Chemioterapia przeciwnowotworowa

Transkrypt

1 Chemioterapia przeciwnowotworowa Definicje Nowotwór jest chorobą, w której dochodzi do niekontrolowanego podziału komórek i rozsiewania tych zmienionych genetycznie komórek w całym organizmie Dr Piotr Ruszkowski Jest to jedna z głównych przyczyn zgonów w krajach rozwiniętych Komórki nowotworowe Niekontrolowany rozrost Zaburzenie różnicowania i utrata funkcji fizjologicznych Inwazyjność Zmiana genetyczna Aktywacja protoonkogenów do onkogenów Inaktywacja genów supresorowych przeciwnowotworowych Zdolność do przerzutów Protoonkogeny Są to geny kontrolujące podziały komórkowe i apoptozę, ale w pewnych warunkach lub pod wpływem niektórych substancji chemicznych (kancerogenów) i biologicznych (wirusów) ulegają konwersji do onkogenów Inaktywacja genów supresorowych Zdrowe komórki zawierają geny posiadające zdolność hamowania zmian rozrostowych nazywane anty-onkogenami Udowodniono że mutacje zachodzące w tych genach prowadzą do indukcji różnych rodzajów nowotworów 1

2 p53 Białko odpowiedzialne za supresję nowotworową (naprawa DNA oraz indukcja apoptozy) Mutacja dziedziczona zespół Li Fraumeni: nowotwory rak sutka, kory nadnerczy, mózgu, ostra białaczka, osteosarcoma i mięsaki Prezentacja kliniczna Pierwsze objawy choroby nowotworowej rozwijają się kiedy guz rośnie do średnich rozmiarów zawierających 10(9) komórek czyli 1 cm średnicy albo 1 gram masy Objawy zależne są od typu nowotworu Typy nowotworów Łagodne zmiany wolno rosnące, zlokalizowane Złośliwe szybko rosnące, rozsiewane do sąsiednich tkanek, niszczące bez terapii A. Guzy lite carcinoma (płuca, jelito, pierś), sarcoma (kości, mięśnie) B. Hematologiczne chłoniaki, białaczki (przewlekła, ostra, limfoblastyczna), szpiczak (MM) Rozwój nowotworowy jest regulowany genetycznie poprzez wieloetapowy proces Inicjacja - zdrowe komórki eksponowane na czynniki kancerogenne (chemiczne, fizyczne i biologiczne) prowadzą do nieodwracalnych zniszczeń i selektywnego rozrostu Promocja zmiany środowiskowe Transformacja powstają kolejne komórki nowotworowe Progresja dodatkowe zmiany genetyczne przyspieszające proliferację guza Fazy cyklu komórkowego G0 faza spoczynkowa: brak podziałów komórkowych a komórki są niewrażliwe na chemioterapię G1 faza postmitotyczna (10-24 godzin)-rna i białka (synteza) S faza syntezy DNA (10-20 godzin) synteza DNA G2 faza premitotyczna (2-10 godzin) synteza RNA i topoizomeraz (I i II) M mitoza: zachodzą podziały komórkowe(30-60 minut) powstają dwie siostrzane komórki Leki działające w fazach cyklu Kombinacja leków cytotoksycznych działających na różne fazy cyklu efekt maksymalny Leki fazowo specyficzne działają silniej na szybko rosnące nowotwory M: alkaloidy vinca, taksany G1: asparaginaza, prednizon S: antymetabolity G2: bleomycyna, etopozyd Leki fazowo niespecyficzne karmustyna, lomustyna, radioterapia (również faza G0) 2

