u chorych z zawałem mięśnia sercowego leczonych pierwotną angioplastyką w obserwacji 6 miesięcznej

ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter leukiny 6, interleukiny 10 oraz białka C reaktywnego u chorych z zawałem mięśnia sercowego leczonych pierwotną angioplastyką w obserwacji 6 miesięcznej Łukasz Karpiński, Rafał Płaksej, Roksolana Derzhko, Alina Orda, Maria Witkowska Katedra i Klinika Kardio logii, Akademia Medyczna, Wrocław Słowa kluczowe białko C reaktywne (CRP), inter leukina 6, inter leukina 10, zawał serca (MI) Adres do korespondencji: dr med. Łukasz Karpiński, Katedra i Klinika Kardio logii Akademii Medycznej we Wrocławiu, ul. L. Pasteura 4, 50 367 Wrocław, tel.: 071 784 26 11, fax: 071 327 09 61, e mail: futuredream@poczta.fm Praca wpłynęła: 10.08.2008. Przyjęta do druku: 22.09.2008. Nie zgłoszono sprzeczności interesów. Pol Arch Med Wewn. 2009; 119 (3): 1-7 Copyright by Medycyna Praktyczna, Kraków 2009 Streszczenie Wprowadzenie Badania ostatnich lat wskazują, że w procesie poza wałowej przebudowy serca bio rą udział czynniki zapalno immuno logiczne. Cele Celem pracy była ocena stężenia w surowicy inter leukiny 6 (IL 6), inter leukiny 10 (IL 10) i białka C reaktywnego (C reactive protein CRP) u chorych z ostrym zespołem wieńcowym z uniesieniem odcinka ST (ST elevation myocardial infarction STEMI) w ostrej fazie zawału i po 6 miesiącach oraz określenie wpływu wybranych para metrów klinicznych na stężenie czynników zapalnych. Pacjenci i metody Przebadano 75 chorych w wieku 36 82 lat ze STEMI leczonych pierwotną angioplastyką. Stężenie IL 6, IL 10 oraz CRP mierzono w 3. i 7. dobie hospitalizacji oraz po 6 miesiącach. Wyniki W ostrej fazie zawału serca (myocardial infarction MI) stężenie IL 6, IL 10, CRP oraz wskaźnik IL 6/IL 10 i CRP/IL 10 były istotnie wyższe w porównaniu z kontrolą. Sześć miesięcy po zawale stężenie CRP istotnie zmniejszyło się, a stężenie IL 6, IL 10 oraz badane wskaźniki uległy normalizacji. W ostrej fazie MI obserwowano wzajemne, dodatnie korelacje między stężeniem ocenianych czynników zapalnych. Niezależnymi predyktorami stężenia IL 6, IL 10 i CRP były wskaźnik masy ciała (body mass index BMI), stężenie troponiny I, stężenie lipoprotein o małej i dużej gęstości cholesterolu oraz wyjściowe stężenia badanych wskaźników zapalnych. Wnioski W ostrej fazie MI ma miejsce zwiększona aktywacja zapalna z przewagą procesów prozapalnych. W przebiegu gojenia w ciągu 6 miesięcy po zawale reakcja zapalna wygasa z przywróceniem zaburzonej równo wagi między aktywacją procesów pro- i przeciw zapalnych. Na stężenie czynników reakcji zapalnej mają wpływ wielkość obszaru MI, BMI, stężenie lipidów i wyjściowe stężenie badanych wskaźników zapalnych. Wprowadzenie We wczesnej fazie zawału serca (myocardial infraction MI) w obszarze martwicy zachodzi intensywny proces gojenia, zwany odbudową, który stanowi sekwencję zjawisk zapalno immuno logicznych prowadzących do resorpcji martwiczych tkanek i zastąpienia ich blizną. 1 Badania ostatnich lat wskazują, że procesy zapalne odgrywają także rolę w poza wałowych zmianach zachodzących w obszarze nieobjętym martwicą, wyrażających się zwiększeniem objętości jam serca, zmianą kształtu oraz zwiększeniem masy mięśniowej lewej komory (left ventricle LV), co określane jest mianem poza wałowej przebudowy serca. 2 Uważa się, że zwiększona i utrzymująca się aktywacja czynników prozapalnych, w tym inter leukiny 6 (IL 6) i białka C reaktywnego (C reactive protein CRP), może nasilać uszkodzenie mięśnia sercowego i przyczyniać ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter leukiny 6, interleukiny 10 oraz białka C reaktywnego 1

