Podstawy farmakoterapii nowotworów Dr Artur Cieślewicz Zakład Farmakologii Klinicznej artcies@ump.edu.pl Spis treści Wprowadzenie... 2 Jak osiągnąć cel terapeutyczny?... 2 Klasyfikacja... 2 Specyficzność względem fazy cyklu... 3 Leki niezależne od fazy cyklu... 3 Leki alkilujące... 3 Antymetabolity... 3 Środki pochodzenia naturalnego... 4 Hormony... 4 Inne... 5 Drogi podawania cytostatyków... 5 Rodzaje chemioterapii... 5 Najczęstsze działania niepożądane... 5 1
Wprowadzenie Nowotwór Nieprawidłowa tkanka, powstająca w wyniku niekontrolowanych podziałów pojedynczej zmutowanej komórki Mutacje w protoonkogenach (czynniki wzrostu, czynnik transkrypcyjne pobudzające proliferację) i antyonkogenach (np. p53, BRCA1, BRCA2): geny kodujące białka pełniące istotną rolę w cyklu komórkowym Nowotwór = każda zmiana spowodowana niekontrolowanym rozrostem komórek Nowotwór łagodny (niezłośliwy): wyraźnie odgraniczony od otaczających tkanek; nie daje przerzutów mięśniaki macicy, tłuszczaki, włókniaki, włókniakogruczolaki, wodniaki Nowotwór złośliwy: nacieka okoliczne tkanki, przedostaje się do krwi i limfy, daje przerzuty Rak: nowotwór złośliwy tkanki nabłonkowej (skóra, płuca, piersi, trzustka, wątroba ) Mięsak: tkanka mięśniowa, tłuszczowa, chrząstka Chłoniak: układ limfatyczny Białaczka: nowotwór złośliwy krwi Nowotwór może powstać z pojedynczej komórki: Cel terapeutyczny: eliminacja wszystkich komórek nowotworowych Szczególnie ważne jest jak najwcześniejsze rozpoczęcie terapii Im dłużej rozwija się nowotwór, tym trudniejsze staje się jego wyleczenie Jak osiągnąć cel terapeutyczny? Zabicie aktywnie dzielących się komórek Niestety, zdrowe komórki mają podobną wrażliwość na chemioterapeutyki co komórki nowotworowe Klasyfikacja Leki alkilujące Działania niepożądane w komórkach zdrowych dzielących się: szpik kostny, błona śluzowa żołądka i jelit, mieszki włosowe Antymetabolity Środki pochodzenia naturalnego Hormony 2
Inne Specyficzność względem fazy cyklu Leki niezależne od fazy cyklu Alkilujące: nitrogranulogen, chlorambucyl, cyklofsfamid, ifosfamid Antybiotyki przeciwnowotworowe Pochodne nitrozomocznika Cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna, dakarbazyna Leki alkilujące Przyłączają wysoce reaktywne rodniki do grup nukleofilowych cząsteczek biologicznych Zakłócenie procesów życiowych komórki Wszystkie fazy cyklu komórkowego; najsilniej późna faza G1, faza S Toksyczność: zahamowanie czynności szpiku kostnego, toksyczne działanie na śluzówkę (wrzody przewodu pokarmowego), nudności, wymioty, bezpłodność, wypadanie włosów Pochodne iperytu azotowego: cyklofosfamid, chlormetyna, trofosfamid Etyloiminy Estry kwasu sulfonowego Pochodne nitrozomocznika Triazemy Antymetabolity Antymetabolity kwasu foliowego, zasad azotowych, analogi nukleozydów S-specyficzne; kompetycyjne hamowanie reakcji metabolicznych/wbudowanie analogu zamiast normalnego substratu 3
Działania niepożądane: supresja szpiku kostnego Antagoniści kwasu foliowego: metotreksat, edatreksat, trimetreksat Antagoniści pirymidyn: 5-fluorouracyl, kapecytabina, floksurydyna, tegafur Antagoniści puryn: 6-merkaptopuryna, tioguanina Analogi nukleozydów: cytarabina, kladrybina, pentostatyna Środki pochodzenia naturalnego Alkaloidy barwinka: winkrystyna, winblastyna Blokada polimeryzacji mikrotubul Taksoidy: paklitaksel, docetaksel Antybiotyki: Stabilizacja mikrotubul Wiązanie z DNA (uszkadzanie, blokada replikacji), generowanie wolnych rodników, uszkadzanie błon komórkowych Antracykliny (doksorubicyna, aklarubicyna, epirubicyna), daktinomycyna, bleomycyna Inhibitory topoizomerazy I: kamptotecyna, topotekan, irinotekan Specyficzność fazowa: S, G1 Hormony Stosowane jeżeli na powierzchni komórek docelowych obecne są receptory, zaś hormon stymuluje (antagoniści) bądź inhibuje (agoniści) wzrost komórki Adrenokortykosteroidy (prednizon, hydrokortyzon, deksametazon) Hormony płciowe Estrogeny (etynyloestradiol, fosfestrol) Antyestrogeny (tamoksyfen, raloksyfen) Progestageny (medroksyprogesteron, megestrol) Androgeny (testosteron, metylotestosteron) Antyandrogeny (cyproteron, flutamid, anandron) Analogi gonadoliberyny (GNRH): goserelina, leuprorelina, buserelina, tryptorelina Inhibitory aromatazy: aminoglutetimid, formestan, anastrozol, letrozol, worozol, eskemestan 4
