Podstawy farmakologicznego leczenia nowotworów. Marcin Napierała Zielona Góra, 5 grudnia 2010

Transkrypt

1 Marcin Napierała Zielona Góra, 5 grudnia 2010

2 Definicja nowotworu: Nie kontrolowany przez organizm rozplem części dotychczas prawidłowych komórek, ich rozrost i zdolność dawania przerzutów Nowotwór złośliwy Duże tempo wzrostu Naciekający i niszczący sąsiednie tkanki Dający przerzuty Nowotwór łagodny: Wolne tempo wzrostu Nienaciekający (wzrost rozpychający ) sąsiednich tkanek Niedający przerzutów

3 Rak (carcinoma) nowotwór złośliwy wychodzący z tkanki nabłonkowej: Rak skóry, rak piersi, rak jelita grubego, itd. Mięsak (sarcoma) nowotwór złośliwy pochodzenia nienabłonkowego: Mięśniakomięsak, tłuszczakomięsak, itd. Nowotwory łagodne wychodzące z tkanki nienabłonkowej: włókniaki, mięśniaki macicy, tłuszczaki, gruczolakowłókniaki piersi, naczyniaki, itd.

4 Patogeneza nowotworów: Inicjacja pojawienie się pojedynczej zmienionej komórki zdolnej do proliferacji Promocja rozmnażanie się zmienionych komórek oraz pojawiania się kolejnych zaburzeń i nieprawidłowości Progresja pojawienie się cech złośliwości, a więc zdolność do wzrostu inwazyjnego i nabycie zdolności do tworzenia przerzutów

5 Patogeneza nowotworów: Model doświadczalny: skóra myszy Czynnik inicjujący (karcynogen) benzopiren Czynnik promocyjny ester dwuterpenowy Przebieg doświadczenia: Wielokrotna ekspozycja na czynnik inicjujący Pojedyncza ekspozycja na czynnik inicjujący Wielokrotna ekspozycja na czynnik promocyjny Pojedyncza ekspozycja na czynnik inicjujący i następująca wielokrotna ekspozycja na czynnik promujący

6 Patogeneza nowotworów: Wielokrotna ekspozycja na czynnik inicjujący Duża częstość rozwoju guzów Pojedyncza ekspozycja na czynnik inicjujący Brak guzów Wielokrotna ekspozycja na czynnik promocyjny Brak guzów Pojedyncza ekspozycja na czynnik inicjujący i następująca wielokrotna ekspozycja na czynnik promujący Duża częstość rozwoju guzów

7 Porównanie procesów inicjacji i promocji: inicjacja promocja proces mutacja zmiana ekspresji genów odwracalność nieodwracalny odwracalny czas trwania krótki długi wartość progowa nie istnieje obecna dostrzegalność nie dający się zidentyfikować wyraźnie widoczny

8 Zjawisko progresji Pojawienie się nowych cech w guzie Zwiększenie tempa wzrostu Zwiększenie autonomii komórek Inwazyjność (naciek podścieliska) Zdolność do przerzutowania w/w towarzyszą mierzalne zmiany w kariotypie komórek nowotworowych Aktywacja protoonkogenów (na przykład w przewlekłej białaczce szpikowej obecna jest translokacja części chromosomu 9 do 22) Wyhamowanie genów supresorowych

9 Histoklinika nowotworów: Inwazja Wzmożona ruchliwość komórek nowotworowych Zdolność do proteolizy Utrata zahamowania kontaktowego Przerzutowanie Jedna lub więcej komórek nowotworowych rośnie w pewnej odległości od ogniska pierwotnego Drogą krwi Drogą limfatyczną 1 ognisko przerzutowe na komórek wchodzących do krwiobiegu Szerzenie się przez ciągłość Jamy ciała np. rak jajnika Naczynia krwionośne Nerwy Wzdłuż kanału operacyjnego - implantacja

10 Cykl komórkowy:

11 Cykl komórkowy: G0 faza spoczynkowa, komórki nie dzielą się. Czym więcej komórek znajduje się w fazie G0 tym guz jest mniej podatny na chemioterapię G1 faza przygotowania do replikacji genomu S faza syntezy, replikacja genomu (zawartość DNA zwiększa się 2x G2 faza przygotowująca do mitozy (krótkotrwała) M faza mitozy (podział komórki na dwie potomne) Po podziale komórki część z nich przechodzi do spoczynku (G0), część aktywnie się dzieli (G1) a część jest dojrzałą komórką nie ulegającą dalszym podziałom (np. przewlekła białaczka limfatyczna)

