Czy wyniki badania pomogą mi w opiece nad pacjentem?

Czy wyniki badania pomogą mi w opiece nad pacjentem? Sytuacja kliniczna Twój pobyt w bibliotece dobiega końca. Odnalezienie artykułu zajęło Ci 15 minut, zorientowanie się co do jego wiarygodności i przejrzenie wyników następne 20 minut. Dowiedziałeś się, że roczne leczenie farmakologiczne 90 starszych pacjentów z podwyższonym ciśnieniem skurczowym pozwoli na uniknięcie jednego przypadku powikłań (zgonu, niewydolności serca, zawału serca lub udaru mózgu), a roczne leczenie 172 pacjentów zapobiegnie jednemu udarowi mózgu (ryzyko w grupie placebo 1,37% na rok, ryzyko w grupie leczonej aktywnie 0,79% na rok, bezwzględne zmniejszenie ryzyka [ARR] 0,58%, NNT 1/0,0058 = 172). 1 Wracasz na oddział i po drodze się zastanawiasz, co powiedzieć pacjentce, która czeka z niecierpliwościa na wypis. Postanawiasz wiele z nia nie dyskutować i po prostu wypisujesz receptę na nitrendypinę, z zaleceniem przyjmowania tabletek po 10 mg 2 razy dziennie przez następne 3 miesia ce. Po powrocie do dyżurki lekarskiej dzielisz się z kolegami tym, czego się dowiedziałeś z artykułu. Do dyskusji wła cza się ordynator, która, jak się okazało, zna wyniki Syst-Eur od podszewki, ponieważ jeszcze jako asystentka była jedna z osób wprowadzaja cych pacjentów do badania (czytaja c artykuł, nie zauważyłeś, że w badaniu brało udział ponad 20 polskich ośrodków). Zadaje Ci pytanie: jak się ma ryzyko wysta pienia powikłania u Twojej pacjentki do średniego ryzyka u pacjentów badanych w programie Syst-Eur? Twoja pewność siebie zostaje zachwiana uwaga jednego z kolegów, który gdzieś przeczytał, że leki z grupy antagonistów wapnia (nie pamięta dokładnie które) stosowane w leczeniu nadciśnienia tętniczego moga być szkodliwe. Z kłopotliwej sytuacji wybawia Cię telefon niewygodna dla Ciebie konwersacja zostaje przerwana. Okazuje się jednak, że to dzwoni z apteki Twoja pacjentka i pyta, co jej grozi, jeżeli nie wykupi leku; około 45 złotych to dla niej bardzo drogo (żyje tylko z renty), a do tego jeszcze lekarze, którzy leczyli ja dotychczas, nie uważali, by stosowanie takiego leku było konieczne. Masz dość nadciśnienia, ordynatora i pacjentki unikasz więc podjęcia decyzji, mówia c pacjentce, że porozmawiacie o tym podczas wizyty kontrolnej za tydzień; tymczasem może nie wykupować leku. Kończa c rozmowę z nia, stwierdzasz z ulga, że pani ordynator i koledzy dyskutuja teraz o stosowaniu warfaryny (doustnego antykoagulantu) u chorego z migotaniem przedsionków i że teraz Twoja koleżanka, która się nim opiekuje, jest centralna osoba dyskusji. Jeszcze o filozofii EBM We Wprowadzeniu przedstawiliśmy przesłanki wioda ce do świadomego wykorzystywania w praktyce lekarskiej nie tylko doświadczenia klinicznego i systemu wartości, ale również danych pochodza cych z aktualnych i wiarygodnych badań klinicznych. Praktykę medyczna oparta na tych założeniach nazwaliśmy evidence based medicine (lub POWAP). Kilkanaście ostatnich lat przyniosło ożywiona dyskusję próbuja ca rozstrzygna ć, czy EBM to nowy model praktykowania medycyny, czy też tylko zmiana akcentów (czasem niekorzystna) w modelu tradycyjnym. 2,3 Pomysłodawcy nowego modelu wprowadzili zmiany paradygmatów praktykowania medycyny, czyli zmiany sposobów stawiania pytań dotycza cych problemów klinicznych i zmiany kryteriów wiarygodności odpowiedzi na te pytania. 