45% Czas do wznowy (Dni, 25% percentyl, 95%CI),: Esk-153(105-225), Placebo -33(22-48) Iloraz szans wznowy (95%CI): 0,49 (0,3-0,8), p=0,003 TRANSFORM -3 (n=137) geriatryczni Esketamine +oral AD -9-8 -7-6 -5-4 -2-3 -1 0 1 2 3 Better then Oral AD+Placebo Worse then Oral AD+Placebo AD: antidepressant; LS: least-squares; MADRS: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale; MMRM: mixed-effects model using repeated measures Note: The graph shows the difference in LS means (with 95% CIs) for TRANSFORM-2, and the median unbiased estimates(with 95% CIs) of the differences between esketamine + oral AD and oral AD + placebo for TRANSFORM-1 and TRANSFORM-3. The LS means and median unbiased estimates are obtained from MMRM.

Esketamina donosowa J&J. Farmakokinetyka Plasma Concetration (ng/ml) Mean Plasma Ketamine and Esketamine Concentration-Time Profiles Following Administration of 0.5 mg/kg Racemic Ketamine or 0.2 mg/kg Esketamine (40-minute IV infusion) in Patients with TRD and 28 mg, 56 mg, or 84 mg Esketamine Nasal Spray in Healthy Participants 200 175 150 125 100 75 50 25 0.5 mg/kg racemic ketamine, 40-min IV infusion 0.2 mg/kg esketamine, 40-min IV infusion 84 mg nasal esketamine 56 mg nasal esketamine 28 mg nasal esketamine 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 Time (hours) IV=intravenous; TRD=treatment-resistant depression Notes: Standard deviation bars for the IV regimens are not shown for clarity. The plasma concentration-time profile of racemic ketamine produced by an IV regimen demonstrated to have antidepressant activity (i.e., 0.5 mg/kg given as a 40-minute infusion) in patients with major depressive disorder is provided as a reference65 Peak anesthetic induction blood levels of ketamine are as high as 9,000 25,000 ng/ml. The levels to maintain anesthesia are 2,000 3,000 ng/ml; patients awaken after levels are reduced to 500 1,000 ng/ml.30,99

Esketamina donosowa J&J i esketamina inhalacyjna Celon DPI - porównanie farmakokinetyki 200 Esketamine J&J donosowa Esketamine DPI Celon 175 150 125 100 75 50 25 0.5 mg/kg racemic ketamine, 40-min IV infusion 0.2 mg/kg esketamine, 40-min IV infusion 84 mg nasal esketamine 56 mg nasal esketamine 28 mg nasal esketamine 36 mg DPI 24 mg DPI 12 mg DPI 0 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0

Esketamine Janssen intransal, FDA restrykcje FDA briefing document. Janssen Esketamine nasal spray, FDA Advisory Committee Meeting Feb 12, 2019

Działania dysocjacyjne/psychomimetyczne oraz senność ulegają redukcji w trakcie leczenia 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Skala dysocjacji CADSS 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose ESK + AD AD + Placebo 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose 1H30M 40M predose 5 4 3 2 1 0 Nasilenie senności 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 AD=antidepressant; Esk=esketamine; SE=standard error

Esketamina Rynek. Odzwierciedlenie niezaspokojonych potrzeb medycznych. Ketamina i.v. przez wiele lat powszechnie stosowana jest off label, lekarze i pacjenci wysoko oceniają jej efektywność. J&J wiąże z esketaminą olbrzymie nadzieje US. Liczba klinik psychiatrycznych rozpoczynających stosowanie ketaminy (2005-2016) 60 50 40 30 20 10 0 Nowe inicjacje Skumulowana liczba klinik 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Duato J, Global pharmaceutical Overview, Janssen mat. własne, 2017 które są potwierdzane przez analityków (peak sales forecast: 3-6 Bln USD) 2500 2000 1500 1000 500 US depression drug sales of major drugs by 2024 Figure Source: Wilkinson ST, Toprak M, Turner M, Levine S, Katz R, SanacoraG. A survey of the clinical, offlabel use of ketamine as a treatment for psychiatric disorders.am J Psychiatry. 2017 Jul 1; 174(7): 695 696. doi: [10.1176/appi.ajp.2017.17020239] 0 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 Abilifty ALKS 5461 Cymbalta Esketamine Latuda Rapastin e l Trintellix Pittmann K, Esketamine Could Give Johnson & Johnson The Next Major Psych Blockbuster, Seeking alpha 2017