Tabela 1 Charakterystyka demograficzna i kliniczna badanej grupy chorych Zmienna Badani (n = 75) wiek [lata] (x ±SD) 56,94 ±11,38 płeć [kobiety/mężczyźni] n (%) 28 (37)/47 (63) nadciśnienie tętnicze n (%) 54 (72) cukrzyca n (%) 21 (28) palenie tytoniu n (%) 57 (77) czas od początku bólu wieńcowego do reperfuzji [h] (x ±SD) 5,8 ±3,94 wskaźnik masy ciała [kg/m²](x ±SD) 26,77 ±4,06 lokalizacja zawału [ściana przed nia/inna] n (%) 35 (47)/40 (53) tętnica dozawałowa [LAD/RCA/Cx] n (%) 36 (48)/33 (45)/6 (7) choroba jedno- i wielo naczyniowa n (%) 47 (63)/28 (37) troponina I [ng/ml] (x ±SD) 82,53 ±102,83 cholesterol całkowity [mg/dl] (x ±SD) 222,13 ±50,37 cholesterol LDL [mg/dl] (x ±SD) 146,54 ±45,68 cholesterol HDL [mg/dl] (x ±SD) 47,14 ±11,67 triglicerydy [mg/dl] (x ±SD) 142,39 ±66,63 kreatynina [mg/dl] (x ±SD) 1,08 ±0,25 glukoza [mg/dl] (x ±SD) 109,44 ±36,97 kwas acetylosalicylowy [przed hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%) klopidogrel [przed hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%) inhibitor konwertazy angiotensyny [przed hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%) statyna [przed hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%) bloker receptora β adrenergicznego [przed hospitalizacją/w czasie trwania badania] n (%) 11 (14,6)/75 (100) 0 (0)/72 (96) 14 (18)/72 (96) 2 (2,6)/72 (96) 9 (18)/69 (92) Skróty: Cx gałąź okalająca, HDL lipoproteiny o dużej gęstości, LAD tętnica zstępująca przed nia, LDL lipoproteiny o małej gęstości, n liczba pacjentów, RCA prawa tętnica wieńcowa, SD odchylenie standardowe, x wartość średnia się do wystąpienia niewydolności serca. 3,4 Z kolei czynniki przeciw zapalne, zwłaszcza interleukina 10 (IL 10), hamując nadmierną aktywację, wykazują działanie ochronne. 5,6 Celem pracy była ocena stężenia w surowicy czynników prozapalnych: IL 6, CRP i przeciwzapalnej inter leukiny 10 w ostrej fazie MI i 6 miesięcy po ostrym incydencie wieńcowym oraz określenie wpływu wybranych para metrów klinicznych na stężenie badanych czynników reakcji zapalnej. Pacjenci i metody Badanie przeprowadzono u kolejnych 75 chorych w wieku 36 82 lat (średnia wieku 56,94 ±11,38), w tym 28 kobiet i 47 mężczyzn, hospitalizowanych w Klinice Kardiologii Akademii Medycznej we Wrocławiu od listopada 2005 do marca 2006 roku z powodu pierwszego w życiu MI z uniesieniem odcinka ST (ST segment elevation myocardial infarction STEMI), leczonych pierwotną przezskórną angioplastyką ze wszczepieniem stentu niepowlekanego. Kryteria kwalifikacji do badania stanowiły: typowy ból dławicowy, czas <12 godzin od pojawienia się objawów zawału do momentu przyjęcia do kliniki, uniesienie odcinka ST w punkcie J przynajmniej w 2 sąsiednich odprowadzeniach o 0,2 mv w V 1 V 3 lub o 0,1 mv w pozostałych odprowadzeniach w spoczynkowym 12 odprowadzeniowym elektrokardiogramie, zwiększenie stężenia troponiny I w surowicy, okluzja tętnicy dozawałowej (TIMI 0) oraz przywrócenie prawidłowego przepływu w udrożnionej tętnicy dozawałowej (TIMI 3). Kryteriami wykluczenia z badania były: ostry lub przewlekły stan zapalny, choroby autoimmuno logiczne, choroby nowo tworowe, przebyty MI, wcześniejsza rewaskularyzacja wieńcowa lub konieczność rewaskularyzacji w czasie trwania badania, kardiomiopatie pierwotne, istotne wady zastawkowe serca, udar mózgu w wywiadzie, choroba zarostowa kończyn dolnych, niewydolność nerek, zabieg chirurgiczny lub poważny uraz w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Grupę kontrolną stanowiły 24 osoby (średnia wieku 59,35 ±7,97 lat), w tym 10 kobiet (61,30 ±7,13 lat) i 14 mężczyzn (57,40 ±8,65 lat), niezgłaszające żadnych objawów chorobowych, z prawidłowymi wynikami podstawowych badań laboratoryjnych, dobrane pod względem płci i wieku. Osoby te nie miały nadciśnienia tętniczego ani objawów choroby wieńcowej, ich spoczynkowy elektrokardiogram był prawidłowy, a wynik elektrokardiograficznej próby wysiłkowej ujemny. Protokół badania zaakceptowała Komisja Bioetyczna Akademii Medycznej we Wrocławiu. Każdy pacjent wyraził świadomą zgodę na udział w badaniu. Krew w celu oznaczenia stężenia IL 6, IL 10 oraz CRP pobierano w 3. i 7. dobie hospitalizacji oraz 6 miesięcy po zawale. Stężenia IL 6 i IL 10 oznaczano metodą immunoenzymatyczną (ELISA) z użyciem zestawów firmy Bender MedSystems (Wiedeń, Austria). Zestawy miały następujące numery katalogowe: IL 6-BMS 213/2CE, IL 10 BMS 215/2. Czułość oznaczeń stężenia