4 Rozważmy pokrótce te paradygmaty. Tradycyjne nauczanie i praktykowanie medycyny opiera się na kilku założeniach. Po pierwsze: obserwacje pochodza ce z praktyki klinicznej (własnej lub innych osób) stanowia wiarygodne i często wystarczaja ce źródło wiedzy medycznej na temat postępowania diagnostycznego i terapeutycznego oraz rokowania. Po drugie: poznanie procesów fizjologicznych i patologicznych prowadzi bezpośrednio do wiarygodnych konkluzji klinicznych. Po trzecie: poła czenie tradycyjnego wykształcenia ze zdrowym rozsa dkiem pozwala na ocenę nowych metod diagnostyki i leczenia. Po czwarte: poła czenie doświadczenia klinicznego i teoretycznej znajomości zagadnienia powinno umożliwić ekspertom w danej dziedzinie wypowiadanie się na temat najlepszego postępowania w określonych sytuacjach klinicznych. Po pia te: w konsekwencji powyższych założeń w każdej sytuacji klinicznej istnieje najlepsza metoda postępowania, a w przypadku niezgodnych stanowisk prawie zawsze jedna ze stron ma rację. Zgodnie z tym modelem lekarz stoja cy przed rozwia zaniem problemu klinicznego odwołuje się najpierw do własnego doświadczenia klinicznego. Jeżeli sytuacja jest dla niego nowa, rozważa zachodza ce procesy patofizjologiczne. Jeśli nadal nie potrafi podja ć decyzji, to może się odwołać, gdy czas na to pozwala, do podręcznika lub zapytać eksperta. Jeżeli lekarz jest zmuszony do czytania fachowej literatury, to ponieważ artykuły sa pisane II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 29

przez ekspertów jako przeciętny użytkownik piśmiennictwa medycznego może się ograniczyć do przeczytania wstępu i wniosków. Ten model praktykowania medycyny, chociaż wygodny, wia że się z pewnymi problemami, których przykłady podaliśmy we Wprowadzeniu ; sa to zaskakuja ce wyniki eksperymentów klinicznych (randomizowanych badań kontrolowanych [RCT]), odmienne opinie ekspertów, szerokie stosowanie metod leczenia uznanych później nie tylko za nieskuteczne, ale wręcz za szkodliwe, opóźnienie w rozpowszechnianiu wiarygodnej wiedzy klinicznej, brak zrozumienia koncepcji i pojęć używanych do przekazywania tej wiedzy. Próby wyeliminowania tych problemów doprowadziły do rozwoju nowego paradygmatu praktykowania medycyny. Jego założenia, w porównaniu z modelem tradycyjnym, sa następuja ce: Po pierwsze: doświadczenie kliniczne ma niewa tpliwa wartość, ale oparcie praktykowania medycyny wyła cznie na tej podstawie stwarza niebezpieczeństwo wprowadzania i długotrwałego stosowania nieskutecznych interwencji lub wywołuje opór przed wprowadzeniem skutecznych interwencji i idei, z którymi nasze pierwsze zetknięcie było nie najlepsze. Po drugie: wnioskowanie kliniczne oparte na dedukcji z nauk podstawowych może być myla ce. Po trzecie: proces oceny publikacji medycznych wymaga określonych umiejętności i wiedzy, których tradycyjne wykształcenie medyczne nie zapewnia. Po czwarte: od ekspertów oczekuje się nie tylko autorytatywnych zaleceń, ale również podania przesłanek i procesu wioda cego do sformułowania tych zaleceń. Po pia te: proces wnioskowania klinicznego jest procesem probabilistycznym, w którym decyzje podejmuje się po rozważeniu i ocenie wiarygodności i wagi argumentów za i przeciw; najlepsza metoda postępowania może być po prostu nieznana. Konsekwencja tych przesłanek jest inne podejście do rozwia zywania problemów klinicznych podejście oparte na wykorzystywaniu oryginalnych doniesień (publikacji), które w poła czeniu z doświadczeniem klinicznym i systemem wartości prowadza do podejmowania decyzji klinicznych. W centrum tego postępowania znajduje się proces krytycznej oceny publikacji medycznych (critical appraisal). Dotychczas zajmowaliśmy się ważnym, ale tylko jednym z wielu aspektów tego procesu ocena doniesień medycznych dotycza cych leczenia i opartych na metodologii RCT. Proces ten, niezależnie od charakteru problemu klinicznego, prowadzi od precyzyjnego sformułowania pytania klinicznego, poprzez wyszukiwanie piśmiennictwa, ocenę wiarygodności badań, do przedstawienia samych wyników i ich precyzji. Teraz zajmiemy się końcowym etapem tego procesu, kiedy to powinniśmy rozstrzygna ć, czy zgromadzona przez nas wiedza pomoże