Szeroki pipeline innowacyjnych leków Starannie zbalansowany

CPL- 500036, Inhibitor PDE10a w leczeniu zaburzeń psychotycznych i neuromotorycznych w trakcie rozwoju klinicznego. Z sukcesem zakończony program przedkliniczny, w wyniku którego stwierdzono efektywność związku w modelach zwierzęcych mimikujących psychozy i zaburzenia neuromotoryczne; Best in class właściwości fizykochemiczne i farmokokinetyczne (stabilność, biodostępność); W trakcie I fazy klinicznej, w której dotychczas stwierdzono: Bardzo dobrą biodostępność, proporcjonalną do dawki Dobrą tolerancję (brak działań niepożądanych o nasileniu 3 i więcej w zakresie testowanych jednorazowych dawek 1-100mg na pacjenta Farmakodynamiczne sygnały przenikania przez barierę krew-mózg i docierania do prążkowia, w postaci łagodnych, krótkotrwałych i przemijających (o nasileniu 2) zaburzeń wypowiadania się. Obserwowany efekt był dawko zależny, począwszy od dawki 40 mg. Zakończenie badań I fazy: Lipiec-sierpień 2019; Badania 2 fazy: Schizofrenia: 150 pacjentów, IIIq2019-IIq2020, badanie ze sprytnym designem Wskazanie neuromotoryczne: IIq2019-IVq2020

CPL-304110, Inhibitor FGFR celowana terapia w guzach litych z aberracją FGFR. Z sukcesem zakończony program przedkliniczny, w wyniku którego stwierdzono efektywność związku w modelach nowotworów komórkowych oraz od pacjentów (tzw tumor derived xenografts). Wysoka selektywność i wyjątkowo korzystne właściwości biodystrybucji w postaci długiej retencji związku w guzie. W trakcie I fazy klinicznej u pacjentów z guzami litymi, w tym w fazie rozszerzonej (płaskonabłonkowy rak płuca, rak pęcherza i rak żołądka z aberracją FGFR). Celon Pharma rozwinęła własne metody diagnostyczne(analiza mutacji, FISH i IhCh). IhCh jako unikatowy na świecie Zakończenie badań I fazy: Połowa 2020 (1sze sygnały efektywności) Planowane 2 badania 2 fazy (fazy 2b-3a, w zależności od skali efektu klinicznego z 1 fazy): 2020-2022

CPL-207280 - Potentny agonista GPR40, bez ryzyka hepatotoksyczności, w leczeniu cukrzycy typu II. Fasiglifam (Tak-867, Takeda), pierwszy protoplasta agonistów GPR40, dyskontynuowany w 3 fazie z powodu zwiększonego ryzyka hepatotoksyczności Hepatotoksyczność fasiglifamu wynika z kombinacji cech związku, z czego silna inhibicja transporterów kwasów żółciowych, uznawana za najistotniejszą Follow-upy dla fasiglifamu ze względu na podobieństwo strukturalne w znaczącym stopniu obarczone są porównywalnym ryzkiem hepatotoksyczności do fasiglifamu CPL selektywny agonista GPR-40, o znacząco różnej strukturze chemicznej cechuje się o conajmniej rząd wielkości mniejszą inhibicją transporterów kwasów żółciowych, przy ok. 3 krotnie większej aktywności na receptorze GPR40 (ok. 30-krotne okno). CPL 409116 jest efektywnym i bezpiecznym lekiem przeciwcukrzycowym na modelach zwierzęcych (gryzonie i małpy) Lek wykazuje nieoczekiwanie silne właściwości przeciwbólowe w bólach neuropatycznych (min. w przebiegu cukrzycy) po podaniu doustnych Pozycjonowanie kliniczne leku: Leczenie cukrzycy typ II w monoterapii bądź kombinacji z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (w tym metforminą) u pacjentów z nasilonymi bólami neuropatycznymi (ok. 15-25% pacjentów z cukrzycą typ II po 10 i więcej latach od diagnozy). Status rozwoju: ostatni etap badań toksykologicznych GLP Milestony: I faza kliniczna: end of IIq-IVq2019 II faza kliniczna: IVq2019-IIq2020

Inhibitory Jak - marzenie zastąpienia doustnie antitnf Zwalidowana klasa leków w schorzeniach autoimmunologicznych - Xeljanz (tofacitinib, Inhibitor Jak3 >Jak1>Jak2), zarejestrowany w 2012/2017. Sprzedaż 4q2018: 550mlnUSD, (35% growth y/y) -Olumiant (baricitinib, Inhibitor Jak2=JAk1), Zarejestrowany w 2017/2018 -upadacitinib (Jak1>Jak2>Jak3), filgotinib (Jak1>JAk3>Jak2) Porównywalna efektywność w RZS, nieznacznie bardziej efektywne od antitnf Profil bezpieczeństwa, wspólna cecha nieznaczny wzrost immunosupresji, mieszany (+/-) wpływ na lipidy Profil bezpieczeństwa, różnice między związkami w zakresie hematologii CPL 409116 jedyny metodycznie zaprojektowany inhibitor Jak/Rock mający kardioprotekcyjny potencjał - Efektywność potwierdzona we wszystkich testowanych modelach zwierzęcych chorób AI (RZS, łuszczyca, toczeń) na poziomie co najmniej porównywalnym z tofacitinibem. - Potwierdzony wpływ inhibicji Rock w zakresie testowanych stężeń w tym wasorelaksacji