12 Cykl komórkowy: Komórki nowotworowe (w przeciwieństwie do prawidłowych komórek) ulegają niepohamowanym podziałom: przyrost liczby komórek jest większy niż utrata przez obumieranie. Dynamikę wzrostu określa: - frakcja wzrostowa, czyli odsetek komórek znajdujących się w cyklu komórkowym - długość cyklu komórkowego - wskaźnik ubytku komórek (odsetek komórek ulegających utracie

13 Cykl komórkowy: Leki działające w fazie S: Doksorubicyna Fludarabina Fluorouracyl Gemcytabina Kapecytabina Metotreksat Prokarbazyna Leki działające w fazie G2: Bleomycyna Irynotekan Mitoksantron Leki działające w fazie M: Winkrystyna Winblastyna Etopozyd Paklitaksel Docetaksel Leki działające w fazie G1: Asparaginaza Glikokortykosterydy

14 Wrażliwość nowotworu na leczenie: Zależna od fazy cyklu komórkowego Zależna od odsetka komórek proliferujących (Ki-67) Heterogenność komórkowa guza (różna wrażliwość na różne substancje lecznicze) Masa guza Ukrwienie / utlenowanie guza Obecność receptorów punktów uchwytu dla leków na powierzchni komórek nowotworowych Terapie hormonalne Terapie celowane Tzw. terapie genowe leczenie ukierunkowane na szlaki przekazywania informacji wewnątrz komórki (kinazy)

15 Mechanizmy oporności guza na leki: 2 główne typy oporności: Oporność swoista wobec jednego leku Oporność swoista wobec wielu leków Oporność wielolekowa (MDR multi drug resistance) Związana z amplifikacją genów Przykłady lekooporności: Zmniejszone wnikanie leku Zmniejszone gromadzenie leku Zmniejszona aktywacja leku Zwiększona inaktywacja leku Zmiany poziomu docelowych receptorów Zwiększenie procesów naprawczych Zmiany metabolizmu komórkowego

16 Chemiczne czynniki rakotwórcze: Dym tytoniowy Węglowodory Barwniki Aflatoksyny Cytostatyki Azbest Pył drewniany

17 Fizyczne czynniki rakotwórcze: Promieniowanie X (większość lokalizacji) Promieniowanie podczerwone (rak skóry) Ultrafiolet (czerniak skóry) Promieniowanie jonizujące pochodzenia militarnego (większość lokalizacji) Izotopy radu (malarze tarcz zegarowych mięsaki głowy, kości) Radon (rak płuca) Promieniowanie gamma, neutrony (pracownicy przemysłu nuklearnego szpiczak mnogi, białaczki)

18 Bakteryjne i wirusowe czynniki rakotwórcze: Helicobacter pyroli chłoniaki żołądka HPV t. 16, 18 rak szyjki macicy EBV chłoniak Burkitta Schistosoma haematobium (pasożyt) rak pęcherza moczowego HCV rak wątrobowokomórkowy HTLV 1 białaczki HIV mięsak Kaposiego

19 Leki hormonalne jako czynniki rakotwórcze: DES (dwuetylostilbestrol) rak pochwy u córek kobiet leczonych w przeszłości oraz rak jądra u synów HTZ (estrogen) rak endometrium, rak piersi

20 Epidemiologia nowotworów: Krajowy Rejestr Nowotworów

21 Epidemiologia nowotworów: Zapadalność (zachorowalność): Liczba nowych zachorowań w przedziale czasu (1 rok) na 100 tys. osób badanej populacji Chorobowość: Liczba chorych w danej chwili na konkretną chorobę w określonej grupie mieszkańców (np. na 100 tys. mieszkańców). Współczynnik ten obejmuje zarówno osoby chorujące już wcześniej, jak i nowo stwierdzone przypadki Umieralność: liczbę zgonów spowodowanych daną chorobą na 100 tys. ogółu obserwowanej populacji (czyli osób zdrowych i chorych łącznie) Śmiertelność: iloraz liczby zgonów spowodowanych daną chorobą i liczby chorych na tę chorobę