3 Apoptoza Genetyczny program samozniszczenia komórki Proces stanowiący submolekularne mikrośrodowisko w komórce Zidentyfikowany i poznany po opisaniu nadekspresji genu Bcl2 Wyhamowana apoptoza Nowotwory i oporność Autoimmunizacja Restenoza Nawracające infekcje Nadmierna apoptoza Niedokrwienie Niewydolność serca Neurodegeneracja Stany zapalne HIV/AIDS Infekcje bakteryjne Cukrzyca 1 typu Przewlekły ból Chemioterapia Leczenie systemowe, agresywne i długie Stosowana w leczeniu nowotworów pierwotnych oraz przerzutów nowotworowych Terapia biologiczna: przeciwciała monoklonalne, interferony, interleukiny i szczepionki przeciwnowotworowe. Nowe grupy terapeutyczne Chemioterapeutyki Bardzo wąski indeks terapeutyczny i silnie uwypuklone działania toksyczne Większa skuteczność w polifarmakoterapii (synergizm) Chemioterapia jest najskuteczniejsza podczas działania na szybko dzielące się komórki. Większość leków uszkadza bezpośrednio DNA Leki działają na różne fazy cyklu komórkowego Mogą być specyficzne lub niespecyficzne fazowo Efekt terapeutyczny widoczny jest również jako toksyczny w stosunku do zdrowych i szybko dzielących się komórek organizmu 3

4 Większość leków uszkadza DNA i inicjuje proces apoptozy Mogą hamować wzrost zdrowych komórek: szpiku kostnego, układu płciowego (niepłodność), cebulek włosów oraz narządów wewnętrznych płodu (działanie teratogenne) Większość wywołuje nudności i wymioty ośrodkowe Chemioterapia Farmakoterapia leczenie, maksymalne zniszczenie komórek raka razem z terapią konsolidacyjną (eliminującą schorzenia towarzyszące nie dające objawów). Oparta na wspomaganiu przez układ immunologiczny Paliatywna ograniczenie rozmiaru nowotworu, kontrola wzrostu i redukcja objawów (pacjenci u których ww. nie jest możliwe lub odmawiający leczenia) mniejsza toksyczność Adjuwantowa po operacji chirurgicznej w celu wyeliminowania schorzenia lub utrzymania nowotworu na poziomie mikrometastazy Neoadjuwantowa przed główną terapią (farmakologia, radioterapia lub chirurgia) w celu np. zmniejszenia masy guza nieoperacyjnego Ratująca (ocalająca) próba terapii przy braku powodzenia poprzedniej Podtrzymująca w celu wydłużenia remisji Podział chemioterapii Klasyczna główne grupy leków Celowana molekularne mechanizmy działania Klasyfikacja leków Leki alkilujące Antymetabolity Antybiotyki cytotoksyczne Inhibitory mitozy Inhibitory topoizomerazy Enzymy Inhibitory kinazy tyrozynowej Różne mechanizmy (retinoidy, trójtlenek arsenu) Hormony Leki biologiczne (inhibitory angiogenezy, inhibitory deacetylazy histonowej) Leki alkilujące Zawierają grupy alkilowe wiążące się z DNA składników komórkowych Są to środki fazowo niespecyficzne Większość posiada dwie grupy alkilujące i reaguje z dwoma nukleofilami (np. N7 guaniny) 4

5 Działania niepożądane grupowe Cyklofosfamid Mielosupresja Nudności i wymioty Niepłodność Hepatotoksyczność Zwłóknienie płuc (busulfan, chlorambucil) Nowotwory, immunosupresja, amyloidoza Działania niepożądane zagrażające życiu (ostra białaczka, niepłodność, nowotwory wtórne) Najczęściej: wymioty, biegunka, mielosupresja Kojarzony w immunosupresji (azatiopryna) Brak specyficzności białaczki, guzy lite, chłoniaki, guzy mózgu MESNA Uromitexan Stosowany w celu zabezpieczenia przed krwotocznym zapaleniem pęcherza moczowego (cyklofosfamid i ifosfamid) Środek mukolityczny - Mucofluid Cisplatyna Związek kompleksowy zawierający atom platyny otoczony dwoma chlorami i dwoma grupami amoniowymi Cisplatyna Po wniknięciu do komórki chlor dysocjuje uwalniając reaktywny kompleks wchodzący w interakcje z DNA Cisplatyna podawana jest w wolnych wlewach Powoduje poważne działanie nefrotoksyczne pomimo stosowania terapii nawadniającej, neurotoksyczność i ototoksyczność Wywołuje uporczywe wymioty i nudności Ondansetron bloker 5HT3 Carboplatyna - pochodna 5