Inne Cisplatyna: wiązania krzyżowe w DNA; inhibicja replikacji i transkrypcji. Prokarbazyna: pęknięcia chromosomów; blokada syntezy DNA, RNA, białek. Hydroksykarbamid: inhibicja reduktazy rybonukleotydowej. L-asparaginaza: obniża poziom L-asparaginy (nie jest syntetyzowana przez komórki nowotworowe ostrej białaczki limfoblastycznej). Przeciwciała monoklonalne, np. trastuzumab przeciwko receptorom HER2 (nadekspresja w 30% przypadków raka piersi) uniemożliwia dimeryzację receptora, jego fosforylację (aktywację) i blokuje dalsze przekazywanie sygnału, uwrażliwiając komórkę na sygnały proapoptotyczne Drogi podawania cytostatyków Infuzja dożylna Doustnie, jeżeli zakładany jest dłuższy okres cyklu leczniczego Dotętniczo (np. podawanie do tętnic wątrobowych => leczenie przerzutów do wątroby) Perfuzja: odcięcie części ciała od krążenia (np. kończyny), podanie cytostatyków krążeniem pozaustrojowym; np. leczenie czerniaków i mięsaków Dokanałowo: podanie cytostatyków do płynu mózgowo-rdzeniowego Dojamowo: podanie cytostatyków bezpośrednio do jam ciała (płucna, brzuszna) Rodzaje chemioterapii Radykalne leczenie wyłączne: białaczki, chłoniaki Leczenie uzupełniające: po zabiegu chirurgicznym Leczenie poprzedzające: przedoperacyjne Jednocześnie z innymi metodami: np. radioterapią Leczenie paliatywne: choroba w stadium nieuleczalnym; poprawa jakości życia Najczęstsze działania niepożądane Nudności i wymioty Podrażenienie receptorów serotoninonwych w mózgu i rdzeniu; podrażnienie błony śluzowej żołądka Profilaktyka: inhibitory receptora serotoninowego, metoclopramid; odpowiednia dieta, psychoterapia Wypadanie włosów Całe ciało Odwracalne 5
Brak metod zapobiegających Mielotoksyczność Uszkodzenie wszystkich aktywnych komórek henatopoetycznych Neurotoksyczność Alkaloidy barwinka, taksoidy: zaburzenie przewodnictwa włókien nerwowych Asparaginaza: powstający kwas asparaginowy może powodować zaburzenia psychiczne Prokarbazyna: przenika barierę krew-mózg; słaby inhibitor monoaminooksydazy => zaburzenia neurologiczne i psychiczne Cisplatyna:zaburzenia słuchu, neuropatie obwodowe Pneumotoksyczność Bleomycyna: gromadzenie w płucach, uszkodzenie pneumocytów; istotne ryzyko zwłóknienia przy dawce kumulacyjnej > 400mg Układ moczowy Metotreksat: zmiany zapalne (odpowiadają na kortykosteroidy) Leki alkilujące (busulfan, karmustyna): nieodwracalne włóknienie miąższu płucnego Cyklofosfamid: zapalenie pęcherza moczowego Cisplatyna: uszkodzenie nabłonka kanalików nerkowych Metotreksat: w wysokich dawkach uszkadza kanaliki nerkowe Kardiotoksyczność Antracykliny (kardiotox. typu1): tworzenie wolnych rodników uszkadzających kardiomiocyty => arytmie, kardiomiopatie Trastuzumab (kardiotox. typu 2): prawidłowa aktywacja HER2 jest istotna dla właściwego funkcjonowanie serca => zaburzenie wzrostu i mechanizmów naprawczych kardiomiocytów Fluorouracyl: skurcza naczyń wieńcowych => dusznica bolesna Nabłonek przewodu pokarmowego Nadżerki, owrzodzenia, perforacje Brak skutecznej prewencji Łagodzenie objawów, zapobieganie infekcjom Zaburzenia płodności Mężczyźni: uszkodzenie spermatocytów Kobiety: zaburzenie miesiączkowania; przedwczesna menopauza 6
Przez dwa lata po zakończeniu chemioterapii nie wolno dopuścić do zapłodnienia 7