22 Epidemiologia nowotworów: Wskaźnik struktury Liczba obrazująca częstość występowania danego nowotworu w stosunku do ogółu zachorowań Tendencje (przykłady): Wzrost zachorowań na raka płuca Spadek zachorowań na raka żołądka Spadek umieralności na ziarnicę (chłoniak Hodgkina)

23 Rodzaje leczenia systemowego nowotworów: Rodzaje chemioterapii: Chemioterapia indukcyjna Chemioterapia konsolidująca Chemioterapia intensyfikująca Chemioterapia podtrzymująca Chemioterapia adjuwantowa (uzupełniająca) Chemioterapia neoadjuwantowa (wstępna) Chemioterapia paliatywna Chemioterapia ratunkowa (salvage) Chemioterapia dokanałowa Chemioterapia dojamowa

24 Rodzaje leczenia systemowego nowotworów: Rodzaje hormonoterapii: Estrogeny (rak prostaty) Androgeny (rak piersi) Gestageny (progesteron rak endometrium) Antyhormony (tamoxifen rak piersi) Analogi gonadoliberyn (podwzgórze) rak prostaty, rak piersi Czynniki wzrostu (granulocytów, erytrocytów) Leki tzw. biologiczne celowane (inhibitory kinaz i innych szlaków przekazywania sygnału)

25 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Leki alkilujące Blokujące syntezę DNA (sieciowania nici DNA) Przykłady: cisplatyna, temozolomid, ifosfamid, cyklofosfamid Antymetabolity Blokowanie biosyntezy kwasów nukleinowych Przykłady: 5-fluorouracyl, metotreksat, fludarabina, gemcytabina, kapecytabina Alkaloidy roślinne Pochodne podofiliny: Hamowanie topoizomerazy II blokowanie syntezy DNA zatrzymanie cyklu komórkowego Przykłady: etopozyd, tenipozyd Pochodne barwinka: Wiązanie z tubuliną zahamowanie mitozy Przykłady: winkrystyna, winblastyna Taksoidy: Stabilizowanie mikrotubul zahamowanie mitozy Przykłady: paklitaksel, docetaksel

26 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Antybiotyki przeciwnowotworowe: Antracykliny Tworzenie dodatkowych wiązań między DNA i RNA Hamowanie enzymu topoizomerazy I i II Tworzenie wolnych rodników Doksorubicyna, epirubicyna, idarubicyna, daunorubicyna, mitoksantron Bleomycyna działa w fazie G2 cyklu komórkowego, wymaga tlenu Mitomycyna

27 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Steroidy Działają w fazie G1 cyklu komórkowego Dexamethason (Dexaven) Chłoniaki, szpiczak mnogi Prednizon (Encorton) Chłoniaki, białaczki Medroksyprogesteron (Depo Provera) Rak endometrium, rak piersi, rak nerki Metyloprednizolon (Depo Medrol) Przeciwobrzękowo, przeciwwymiotnie

28 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Leki syntetyczne 70% wszystkich leków jest uzyskiwanych na drodze syntezy chemicznej Fazy pozyskania leku: Program skriningowy określenie aktywności substancji Specyficzne linie komórkowe (60 ludzkich linii komórkowych uzyskanych z 7 typów nowotworów: rak płuca, jelita grubego, sutka, jajnika, nerki, czerniaka i białaczka) Ocena aktywności (hamowanie ponad 50% komórek nowotworowych) Corocznie bada się około 10 tys. substancji, tylko 5% przechodzi do dalszych testów

29 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Leki syntetyczne 70% wszystkich leków jest uzyskiwanych na drodze syntezy chemicznej Fazy pozyskania leku: Badania przedkliniczne na zwierzętach ocena aktywności substancji in vivo Badanie farmakokinetyki, dawki śmiertelnej LD 10%, LD 50% i LD 100% Ekwiwalent LD 10% podaje się innemu gatunkowi zwierząt jeśli potwierdzi to określona toksyczność, rozpoczyna się faza I badania klinicznego W fazie I podaje się 1/10 dawki LD 10%

30 Farmakologia leków przeciwnowotworowych: Preparaty radioaktywne radioimmunoizotopy I 131 Tositumomab leczenie chłoniaka grudkowego, CD20+ Ibritumomab tiuxetan Y 90 leczenie chłoniaków nieziarniczych z receptorem CD20+ Stront izotop Sr 89 leczenie późnej fazy bolesnych przerzutów raka prostaty do kości Samar izotop Sm 153 jw.