CPL409116 (Jak/Rock inhibitor) efektywność wykraczająca poza eksplorowane wskazania Autoimmunologiczne (RZS, Łuszczyca, Ch. Crohna) Nadciśnienie płucne (Arterial Hypertension). Fatalne rokowania. Mediana przeżyć 3 lata. Znaczące, niezaspokojone potrzeby medyczne. Rynek 5-6 mld $ Study 266-1801 Effect of CPL-409-116 on Systolic Pulmonary Arterial Pressure in Rats Treated with Semaxaniband a Low Oxygen Environment to Induce Pulmonary Arterial Hypertension Idiopatyczne Zwłóknienie Płuc (Idiopathic Pumonary Fibrosis). Fatalne rokowania. Mediana przeżyć 3, 4 lata. Znaczące, niezaspokojone potrzeby medyczne. Rynek 3-4 mld $ Total CD45+ cells in BALF: Leukocytes (CD45+ cells) were analyzedin bronchoalveolar lavage Fluid (BALF) via FACS. Cell Infiltration intolung tissue/alveoli is characteristic of inflammation and fibrotic disease.group means + SEM are shown. Vehicle (n=10) CPL-409-116 (n=10) G3 Sildenafil (n=9) Study 266-1801 Effect of CPL-409-116 on Diastolic Pulmonary Arterial Pressure in Rats Treated with Semaxaniband a Low Oxygen Environment to Induce Pulmonary Arterial Hypertension Vehicle (n=10) CPL-409-116 (n=10) G3 Sildenafil (n=9) Status rozwoju: Przedostatni etap badań toksykologicznych GLP Milestony: I faza kliniczna: IIIq-IVq2019; II faza kliniczna: Iq2020-IVq2020

Krótkoterminowy potencjał i harmonogram transakcyjny (sprzedaż praw licencyjnych/dystrybucyjnych) innowacyjnego pipeline CP Program Esketamina w inhalacji smart inhaler w depresji opornej na leczenie Agonista GPR40 w cukrzycy Inhibitor PDE10a W chorobach psychotycznych i neuromotorycznych Inhibitor JAK/ROCK W chorobach autoimmunologicznych Inhibitor FGFR W guzach litych Zaangażowanie partnerów (+, ++, +++) +++ 2 zaawansowane DD, 3 wstępne DD Transakcja 1 scenariusz: US, reszta świata 2 scenariusz: cały świat Przewidywana data transakcji Prawdopodobieństwo transakcji W terminie II połowa 2019 >80% ***,**** ++ 1 scenariusz: cały świat IIIq 2020 50-70% ***,**** ++ 1 scenariusz: US, reszta świata 2 scenariusz: cały świat ++ 1 scenariusz: US, reszta świata 2 scenariusz: cały świat II-IIIq2020 50-70% *** IVq2020 50-70% ***,**** + 1 scenariusz: cały świat II połowa 2020 30-50% *** +minimalne zainteresowanie,++znaczące zainteresowanie,+++wyjątkowo duże zainteresowanie *<75mln$, **75mln$-150mln$, ***150mln$-225mln$, ****225mln$-300mln$, *****>300mln$ całkowitej wartości milestonów Przewidywana wielkość transakcji (*, **, ***, ****, *****

Rok 2018 i bieżąca działalność

Długookresowa dochodowość

Kontrola posiadanych zasobów Koszty działalności operacyjnej: 92,6 vs 86,2 7% Amortyzacja 17,2 vs 17,3 --- Materiały i energia 28,2 vs 24,1 17% Usługi obce 18,3 vs 18,7 2% Wynagrodzenia 14,8 vs 13,0 14% Pozostałe 9,1 vs 8,5 7%

Zdywersyfikowane filary działalności biznesowej Spółki

Struktura sprzedaży 2018 - Polska 94,8 mln

Struktura sprzedaży 2018 - Polska Ilości sprzedanych produktów 3,8 mln opakowań leków 94,8 mln Salmex: 750.000 op.; 4% Ketrel: ponad 2 mln op.; 19% Valzek: 760.000 op.; 30% (8 miesięcy) Donepex: 166.000 op.; 5% Aromek: 69.000 op.; 42%