IL 6 i IL 10 wynosiła odpowiednio: 0,92 pg/ml i 1,5 pg/ml. Zmienność wewnątrz- i między seryjna wynosiły dla IL 6 3,4 i 5,2%, natomiast dla IL 10 3,2% i 5,6%. Stężenie CRP oznaczano metodą nefelometryczną o dużej czułości z użyciem zestawu Cardio PhasehsCRP firmy Dade Behring Marburg GmbH (Marburg, Niemcy). Czułość oznaczeń stężenia CRP wynosiła 0,175 mg/l ze współ czynnikiem zmienności wewnątrz- i między seryjnym odpowiednio 3,1 4,4% i 2,5 5,7%. Analiza statystyczna Uzyskane wyniki badań poddano analizie statystycznej z użyciem programu komputerowego STATISTICA 5.1. Zgodność rozkładu zmiennych z rozkładem normalnym ustalano za pomocą testów Kołmogorowa i Smirnowa oraz Lillieforsa. Istotność różnicy wartości badanych cech w zależności od zmiennej grupującej oceniano za pomocą testu U Manna i Whitneya. Analizę korelacji przeprowadzono, wyznaczając współ czynnik korelacji rang Spearmana. W przypadku wybranych para metrów 2 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

Tabela 2 Stężenie w surowicy IL 6, IL 10, CRP oraz stosunek stężenia IL 6 i CRP do stężenia IL 10 w grupie badanej i kontrolnej Parametr Badani (n = 75) (x ±SD) Grupa kontrolna Poziom istotności statystycznej (p) Badanie (K) (n = 20) 3d/K 7d/K 6m/K (x ±SD) 3d 7d 6m IL 6 (pg/ml) 12,62 ±22,58 4,12 ±4,03 3,5 ±4,68 1,67 ±0,24 p = 0,006 NS IL 10 (pg/ml) 6,19 ±6,96 4,64 ±2,83 4,13 ±2,41 3,08 ±0,71 p = 0,009 p = 0,008 NS CRP (mg/l) 29,22 ±36,64 19,76 ±22,88 2,99 ±4,89 0,91 ±0,79 p = 0,002 p = 0,02 IL 6/IL 10 2,97 ±4,10 1,70 ±3,75 0,95 ±1,89 0,56 ±0,12 NS NS CRP/IL 10 4,74 ±12,23 4,20 ±9,75 0,75 ±0,88 0,31 ±0,24 NS Skróty: CRP białko C reaktywne, IL 6 inter leukina 6, IL 10 inter leukina 10, 3d trzecia doba, 7d siódma doba, 6m szósty miesiąc, pozostałe: patrz Tabela 1 przeprowadzono analizę regresji wielo krotnej krokowej postępującej. Wyniki uznawano za istotne statystycznie, jeśli p <0,05, natomiast wartości p >0,1 nieistotne statystycznie oznaczano skrótem NS (not significant). Wyniki Początkowo do badania zakwalifikowano 83 pacjentów ze STEMI. W celu uzyskania wszystkich zaplanowanych wyników wykluczono przypadki zgonu pacjenta w czasie badania (4 przypadki). U 5 osób w obserwacji 6 miesięcznej wystąpił nawrót dolegliwości dławicowych z następczym leczeniem rewaskularyzacyjnym. Osoby te ze względu na możliwość zmiany aktywacji immuno logiczno zapalnej w następstwie leczenia rewaskularyzacyjnego zostały wykluczone z badania. Ostatecznie w badaniu uczestniczyło 75 osób, których charakterystykę demograficzną i kliniczną przed stawiono w TABELI 1, w tym stosowane przez nich najczęściej leki kardio logiczne w okresie przed hospitalizacją oraz w czasie badania. Nie stwierdzono istotnych różnic między grupą chorych z MI oraz grupą kontrolną w zakresie wieku, płci, stężenia lipidów, kreatyniny, glukozy oraz wskaźnika masy ciała (body mass index BMI). Stężenie badanych czynników reakcji zapalnej W 3. i 7. dobie hospitalizacji w grupie chorych ze STEMI stężenie IL 6, IL 10 i CRP było istotnie większe niż w grupie kontrolnej, największe w 3. dobie MI. Po 6 miesiącach stężenie IL 6 i IL 10 uległo normalizacji, a stężenie CRP pozostawało zwiększone (TABELA 2). Stosunek stężenia IL 6 do IL 10 (wskaźnik IL 6/IL 10) oraz CRP do IL 10 (CRP/IL 10) był największy w 3. dobie MI i istotnie większy niż w grupie kontrolnej. W kolejnych badaniach wskaźnik IL 6/IL 10 nie różnił się już od wskaźnika uzyskanego w grupie kontrolnej, zaś wskaźnik CRP/IL 10 był istotnie większy w 7. dobie w porównaniu z grupą kontrolną i uległ normalizacji po 6 miesiącach (TABELA 2). Analiza związków między stężeniem badanych czynników reakcji zapalnej W 3. dniu hospitalizacji wykazano istotną dodatnią korelację między stężeniem IL 6 a stężeniem CRP (r = 0,60; ) i stężeniem IL 10 (r = 0,39; ). Stwierdzono również istotną dodatnią korelację między stężeniem IL 10 a stężeniem CRP (r = 0,31; p = 0,006). W 7. dniu zawału oraz 6 miesięcy po zawale wykazano istotną dodatnią korelację między stężeniem IL 6 a stężeniem CRP (odpowiednio: r = 0,28, p = 