nam w opiece nad konkretnym pacjentem. Rozważania na temat tradycyjnego i nowego modelu praktykowania medycyny kończymy prośba : zastanówcie się Państwo, jakie jest Wasze zdanie w tej sprawie. Ponieważ do tej pory koncentrowaliśmy się na pojęciach koniecznych przy analizowaniu badań RCT, chcielibyśmy dodać w tym miejscu uwagę. Wyniki badań RCT w większości przypadków bardzo cenne i wiarygodne źródło informacji nie sa jedynym, a czasem również nie sa najlepszym elementem procesu decyzyjnego w przypadku indywidualnego pacjenta. Po pierwsze: metodologia RCT jest, przynajmniej w części przypadków, po prostu bezużyteczna w rozwia zywaniu problemów diagnostyki i rokowania. Po drugie: najgorętsi zwolennicy EBM przyznaja, że nawet w przypadku postępowania terapeutycznego (czyli najłatwiejszego do testowania przy użyciu metodologii RCT) około 50% decyzji opiera się na przekonuja cych, lecz niepochodza cych z RCT dowodach (np. przetoczenie krwi we wstrza sie krwotocznym, elektrostymulacja serca w objawowym bloku przewodzenia, wycięcie nowotworu powoduja cego niedrożność jelit itp.). 5 Po trzecie: zastosowanie przeciętnych wyników do naszego nieprzeciętnego pacjenta (z jego indywidualnymi uwarunkowaniami, towarzysza cymi chorobami, sytuacja finansowa, emocjami, problemami rodzinnymi itp.) może być czasem przyczyna błędnej decyzji. Po czwarte: odpowiednie badania, na których wynikach można by oprzeć decyzję, mogły nie być jeszcze lub nigdy nie będa przeprowadzone utożsamianie braku dowodów na skuteczność (lub szkodliwość) interwencji z dowodem na brak takiej skuteczności (szkodliwości) jest częstym błędem. Powtarzamy po raz kolejny (i powtórzymy to jeszcze niejednokrotnie), że same informacje pochodza ce z badań klinicznych (zarówno RCT, jak i obserwacji nieeksperymentalnych, o których napiszemy w kolejnym podrozdziale) nie wystarcza do podjęcia decyzji za lekarza i pacjenta. Jednym z niebezpieczeństw, z którego lekarze uprawiaja cy EBM zdaja sobie sprawę, jest przyjęcie tej koncepcji przez administratorów i menedżerów służby zdrowia bez jej gruntownego zrozumienia. Konsekwencja tego może być zrównanie wiarygodnych danych z wynikami pochodza cymi z RCT i akceptowanie wyła cznie tych procedur diagnostycznych i terapeutycznych, których efe- 30 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

ktywność została potwierdzona przez RCT jest to skutek niezamierzony, niebezpieczny i niestety nie tak rzadko spotykany. W niektórych sytuacjach najlepsze dane (best evidence) dotycza ce nie tylko czynników ryzyka (p. następny rozdział), ale też skuteczności lub działania ubocznego interwencji terapeutycznych, pochodza z badań nieeksperymentalnych (obserwacyjnych). Zdaja c sobie sprawę z niedoskonałości takich badań, nie jesteśmy zwolnieni z obowia zku rozpatrzenia ich wyników. Do problemu przeinaczania pojęć i odrywania POWAP-u od codziennej praktyki będziemy niejednokrotnie w tym cyklu powracać. Na razie zapraszamy do dalszej analizy RCT. Czy wyniki badania można zastosować w leczeniu Twojego pacjenta? Pierwsze pytanie, na które spróbujemy teraz odpowiedzieć, brzmi: z jaka pewnościa możemy przełożyć wyniki danej publikacji na indywidualna decyzję kliniczna. Jeżeli charakterystyka naszego pacjenta jest porównywalna lub taka sama, jak pacjentów biora cych udział w próbie klinicznej, to sytuacja wydaje się jasna. Gdy nasz pacjent z jakiegoś powodu nie pasuje do badanej populacji, zastanówmy się, czy jego charakterystyka może spowodować różna od zaobserwowanej reakcję na badana interwencję. Jak ważny jest fakt, że jest on o kilka lat starszy od tych, którzy byli wła czani do badania, że jego choroba jest trochę bardziej zaawansowana, że to kobieta, a większość lub nawet wszyscy badani to mężczyźni? Sa dzimy, że zamiast