Salmex i rynek konkurencyjny (rynek polski) (dane w liczbie opakowań leku, źródło IMS) Konkurencja na rynku Kombinacji Salmeterol + Fluticasone Dane Miesięczne M-11 M-10 M-9 M-8 M-7 M-6 M-5 M-4 M-3 M-2 M-1 Dec Salmex 66 652 56 052 75 022 60 272 67 926 57 909 58 115 52 355 63 636 66 095 62 178 53 028 Asaris 47 810 44 349 54 801 49 186 42 943 40 896 44 693 41 501 42 025 49 483 48 367 41 701 Seretide 16 873 14 699 16 182 16 484 15 429 15 055 15 626 11 904 14 502 15 502 15 034 11 793 AirFluSal 11 968 12 547 15 646 12 753 13 284 12 882 11 813 9 951 12 324 14 472 14 497 12 593 Comboterol 9 924 10 395 13 954 13 386 12 532 13 923 13 281 11 530 14 116 17 189 16 695 14 377 Salmex w Sal/Flu 43,5% 40,6% 42,7% 39,6% 44,7% 41,2% 40,5% 41,1% 43,4% 40,6% 39,7% 39,7% 100% Salm + Flut 80% 60% 40% 20% 00% 180 000 150 000 120 000 90 000 60 000 30 000 0

Salmex i największy konkurent (rynek polski) (dane w liczbie opakowań leku, źródło IMS) Konkurencja na rynku produktów w inhalatorze typu "Dysk" Dane Miesięczne M-11 M-10 M-9 M-8 M-7 M-6 M-5 M-4 M-3 M-2 M-1 Dec Salmex 66 652 56 052 75 022 60 272 67 926 57 909 58 115 52 355 63 636 66 095 62 178 53 028 Asaris 47 810 44 349 54 801 49 186 42 943 40 896 44 693 41 501 42 025 49 483 48 367 41 701 M/S 58% 56% 58% 55% 61% 59% 57% 56% 60% 57,2% 56,2% 56,0% 65,0% Inhalator typu "Dysk" 60,0% 55,0% 50,0% 160 000 140 000 120 000 100 000 80 000 60 000 40 000 20 000 0

Ketrel i rynek kwetiapin (rynek polski) (dane w liczbie opakowań leku, źródło IMS) Konkurencja na rynku QUETIAPINE Dane Miesięczne M-11 M-10 M-9 M-8 M-7 M-6 M-5 M-4 M-3 M-2 M-1 Dec Quetiapinum 283 699 240 501 293 591 254 601 268 803 262 341 267 039 258 476 288 739 288 683 292 750 256 958 Ketrel 170 690 141 590 175 663 149 592 165 189 153 027 162 851 156 512 172 456 174 218 175 084 158 334 Ketrel / Quetiapinum 60,2% 58,9% 59,8% 58,8% 61,5% 58,3% 61,0% 60,6% 59,7% 60,3% 59,8% 61,6% 100% Quetiapinum 80% 60% 40% 20% 00% 350 000 300 000 250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 0

Wartość sprzedaży 2018 - eksport Wartość eksportu 2018 i dynamika wzrostu 94,8 mln 30,4 mln 30,4 Mln 320 % Eksport leków gotowych 21,6 Mln vs 7,0 Mln 209 % Profit Sharing 3,6 Mln Opłaty licencyjne 5,0 Mln Pozostałe 0,2 Mln

Długookresowe perspektywy eksportu Ponad 750.000 inhalatorów Austria Chorwacja Gruzja Dominikana Gwatemala Litwa Bośnia Ukraina Dania Szwecja Norwegia Niemcy Austria Chorwacja Gruzja Dominikana Gwatemala Litwa Bośnia Ukraina Dania Szwecja Norwegia Niemcy Słowacja Czechy Holandia UK Francja Hiszpania Q1 Q2 Q3 Q4 2018 2019

Długookresowe perspektywy eksportu Ponad 750.000 inhalatorów Spółka podtrzymuje plany rosnącego udziału eksportu w strukturze sprzedaży UK Austria Chorwacja Gruzja Dominikana Gwatemala Litwa Bośnia Ukraina Dania Szwecja Norwegia Niemcy Austria Chorwacja Gruzja Dominikana Gwatemala Litwa Bośnia Ukraina Dania Szwecja Norwegia Niemcy 1 dawka, badanie PK, rozszerzenie rejestracji,brexit Niemcy kalendarz przetargowy Konkurencja / Presja cenowa Słowacja Czechy Holandia UK Francja Hiszpania Q1 Q2 Q3 Q4 2018 2019

Długodystansowy potencjał

Dziękujemy za uwagę dr Maciej Wieczorek Bogdan Manowski #GPWinnovationDay 2019