0,01; r = 0,35; p = 0,001). Czynniki modyfikujące stężenie badanych czynników reakcji zapalnej analiza jedno czynnikowa Lokalizacja zawału W porównaniu z chorymi z zawałem o innej lokalizacji u chorych z zawałem ściany przed niej stwierdzono istotnie większe stężenie IL 6 w 3. dobie (13,63 ±15,95 vs 11,73 ±27,28 pg/ml; p = 0,04) oraz istotnie większe stężenie CRP zarówno w 3. (39,17 ±40,64 vs 20,51 ±30,68 mg/l; p = 0,001), jak i 7. dobie MI (27,24 ±25,13 vs 13,21 ±18,67 mg/l; ). Obszar martwicy Stężenie CRP w 3. i 7. dobie MI korelowało dodatnio ze stężeniem troponiny I (odpowiednio: r = 0,31; r = 0,37 przy p 0,007). Czas od początku bólu dławicowego do reperfuzji Stężenie IL 10 w 3. dniu MI korelowało dodatnio z czasem od początku bólu dławicowego do reperfuzji (r = 0,29; p = 0,01). Stopień zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych U pacjentów z chorobą wieńcową wielo naczyniową w porównaniu z pacjentami z chorobą jedno naczyniową stwierdzono istotnie większe stężenie w 3. dobie MI IL 6 (20,09 ±33,11 vs 8,17 ±11,08 pg/ml; p = 0,01), IL 10 (9,52 ±10,02 vs 4,04 ±2,20 pg/ml; p = 0,01) oraz CRP (41,81 ±39,05 vs 21,71 ±33,33 mg/l; p = 0,005). Cukrzyca U chorych na cukrzycę w porównaniu z chorymi bez cukrzycy stwierdzono znamiennie większe stężenie IL 6 w 3. dobie (18,65 ±36,69 vs 10,27 ±13,57 pg/ml; p = 0,05) oraz CRP w 3. (43,92 ±41,73 vs 23,50 ±33,14 mg/l; p = 0,01) i 7. dobie MI (29,89 ±23,29 vs 15,82 ±21,67 mg/l; p = 0,003). Stężenie lipidów Stężenie IL 6 w 3. dobie MI korelowało istotnie dodatnio ze stężeniem ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter leukiny 6, interleukiny 10 oraz białka C reaktywnego 3

Tabela 3 Wyniki analizy regresji wielo krotnej czynników wpływających na stężenie IL 6, IL 10 i CRP w badanej populacji chorych z zawałem serca IL 6 [3d] β = 0,61 BMI LDL C HDL C troponina I IL 6 [3d] IL 10 [3d] CRP [3d] IL 10 [3d] β = 0,31 CRP [3d] β = 0,23 p = 0,007 IL 6 [7d] β = 0,21 p = 0,05 β = 0,60 β = 0,35 β = 0,35 p = 0,003 IL 10 [7d] β = 0,29 p = 0,01 CRP [7d] β = 0,18 p = 0,008 IL 6 [6m] β = 0,30 p = 0,01 IL 10 [6m] CRP [6m] β = 0,22 p = 0,03 β = 0,42 β = 0,77 Skróty: BMI wskaźnik masy ciała, CRP białko C reaktywne, HDL C cholesterol lipoprotein o dużej gęstości, IL 6 inter leukina 6, IL 10 interleukina 10, LDL C cholesterol lipoprotein o małej gęstości, β współ czynnik regresji β, pozostałe: patrz Tabela 1 i 2 cholesterolu frakcji lipoprotein o małej gęstości (low density lipoproteins LDL) (r = 0,26; p = 0,02), a po 6 miesiącach istotnie dodatnio ze stężeniem triglicerydów (r = 0,25; p = 0,02). Stężenie IL 10 w 3. dobie zawału korelowało znamiennie dodatnio ze stężeniem cholesterolu frakcji lipoprotein o dużej gęstości (high density lipoproteins HDL) (r = 0,41; ). Z kolei stężenie CRP po 6 miesiącach obserwacji korelowało istotnie dodatnio ze stężeniem cholesterolu frakcji LDL (r = 0,34; p = 0,002). Wskaźnik masy ciała Stężenie CRP w 3. dobie zawału korelowało dodatnio z BMI (r = 0,29;p = 0,01). Podobnie stężenie IL 6 w 3. i 7. dobie zawału oraz po 6 miesiącach znamiennie dodatnio korelowało z BMI (odpowiednio: r = 0,41; ; r = 0,31; p = 0,006; r = 0,27; p = 0,01). Inne Nie stwierdzono istotnych korelacji między stężeniem badanych wskaźników reakcji zapalnej a wiekiem chorych. Nie stwierdzono także istotnej różnicy stężenia badanych czynników reakcji zapalnej w zależności od płci, nadciśnienia tętniczego i palenia tytoniu. Ponieważ stężenie lipidów ani BMI nie zmieniły się istotnie po 6 miesiącach obserwacji w porównaniu z badaniem wyjściowym, zmiana wartości tych czynników w czasie obserwacji nie miała wpływu na ocenę stężenia badanych czynników reakcji zapalnej mierzonych po 6 miesiącach od MI. Zważywszy, że zdecydowana większość badanych w trakcie hospitalizacji, jak i w późniejszej obserwacji przyjmowała leki kardio logiczne o działaniu przeciw zapalnym (zwłaszcza statyny), a przed wystąpieniem MI tylko w niewielkim odsetku, nie badano wpływu przyjmowania tych leków na stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej. Czynniki