6 Ondansetron, granisetron, dolasteron Metoclopramid Lorazepam Diphenhydramine Aprepitant, Fosaprepitant Oxaliplatyna Odmienna budowa chemiczna Nowotwór okrężnicy (colorectal cancer) Schemat FOLFOX (+kwas folinowy+5-fu) DN: neurotoksyczność, wymioty, biegunka, ototoksyczność, neutropenia Busulfan Niespecyficzny fazowo lek alkilujący Przewlekła białaczka szpikowa DN: mielotoksyczność, zwłóknienie płuc, wymioty, drgawki (fenytoina, LVT) Interakcja z paracetamolem (metabolizm na etapie sprzęgania z glutationem) Bendamustyna Przewlekła białaczka limfocytarna Nowy, mniej toksyczny Stosowana u pacjentów opornych na inne leki alkilujące Dakarbazyna (DTIC) Lek alkilujący Czerniak złośliwy monoterapia ABVD schemat w chłoniaku Hodgkina i mięsaku Uporczywe wymioty (palosetron, aprepitant) Pozostałe leki alkilujące Altretamina toksyczność CNS Karmustyna Chlorambucil - Karboplatyna nefrotoksyczna i ototoksyczna Estramustyna, Lomustyna Melfalan neuropatia obwodowa Temozolomid stosowany w glejakach Prokarbazyna Streptozocyna nefrotoksyczna, wskazana w insulinoma 6

7 Antymetabolity Analogi strukturalne metabolitów Działają poprzez podstawienie w miejsce nukleozydów purynowych lub pirymidynowych zaburzając syntezę kwasów nukleinowych Fazowo specyficzne leki działaja głównie na fazę S i w nowotworach szybko dzielących się Antagoniści kwasu foliowego Methotrexat hamuje reduktazę dihydrofoliową, nie dopuszczając do syntezy tetrahydrofolinianu (formy aktywnej kwasu) Methotrexat jest wychwytywany przez komórki przy udziale nośnika folinowego Dzielimy je na: kwasu foliowego, puryn i pirymidyn Metotrexat Zdrowe komórki na które oddziałowuje MTX mogą zostać uratowane poprzez zastosowanie kwasu folinowego Działania niepożądane to mielosupresja oraz nefrotoksyczność, zwłóknienie płuc i hepatotoksyczność Wskazany: rak sutka, jajnika, płuca, ostre białaczki, immunosupresja Analogi pirymidynowe Fluorouracyl (5-FU) przekształcany do odpowiedniego nukleotydu Kapecytabina prolek 5-FU Cytarabina and gemcytabina w postaci form aktywnych blokują polimerazę DNA Mielosupresja Kapecytabina Rak okrężnicy, piersi, przełyku Nudności i wymioty, biegunka, mielosupresja Cytarabina (Ara-C) Ostra białaczka, chłoniaki Mielosupresja, ataksja, biegunka, OUN 7