31 Interakcje między lekami cytostatycznymi Zasady łączenia cytostatyków: Poszczególne leki powinny różnić się mechanizmem działania Powinny różnić się działaniami ubocznymi Każdy z leków powinien być podawany w dawce zbliżonej do dawki terapeutycznej stosowanej w monoterapii Nie podaje się (nie kojarzy się) leków nie działających w monoterapii Rytm podawania: Duże dawki co 3-6 tygodni Małe dawki codziennie lub co 7 dni

32 Interakcje między lekami cytostatycznymi Zasady łączenia cytostatyków: Poszczególne leki mają różny profil działań niepożądanych, przykłady: Pochodne platyny (cisplatyna - DDP, karboplatyna - CBP) nasilają nefro- (DDP), neuro- (DDP) toksyczność, mielo- (CBP) toksyczność Taksany (paklitaksel) neurotoksyczność, kardiotoksyczność Antracykliny (doksorubicyna) kardiotoksyczność Trastuzumab (Herceptyna) kardiotoksyczność Metotreksat mielotoksyczność, uszkodzenie śluzówek 5-fluorouracil uszkodzenie błon śluzowych

33 Interakcje między lekami cytostatycznymi Zasady łączenia cytostatyków niepożądane reakcje zachodzące wskutek łączenia cytostatyków: Zmniejszanie toksyczności łączenia cytostatyków: Rak jajnika: paklitaksel z platyną aby zmniejszyć neurotoksyczność, podajemy najpierw paklitaksel a następnie platynę Rak piersi: paklitaksel z doksorubicyną aby zmniejszyć kardiotoksyczność, podajemy najpierw doksorubicynę a następnie paklitaksel Rak jelita grubego: aby zmniejszyć uszkodzenie szpiku i błon śluzowych (5-Fu) podajemy folinianu wapnia przed 5-Fu Białaczki: aby zmniejszyć ryzyko uszkodzenia szpiku kostnego przez metotreksat (MTX) podajemy duże dawki folinianiu wapnia po MTX

34 Chemioterapia białaczek: Białaczki przewlekłe Limfatyczna Szpikowa Białaczki ostre: Limfoblastyczna Szpikowa Indukcja remisji (kilka tygodni) Konsolidacja remisji (kilkanaście tygodni) Podtrzymanie remisji (kilkadziesiąt tygodni)

35 Chemioterapia chłoniaków nieziarniczych: Sposób leczenia zależny od typu chłoniaka Sposób leczenia zależny od stopnia zaawansowania Podstawowy schemat: CHOP +/- R (zależnie od obecności receptora CD20) Inne schematy zależne od rodzaju chłoniaka

36 Chemioterapia chłoniaka ziarniczego (Hodgkina): Sposób leczenia zależny od stopnia zaawansowania Podstawowy schemat: ABVD Wczesne stopnie zaawansowania (CS IA IIA) 2-4 cykli chemioterapii + IFRT (radioterapia) Późne stopnie zaawansowania (CS IIB IV) 6-8 cykli chemioterapii +/- IFRT Leczenie wczesnej wznowy lub choroby opornej: DHAP, ESHAP + procedura przeszczepowa

37 Chemioterapia szpiczaka plazmocytowego: Pacjent kwalifikowany do przeszczepu Pacjent nie kwalifikowany do przeszczepu Bortezomib + dexamethason Talidomid + dexamethason Melphalan / Encorton / Vinkrystyna

38 Chemioterapia raka płaskonabłonkowego głowy i szyi Cisplatyna (jako fotouczulacz do radioterapii) Cisplatyna + 5-fluorouracil (leczenie paliatywne) Metotreksat (II rzut chemioterapii paliatywnej) tylko u wybranych pacjentów (brak wpływu na czas przeżycia) Cetuximab (przeciwciało monoklonalne przeciwko EGFR) leczenie skojarzone immuno-radioterapią Lepsze (?) efekty u ludzi z infekcją HPV