wpływające na stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej analiza wieloczynnikowa Spośród czynników mogących wpływać na stężenie wskaźników reakcji zapalnej w analizie regresji wielo krotnej krokowej postępującej uwzględniono: wiek, płeć, BMI, czas od początku bólu dławicowego do reperfuzji, cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, lokalizację zawału, stopień zaawansowania zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych, stężenie troponiny I, stężenie lipidów oraz wyjściowe stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej. Wykazano, że w badanej populacji chorych czynnikami niezależnie wpływającymi na stężenie w 3. dobie MI IL 6 były BMI, IL 10 stężenie cholesterolu frakcji HDL i IL 6, zaś CRP stężenie troponiny I i IL 6 (TABELA 3). W 7. dobie MI niezależnymi predyktorami dla stężenia IL 6 były BMI i wyjściowe stężenie IL 6, dla IL 10 wyjściowe stężenie tej inter leukiny, natomiast dla CRP stężenie troponiny I i wyjściowe stężenie tego białka (TABELA 3). Z kolei w przypadku stężeń ocenianych 6 miesięcy po MI czynnikami o niezależnej mocy rokowniczej były dla IL 6 BMI, dla CRP stężenie cholesterolu frakcji LDL oraz wyjściowe stężenie IL 10 (TABELA 3). Nie uzyskano statystycznie istotnego wspólnego oddziaływania czynników na stężenie IL 6 mierzone po półrocznej obserwacji. Stężenia badanych wskaźników systemowej aktywacji zapalnej były większe przy większym BMI, większym stężeniu troponiny I, większym stężeniu cholesterolu frakcji LDL i HDL oraz większym wyjściowym stężeniu badanych markerów zapalnych. Omówienie Uzyskane wyniki stężenia badanych cytokin w tej samej grupie przebadanych chorych z zawałem mięśnia sercowego autorzy pracy zaprezentowali wstępnie w publikacji, w której oceniano związek między stężeniem 4 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

IL 6, IL 10 i CRP a funkcją lewej komory. 7 Zdecydowano się na pogłębienie analizy stężeń czynników zapalnych z uwagi na to, że brakuje prac, których przed miotem badań byłaby ocena u nowocześnie leczonych chorych z MI wzajemnych relacji między stężeniem wskaźników prozapalnych i przeciw zapalnych, a także identyfikacja czynników o niezależnej mocy rokowniczej wpływających na stężenie tych wskaźników. Z przeprowadzonych badań wynika, że w ostrej fazie MI stężenie w surowicy zarówno czynników prozapalnych IL 6 i CRP, jak i cytokiny przeciwzapalnej IL 10 jest zwiększone, przy czym zwiększony iloraz stężenia IL 6 i IL 10 świadczy o przewadze aktywacji czynników prozapalnych. Obserwowane istotne zmniejszenie stężenia czynników prozapalnych oraz wskaźnika IL 6/IL 10 w ciągu 6 miesięcznej obserwacji wskazuje na ustępowanie reakcji zapalnej i przywrócenie zaburzonej równo wagi między aktywacją procesów pro- i przeciw zapalnych. W badaniach innych auto rów u chorych z MI stężenie IL 6 było także istotnie większe w ostrej fazie MI w porównaniu z grupą kontrolną. 8,9 W części prac oceniających zmiany stężenia IL 6 w obserwacji odległej, jednak nie dłuższej niż miesiąc, stwierdzono utrzymujące się zwiększone stężenie tej inter leukiny surowicy. 10,11 Z kolei Ziakas i wsp. 12, podobnie jak w prezentowanej pracy, po 6 miesiącach obserwacji wykazali normalizację stężenia IL 6. W dostępnym piśmiennictwie stężenie IL 10 w surowicy chorych ze świeżym MI oceniane było tylko w ostrej fazie MI i w większości badań, podobnie jak w prezentowanej pracy, stwierdzono zwiększone stężenie tej inter leukiny w pierwszych dniach MI. 13 W niektórych jednak pracach nie obserwowano zwiększenia stężenia IL 10 w surowicy krwi, 14 co mogło wynikać z wczesnego (pierwsze godziny MI) dokonywania oznaczania, kiedy najprawdopodobniej nie dochodzi jeszcze do istotnego wydzielania tego czynnika do krwi. W wielu badaniach, podobnie jak w niniejszej pracy, wykazano, że stężenie CRP było zwiększone w ostrej fazie MI, przy czym istotnie większe było w pierwszych (1. 3.) niż w kolejnych dniach hospitalizacji. 