8 Analogi purynowe Merkaptopuryna Fludarabina hamuje polimerazę DNA i reduktazę rybonukleotydową Fludarabina Przewlekła białaczka, chłoniak nhl, przeszczep komórek macierzystych Mielosupresja, wymioty, gorączka Mielosupresja Antybiotyki cytotoksyczne Efekt bezpośredni na DNA G2/M - specyficzne Głównym antybiotykiem antracyklinowym jest DOXORUBICYNA. Inne to: epirubicyna, mitoksantron, idarubicyna i aklarubicyna Doxorubicin Wiąże się z DNA i RNA i główny efekt związany jest z blokowaniem topoizomerazy II (gyrazy DNA) Białaczki, chłoniaki, rak płuca, jajników, tarczycy, szpiczak mnogi Kojarzona z cyklofosfamidem i docetakselem Kardiotoksyczność, mielosupresja, alopecja Mielosupresja Bleomycyna Ziarnica złośliwa, chłoniaki, nowotwory głowy i szyi, rak jądra Pneumotoksyczność (GS osłonowo) Epirubicyna Daunorubicyna Daktynomycyna Mitoxantron Mitomycyna Idarubicyna Pozostałe antybiotyki 8

9 Pochodne roślinne Alkaloidy Vinca vincristine, vinblastine and vindesine. Działają poprzez wiązanie z tubuliną hamując jej polimeryzację do mikrotubul. Średnia toksyczność (blokada nerwowa) Taxany inhibitory mitozy - paclitaxel i docetaxel działa na mikrotubule poprzez ich stabilizację (zamrażanie) w fazie polimeryzacji. Poważne działania niepożądane (mielosupresja, neurotoksyczność) Docetaksel Taxotere Nowotwory: piersi, płuc, prostaty, jajnika, głowy i szyi Mielosupresja, retencja płynów, nadwrażliwość, alopecja GS przed terapią Etopozyd, Tenipozyzyd Działa hamując mitochondria i transport nukleozydów. Blokuje również topoizomerazę II (podobnie jak doksorubicyna) Mięsaki (Kaposiego), rak płuca, rak jąder, GBM Niskie ciśnienie krwi, alopecja, mielosupresja Kampotecyny irinotecan i topotecan wiążę się z topoizomerazą I Biegunka i odwracalna depresja szpiku Hormony Stosowane w hormonowrażliwych nowotworach Glikokortykosteroidy - białaczki i chłoniaki Tamoxifen nowotwór piersi (SERM) Antyandrogeny w raku prostaty (flutamid) Agoniści GnRH rak prostaty i piersi (goserelin) Progestageny medroksyprogesteron rak nerki Abarelix (Plenaxis) GnRH - antagonista receptora GnRH W leczeniu raka prostaty Podawany domięśniowo u mężczyzn z zaawansowanym objawowym raku prostaty Cetrorelix rak prostaty i piersi Ganirelix tylko niepłodność (IVF) 9

10 Antagoniści hormonów Tamoksyfen Tamoksyfen w tkance piersi działa na zasadzie antagonizmu z estrogenami endogennymi o receptor. Blokuje również transkrypcję genów odpowiedzialnych za syntezę estrogenów Flutamide w raku prostaty, antagonista receptora androgenowego (AR) Syntetyczny antyestrogen, selektywny modulator receptora estrogenowego, SERM Pobudza tworzenie receptorów progesteronowych Nowotwór sutka Indukcja owulacji Kategoria D w ciąży Różne mechanizmy Crisantaspaza preparat enzymu asparaginazy podawany domięśniowo lub dożylnie Aktywny wobec nowotworów niezdolnych do syntezy asparaginy (białaczka limfoblastyczna) Asparaginaza Enzym hydrolizujący kwas asparaginowy Ostra białaczka limfoblastyczna Odczyny alergiczne, anafilaksja, koagulopatie, ostre zapalenie trzustki Crisantaspase Hydroksymocznik Inhibitor reduktazy rybonukleotydowej (deoksyrybonukleotydy) Białaczka przewlekła (imatinib) Wiele innych wskazań Nudności, wymioty, zaparcia Molekularne punkty uchwytu terapia celowana Leki proapoptotyczne Leki blokujące angiogenezę Możliwości sygnałów w cyklu komórkowym Inhibitory HDAC (deacetylazy histonowej) Inhibitory transferazy farnezylowej Nowe inhibitory kinaz tyrozynowych 10