39 Chemioterapia nowotworów układu pokarmowego Podstawowe leki: Pochodne platyny (cisplatyna, oksaliplatyna) Irinotekan 5-Fluorouracil (+/- folinian wapnia) Kapecytabina (Xeloda) lek doustny Gemcytabina (rak trzustki) Schematy: DDP+5Fu rak przełyku DDP+5Fu+Lv+EPI rak żołądka OXL+5Fu+Lv rak jelita grubego IRI+5Fu+Lv rak jelita grubego

40 Chemioterapia nowotworów układu moczowopłciowego: Kobiety: Rak szyjki cisplatyna, ifosfamid Rak trzonu cisplatyna, adriamycyna, cyklofosfamid, hormonoterapia Rak jajnika paklitaksel, cis- lub karboplatyna Mężczyźni: Rak jądra cisplatyna, vepesid, bleomycyna Rak prącia cisplatyna, 5-fluorouracil Rak prostaty hormonoterapia, docetaksel, radioaktywny stront

41 Chemioterapia nowotworów układu moczowopłciowego: Rak pęcherza moczowego: MVAC (MTX+VBL+ADM+DDP) KG (CBP + GEM) Rak nerki: Sorafenib Sunitinib Tensirolimus Panitumumab Interleukina Interferon Bevacizumab

42 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Kobieta: Rak szyjki macicy Cisplatyna, ifosfamid, bleomycyna Leczenie radykalne: fotouczulacz do RT Leczenie paliatywne: cisplatyna Rak trzonu / endometrium PAC Hormonoterapia (Depo Provera) Złośliwe rozrosty trofoblastu Rak pochwy Rak sromu

43 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Kobieta: Rak jajnika Leczenie zależne od stopnia zaawansowania CS IA IB obserwacja, przy G3 do rozważenia chemioterapia CS IC 3-6 cykli chemioterapii CS II-IV 6-8 cykli chemioterapii dożylnej / dożylna + dootrzewnowa

44 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Mężczyzna: Rak jądra Rak prostaty Rak prącia Rak moszny

45 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Mężczyzna: Rak jądra Nasieniaki Nienasieniaki Leczenie zależne od stopnia zaawansowania Rokowanie dość dobre Chemioterapia: protokół BEP Chemioterapia ratunkowa: VeIP, TIP

46 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Mężczyzna: Rak prostaty Hormonoterapia (radykalna i paliatywna) Radioizotopy (przeciwbólowe, bez wpływu na długość przeżycia) Chemioterapia (tylko paliatywna) MTOX historyczna DXL obecnie stosowana

47 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Mężczyzna: Rak prącia Głównie rak płaskonabłonkowy Cisplatyna, bleomycyna Rokowanie złe Leczenie systemowe ma charakter paliatywny

48 Chemioterapia nowotworów narządu rodnego Mężczyzna: Rak moszny Czynniki ryzyka Głównie rak płaskonabłonkowy Bardzo rzadki Chemioterapia ma charakter paliatywny Cisplatyna, 5-fluorouracil, bleomycyna

49 Chemioterapia nowotworów tkanek miękkich i kości Chemioterapia ma charakter marginalny Najczęściej leczenie paliatywne Mięsaki o największej chemiowrażliwości: Rhabdomyosarcoma Sarcoma synoviale Rokowanie w stadium rozsiewu złe

50 Chemioterapia czerniaka złośliwego Charakter paliatywny DTIC (dakarbazyna) Do 20% odpowiedzi Brak znaczącego wpływu na przeżycie IFN alfa-2, IL-2 Dłuższe przeżycia, gorsza jakość życia Tamoxifen (bez wpływu na przeżycie) Nowe leki -?

51 Chemioterapia białaczek u dzieci Indukcja remisji Szybka redukcja masy komórek białaczkowych istotne w zapobieganiu lekooporności Osiągnięcie całkowitej remisji Zła odpowiedź na początkowe 7 dni terapii świadczy o pierwotnej chemiooporności 3 lub 4 cytostatyki (prednizon, vinkrystyna, L- asparaginaza, antracykliny) Remisja u 97-99% pacjentów

52 Chemioterapia białaczek u dzieci Konsolidacja remisji W momencie remisji w organizmie znajduje się około 1x10 9 komórek białaczkowych Konsolidacja ma za zadanie zniszczenie owych komórek nowotworowych Prewencja inwazji mózgowia (CUN) Metotreksat dokanałowy Dexamethason Radioterapia CUN