9,15 W nielicznych pracach, w których oceniano stężenie tego białka w dłuższej obserwacji po zawale, stwierdzono jego zmniejszenie po 12 tygodniach (wg Gabriela i wsp.) 9 oraz po 6 miesiącach (wg Jahna i wsp.) 16 w porównaniu z badaniem w pierwszych dniach hospitalizacji, przy czym stężenie po kilku miesiącach było stale większe niż w grupie kontrolnej. Podobne obserwacje poczyniono w prezentowanej pracy. Brak normalizacji stężenia CRP po upływie kilku miesięcy od MI może wynikać z dokonującej się u części pacjentów poza wałowej przebudowy serca z rozwijającą się rozstrzenią LV. Z badań wynika, że u chorych z poza wałową rozstrzenią LV stwierdza się zwiększone stężenia CRP. 17 Związek między stężeniem wszystkich badanych czynników reakcji zapalnej w pierwszych dniach MI stanowi argument za tym, że ostre niedokrwienie powoduje aktywację procesu zapalnego z następczą zwiększoną syntezą zarówno czynników pro-, jak i przeciw zapalnych. W badaniach innych auto rów u chorych z MI również obserwowano dodatnią korelację między stężeniem IL 6 a stężeniem CRP. 9,13 Związek ten jest zrozumiały, jeśli wziąć pod uwagę, że IL 6 jest głównym czynnikiem stymulującym produkcję białek ostrej fazy, do których należy CRP. Mniej udokumentowany w piśmiennictwie jest natomiast związek między stężeniem IL 10 a stężeniem IL 6 i CRP u chorych z MI. Bossowska i wsp. oraz Kotajima nie stwierdzili związku między stężeniem tych czyn ników 13,14, jednak w pracach tych auto rów w korelacji uwzględniano stężenie IL 10 mierzone w dniu przyjęcia do szpitala, natomiast w naszych badaniach w 3. dobie hospitalizacji. Niewykluczone, że ustalenie dynamicznej równowagi między aktywacją procesów pro- i przeciwzapalnych wymaga pewnego czasu, i że to mogło mieć wpływ na uzyskane przez nas wyniki. W naszym badaniu czynnikami o niezależnej mocy statystycznej wpływającymi na stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej okazały się: obszar MI, stężenie lipidów, BMI oraz wyjściowe stężenie badanych para metrów zapalnych. W prezentowanej pracy stwierdzono, że nasilenie procesów immuno logiczno zapalnych było większe u osób z rozległym zawałem ściany przed niej oraz większym stężeniem troponiny I, i manifestowało się większym stężeniem IL 6 oraz CRP. Wyniki badań innych auto rów są niejednoznaczne. W niektórych pracach stwierdzono związek między stężeniem IL 6 i CRP a stężeniem markerów martwicy serca oraz lokalizacją zawału, 17 w innych natomiast takiego związku nie odnotowywano. 9,11,14 Większość badaczy wyraża pogląd, że zwiększone stężenie CRP i IL 6 u chorych z zawałem serca nie stanowi prostego odzwierciedlenia rozległości MI, może być natomiast miarą immunologiczno zapalnego uszkodzenia mięśnia sercowego. Podobnie jak w prezentowanej pracy, inni auto rzy nie obserwowali związku między rozległością zawału a stężeniem IL 10. 18 Przeprowadzone badania wykazały wprost proporcjonalny związek między stężeniem IL 10 w 3. dobie MI a czasem, jaki upłynął od wystąpienia objawów do leczenia reperfuzyjnego. Takiego związku nie stwierdzono w przypadku IL 6 i CRP. Jak wykazano w badaniach eksperymentalnych, reperfuzja jest warunkiem zwiększenia stężenia IL 10 w surowicy 19 i być może dlatego dłuższy czas niedokrwienia mięśnia sercowego wraz z wydłużaniem się czasu do reperfuzji może przyczyniać się do większego uwalniania tej inter leukiny. Źródłem zwiększonego stężenia czynników reakcji zapalnej w surowicy krwi pacjentów z chorobą niedokrwienną serca może być zarówno niedokrwiony mięsień sercowy, jak i zmienione miażdżycowo segmenty tętnic wieńcowych. Z tego względu poszukiwano związku między stężeniem poszczególnych czynników reakcji zapalnej a stopniem nasilenia zmian miażdżycowych w tętnicach wieńcowych ocenianym jako liczba ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter leukiny 6, interleukiny 10 oraz białka C reaktywnego 5