11 Imatinib Inhibitor kinaz tyrozynowych Bcr-Abl Stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej 15 różnych mutacji białka Bcr-Abl powoduje oporność Hamuje PDGFR i protoonkogeny (C-kit) Okres półtrwania 18h, F=98% Sunitinib (Sutent) Niespecyficzny inhibitor kinaz tyrozynowych (multikinaz) Hamuje VEGF2 (angiogeneza) i PDGFR-beta Stosowany w raku nerki oraz w GIST (gastrointestinal stromal tumor) Dasatinib (Sprycel) Hamuje kinazy: Bcr-Abl, SRC, C-kit oraz PDGFRbeta Lapatinib (Tykerb) Inhibitor czynników wzrostu z rodziny EGFR: HER2,3,4 oraz EGFR Stosowany w przewlekłej białaczce szpikowej Podawany jako alternatywa dla pacjentów z opornością na imatinib (Glivec) Inne: Trastuzumab i Erlotinib również działają na tą samą grupę czynników Stosowany w zaawansowanym nowotworze piersi z przerzutami Deacetylazy histonowe (HDAC) Grupa enzymów usuwających grupy acetylowe z końców N-acetylowych lizyny w histonach Antagonista acetylotransferazy Hiperacetylowana chromatyna jako aktywna transkrypcyjnie, natomiast hipoacetylowana jest wyciszona Vorinostat (Zolinza) Pierwszy inhibitor deacetylaz histonowych (HDACI) Epigenetyczna regulacja ekspresji genów Silny inhibitor HDAC1,2,3,6 Dopuszczony do stosowania u pacjentów ze skórną postacią chłoniaków limfocyto- zależnych (CTCL), orphan drug status Pobudza odpowiedź immunologiczną 11

12 Vorinostat Indukuje ekspresję genów odpowiedzialnych za śmierć komórki Prowadzi do dekondensacji chromatyny, uwrażliwia komórkę na działanie innych leków przeciwnowotworowych Krótki okres półtrwania, F=43% BEVACIZUMAB (Avastin) Mab przeciwko VEGF Stosowane w I linii leczenia raka okrężnicy w skojarzeniu z 5-FU Pierwszy lek skierowany wobec procesu angiogenezy nowotworowej Sorafenib (Nexavar) Inhibitor PDGFR-beta, VEGF1,2,3 oraz kinazy RET i RAF (dwukierunkowy) Multitargeted drug Stosowany w raku nerki i wątroby Tipifarnib Inhibitor transferazy farnezylowej (kinazy Ras) Terapia eksperymentalna ostrej białaczki szpikowej Lonafarnib II faza Koszt miesięczny 18tys. złotych Bortezomib Atom boru wiąże proteasom 26S prowadząc do hamowania syntezy białek regulatorowych Neuropatia obwodowa u 30% pacjentów Trombocytopenia, neutropenia Talidomid Związek racemiczny (Grippex, 1956) Kategoria X Małocząsteczkowy inhibitor cytokin Szpiczak mnogi, HIV/AIDS, trąd Inhibitor angiogenezy Lenalidomid, Pomalidomid 12

13 Szpiczak mnogi - terapia Interferony i cytokiny Wysokie dawki chemioterapii + ASCT Chemioterapia indukcyjna = talidomid+dexametazon+bortezomib lub lenalidomid+dexametazon Pacjenci pow. 65 lat melfalan+prednizon Nawroty - pomalidomid Interferon Alfa 2a, 2b czerniak, białaczka przewlekła, mięsak Kaposiego, chłoniak Interleukina-2 rak nerki, czerniak Tretynoina Vesanoid Ostra białaczka promielocytarna Deksametazon w działaniach niepożądanych Teratogen I stopnia Trisenox Trójtlenek Arsenu Ostra białaczka promielocytarna nie reagująca na leczenie z wyboru Indukuje apoptozę Tachykardia, wymioty gorączka, zmęczenie 13