53 Chemioterapia białaczek u dzieci Leczenie podtrzymujące remisję Długotrwała chemioterapia Do 24 miesięcy leczenia (zwłaszcza w ALL z wolno proliferującymi blastami) Metotreksat (często doustnie) z 6- merkaptopuryną

54 Chemioterapia guzów litych u dzieci Najczęstsze: Nerczak płodowy guz Wilmsa Nerwiak zarodkowy neuroblastoma Nowotwory tkanek miękkich Nowotwory kości Guzy zarodkowe

55 Chemioterapia guzów litych u dzieci Najczęściej leczenie zaczyna się od chemioterapii indukcyjnej wielolekowej Chemioterapia daje lepsze efekty niż u dorosłych Celem jest uzyskanie długotrwałej remisji lub wyleczenia Zniszczenie mikro ognisk przerzutowych Zmniejszenie masy guza zwiększenie możliwości leczenia chirurgicznego

56 Chemioterapia guzów litych u dzieci Leczenie uzależnione od: Rodzaju (rak, mięsak, białaczka) Lokalizacji (CUN, kończyny) Miejscowej rozległości nowotworu Dynamiki i stanu zaawansowania Leczenie obejmuje: Zniszczenie mikroskopowych ognisk npl Stworzenie większych możliwości leczenia poprzez leczenie dokanałowe;

57 Chemioterapia guzów litych u dzieci Guz Wilmsa Szkoła amerykańska (pierwotnie radykalny zabieg operacyjny) Szkoła europejska (pierwotnie chemioterapia wstępna bez uzyskania rozpoznania, zabieg operacyjny w drugim etapie) Protokoły chemioterapii uzależnione są od stadium oraz stopnia zaawansowania Rokowanie dość dobre: CS I i II wyleczenie do 95% Złe rokowanie (CS IV, anaplazja) do 50% wyleczeń

58 Chemioterapia guzów litych u dzieci Nerwiak zarodkowy (neuroblastoma) Lokalizacja w przestrzeni zaotrzewnowej 60%, śródpiersie tylne 15%, miednica 5% Protokoły chemioterapii uzależnione są od stadium oraz stopnia zaawansowania Rokowanie złe: U chorych do 1 r.ż. przeżycia do 75% Powyżej 2 r.ż. - przeżycie spada do 30%

59 Rak piersi u kobiet Leczenie systemowe: Chemioterapia Hormonoterapia Immunoterapia Zasady ogólne leczenia systemowego: Grupa ryzyka nawrotu raka Estrogeno -zależny Niepewna estrogenozale żność Stopień estrogenozależności Estrogenoniezależny niska średnia duża HT lub obserwacja HT lub obserwacja HT lub CHT->HT CHT->HT CHT->HT CHT->HT X CHT CHT

60 Rak piersi u kobiet Leczenie systemowe: Chemioterapia Wstępna (neoadjuwantowa) Uzupełniająca (adjuwantowa) Paliatywna Podstawowe leki: Doksorubicyna (ADM) Docetaxel (DXL) 5-fluorouracyl (5Fu) Cyclofosfamid (CTX)

61 Rak piersi u kobiet Leczenie systemowe: Chemioterapia leki rzadziej stosowane: Vinorelbina Paklitaksel Metotreksat Epirubicyna Mitoksantron

62 Rak piersi u kobiet Leczenie systemowe: Hormonoterapia Tamoksifen Anastrozol Letrozol Fulwestrant Octan megestrolu Goserelina

63 Rak piersi u kobiet Leczenie systemowe: Immunoterapia Trastuzumab Lapatinib

64 Ocena stopnia odpowiedzi na chemioterapię Badanie kliniczne Badania radiologiczne Kryteria WHO Kryteria RECIST: remisja całkowita ustąpienie wszystkich zmian nowotworowych, remisja częściowa zmniejszenie wymiarów wszystkich zmian nowotworowych o 30% przez niż 4 tygodnie, progresja powiększenie się przynajmniej jednej zmiany o > 20% lub pojawienie się nowej zmiany, stabilizacja wszystkie pozostałe przypadki. Ocena jakości życia QoL Ocena stanu ogólnego PS WHO Ocena toksyczności leczenia Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE, 2006 r.)