istotnie zwężonych tętnic wieńcowych w badaniu koronarograficznym. Stwierdzono, że u pacjentów z chorobą wielo naczyniową stężenie w surowicy IL 6, IL 10 i CRP w czasie hospitalizacji było istotnie większe niż u pacjentów z chorobą jedno naczyniową. Podobne wyniki uzyskali inni auto rzy. 20,21 W przeprowadzonych przez nas badaniach wykazano, że stężenie IL 6 i CRP w czasie hospitalizacji było istotnie większe u chorych na cukrzycę niż w grupie osób bez cukrzycy, co potwierdzają również badania innych auto rów. 22 Powszechnie wiadomo, że cukrzyca cechuje się zwiększoną aktywacją procesów zapalnych. Z kolei zwiększona aktywacja czynników prozapalnych nasila stres oksydacyjny i procesy zapalne, co prowadzi do upośledzenia endocytozy insuliny w komórkach śród błonka naczyń i w konsekwencji do jego dysfunkcji oraz insulinooporności. W prezentowanej pracy stwierdzono także istotny wprost proporcjonalny związek między stężeniem IL 6 i CRP a BMI. Podobne wyniki uzyskali inni auto rzy. 14,22 Związek ten wydaje się zrozumiały, gdyż tkanka tłuszczowa stanowi ważne źródło syntezy cytokin. Według danych z piśmiennictwa 30 40% krążącej IL 6 u osób zdrowych jest syntetyzowana przez tkankę tłuszczową, z kolei IL 6 nasila syntezę CRP. 23 W dostępnym piśmiennictwie nie znaleźliśmy prac, których przed miotem byłyby związki między stężeniem badanych czynników reakcji zapalnej a stężeniem lipidów we krwi u chorych z MI. Stwierdzone przez nas dodatnie korelacje między stężeniem IL 6 i CRP a stężeniem cholesterolu frakcji LDL można tłumaczyć prozapalnym działaniem tej frakcji cholesterolu, polegającym na pobudzeniu akumulacji makro fagów w obrębie zmian miażdżycowych i stymulacji produkcji cytokin. Związek między stężeniem IL 6 i triglicerydów może wynikać z faktu, że inter leukina ta zmniejsza aktywność lipazy lipoproteinowej, co prowadzi do zmniejszenia wychwytu, a następnie do przewlekłego zwiększenia stężenia triglicerydów we krwi. Z kolei związek między stężeniem IL 10 i stężeniem cholesterolu frakcji HDL może wynikać z tego, że cząsteczki cholesterolu frakcji HDL, podobnie jak IL 10, wykazują właściwości przeciwzapalne, do których należy m.in. hamowanie oksydacji cholesterolu frakcji HDL i zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych. Ograniczeniem badania jest stosunkowo nieduża liczebność analizowanej grupy pacjentów. Stężenie badanych wskaźników reakcji zapalnej w surowicy oceniano bio chemiczną metodą immunoenzymatyczną. Z pewnością jej ograniczenie stanowi to, że oznaczając globalne stężenie tych czynników we krwi, nie można określić ich pochodzenia. Poza niedokrwionym mięśniem sercowym wydzielane są one przez zmienioną miażdżycowo ścianę naczynia oraz tkankę tłuszczową, co uwzględniono w dodatkowych analizach. W naszym badaniu pewien problem stanowił dobór idealnej grupy kontrolnej z prawidłowym średnim BMI, było ono bowiem nieznacznie zwiększone. Duże badania populacyjne wskazują jednak na dużą częstość występowania nadwagi i otyłości w polskiej populacji, porównywalną z całą Europą 24, co znalazło swoje odzwierciedlenie w uzyskanych przez nas wynikach. Podsumowując, w przed stawionym badaniu wykazano, że w ostrej fazie MI dochodzi do zwiększenia aktywacji czynników pro- i przeciw zapalnych, z przewagą procesów prozapalnych. W przebiegu gojenia w ciągu 6 miesięcy po zawale reakcja zapalna wygasa z przywróceniem zaburzonej równo wagi między aktywacją procesów proi przeciw zapalnych. Na stężenie czynników reakcji zapalnej wpływa obszar zawału, stężenie lipidów, BMI oraz wyjściowe stężenie badanych wskaźników zapalnych. Piśmiennictwo 1 Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML, et al. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2002; 53: 31 47. 2 Ohtsuka T, Hamada M, Inoue K, et al. Relation of circulating interleukin 6 to left ventricular remodeling in patients with reperfused anterior myocardial infarction. Clin Cardiol. 2004; 27: 417 420. 3 Pepys MB, Hirschfield GM, Tennent GA, et al. C reactive protein for the treatment of cardiovascular disease. Nature. 2006; 440: 1217 1221. 4 Kohno T, Anzai T, Naito K, et al. Impact of serum C reactive protein elevation on the left ventricular spherical change and the development of mitral regurgitation after anterior acute myocardial infarction. Cardiology. 2007; 107: 386 394. 5 Li JJ, Guo YL, Yang YJ. Enhancing anti inflammatory cytokine IL 10 may be beneficial for acute coronary syndrome. Med Hypotheses. 2005; 65: 103 106. 6 Halvorsen B, Waehre T, Scholz H, et al. Interleukin 10 enhances the oxidized LDL induced foam cell formation of macrophages by antiapoptotic mechanisms. J Lipid Res. 2005; 46: 211 219. 7 Karpiński Ł, Płaksej R, Kosmala W, et al. Stężenie inter leukiny 6, interleukiny 10 i białka C reaktywnego a funkcja lewej komory u chorych z zawałem mięśnia sercowego leczonych pierwotną angioplastyką. Kardiol Pol. 2008; 66: 1279 1285. 8 Debrunner M, Schuiki E, Minder E, et al. Proinflammatory cytokines in acute myocardial infarction with and without cardiogenic shock. Clin Res Cardiol. 2008; 97: 298 305. 9 Gabriel AS, Martinsson A, Wretlind B, et al. IL 6 levels in acute and post myocardial infarction: their relation to CRP levels, infarction size, left ventricular systolic function, and heart failure. Eur J Int Med. 2004; 15: 523 528. 10 Kucharz EJ, Wilk T. Dynamics of serum inter leukin 6 level in patients with acute myocardial infarction. Eur J Int Med. 2000; 11: 253 256. 11 Miyao Y, Yasue H, Ogawa H, et al. Elevated plasma inter leukin 6 levels in patients with acute myocardial infarction. Am Heart J. 1993; 126: 1299 1304. 12 Ziakas A, Gavrilidis S, Giannoglou G, et al. In hospital and long term prognostic value of fibrinogen, CRP, and IL 6 levels in patients with acute myocardial infarction treated with thrombolysis. Angiology. 2006; 57: 283 293. 13 Kotajima N, Kimura T, Kanda T, et al. Reciprocal increase of circulating inter leukin 10 and inter leukin 6 in patients with acute myocardial infarction. Heart. 2001; 86: 704 705. 14 Bossowska A, Kiersnowska Rogowska B, Bossowski A, et al. Cytokiny w chorobie niedokrwiennej serca i zawale mięśnia sercowego. Kardiol Pol. 2003; 59: 110 114. 15 Dedobbeleer C, Melot C, Renard M, et al. C reactive protein increase in acute myocardial infarction. Acta Cardiol. 2004; 59: 291 296. 16 Jahn J, Hellman I, Maass M, et al. Time dependent changes of hs CRP serum concentration in patients with non ST elevation acute coronary syndrome. Herz. 2004; 29: 795 801. 17 Xiaozhou H, Jie Z, Li Z, et al. Predictive value of the serum levels of N terminal pro brain natriuretic peptide and high sensivity C reactive protein in left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. J Clin Lab Anal. 2006; 20: 19 22. 18 Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. for the CAPTURE Study Investigators. Serum level of the anti inflammatory cytokine inter leukin 10 is an important prognostic determinant in patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2003; 107: 2109 2114. 6 POLSKIE ARCHIWUM MEDYCYNY WEWNĘTRZNEJ 2009; 119 (3)

19 Frangogiannis NG, Mendoga LH, Lindley ML. IL 10 is induced in the reperfused myocardium and may modulate the reaction to injury. J Immunol. 2000; 5: 2798 2808. 20 Miłosz D, Czupryniak L, Saryusz Wolska M, et al. Adiponektynemia oraz aktywność procesu zapalnego i dysfunkcja śród błonka u chorych na cukrzycę typu 2 i na ostry zespół wieńcowy z uniesieniem ST w zależności od stopnia zaawansowania zmian w tętnicach wieńcowych. Pol Arch Med Wewn. 2007; 117: 343 349. 21 Wojakowski W, Maślankiewicz K, Ochala A, et al. The pro- and anti inflammatory markers in patients with acute myocardial infarction and chronic stable angina. Int J Mol Med. 2004; 14: 317 322. 22 Mendall MA, Patel P, Ballam L, et al. C reactive protein and its relation to cardiovascular risk factor: a population based cross sectional study. BMJ. 1996; 312: 1061 1065. 23 Mendall MA, Patel P, Asante M, et al. Relation of serum cytokine concentrations to cardiovascular risk factors and coronary heart disease. Heart. 1997; 78: 273 277. 24 Rywik S, Wągrowska H, Piotrowski W. Epidemia otyłości jako czynnik ryzyka chorób układu krążenia. Pol Tyg Lek. 1995; 50 (Suppl. I): 63 67. ARTYKUŁ ORYGINALNY Stężenie w surowicy inter leukiny 6, interleukiny 10 oraz białka C reaktywnego 7