sztywnego stosowania wyników badania tylko do osób dokładnie pasuja cych do badanej populacji, warto raczej zadać sobie pytanie, czy istnieja jakieś przekonuja ce powody, dla których nie powinniśmy odnieść tych wyników do naszego pacjenta. Zwykle trudno takie powody znaleźć i w konsekwencji wyniki badania możemy bardziej uogólnić. W żargonie epidemiologicznym jest to równoznaczne z rozszerzeniem wiarygodności wewnętrznej badania (internal validity, czyli prawdziwości obserwacji w badanej grupie) na wiarygodność zewnętrzna (external validity), czyli założenie prawdziwości wyników wśród ogółu pacjentów podobnych do tych w badanej grupie. Dodatkowym problemem jest poszukiwanie dowodów na skuteczność interwencji w podgrupach wyodrębnionych z całej badanej populacji. Sytuacja ta jest szczególnie niebezpieczna w badaniach, które nie potwierdziły skuteczności leczenia w przypadku przeciętnego pacjenta, czyli w głównej analizie klinicznej i statystycznej. Autorzy takich badań nie moga się czasem oprzeć pokusie przeprowadzenia dodatkowych analiz, dziela c badana populację pod względem wieku, płci, zaawansowania choroby itp. Często postępowanie takie nie jest planowane przed otrzymaniem wyników, ale przyjmuje postać prania danych (data dredging) w celu wykrycia przypadkowych i niespodziewanych różnic lub zwia zków (istnieje takie powiedzenie: the data can be tortured until they confess). Przedstawianie wyników tych im liczniejszych, tym bardziej przypadkowych analiz w podgrupach (subgroup analysis) z taka sama doza pewności, z jaka traktujemy główne wyniki badania, może prowadzić do przypadkowych i nieprawdziwych wniosków. Wiarygodność głównych wyników badania, nawet najlepiej zaplanowanego i przeprowadzonego, nie jest w stanie zmienić tej sytuacji. Nie twierdzimy, że każda analiza przeprowadzona w podgrupach głównego badania jest zawsze niewiarygodna. Pod pewnymi warunkami analiza taka może być źródłem cennych spostrzeżeń i sugestii co do dalszych badań. 6 Ich wiarygodność jest większa, jeżeli różnica pomiędzy efektem interwencji w danej podgrupie w porównaniu z efektem w całej badanej populacji: po pierwsze jest znaczna; po drugie z małym prawdopodobieństwem spowodowana przypadkiem; po trzecie jest wynikiem analizy planowanej przed rozpoczęciem badania; po czwarte wynikiem jednej z tylko kilku zaplanowanych i przeprowadzonych analiz; po pia te zgadza się z wynikami innych badań (nawet analiz przeprowadzonych w podgrupach). Im bardziej dana analiza odbiega od tych wymagań, tym sceptyczniej radzimy podchodzić do jej wyników. Czy autorzy rozważyli i opisali wszystkie istotne skutki stosowania interwencji? Farmakoterapia lub inne formy interwencji sa wskazane, jeżeli ich zastosowanie przyniesie pacjentowi więcej pożytku niż szkody. Pisaliśmy już w tym cyklu, że wykazanie korzystnego wpływu danej interwencji na określony parametr (np. zwiększenie FEV 1, zmniejszenie częstości przedwczesnych skurczów komorowych itp.), nie zawsze jest równoznaczne ze zmniejszeniem umieralności, zachorowalności, konieczności pobytu w szpitalu czy z poprawa jakości życia. Rozważaja c wszystkie argumenty za dana interwencja i przeciw niej, proponujemy, aby zawsze rozgraniczać zastępcze metody oceny skutków interwencji (substitute outcome measures) od skutków interwencji fakty- II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 31

cznie ważnych dla pacjentów. Zmniejszy to znacznie liczbę doniesień, na podstawie których jesteśmy skłonni zmienić postępowanie kliniczne (i liczbę artykułów, które musimy przeczytać); popularność zastępczych metod pomiaru skutków jest spowodowana względna łatwościa, z jaka przy ich użyciu można udowodnić skuteczność interwencji. Wykazanie klinicznie istotnego działania leku (oczywiście, jeśli w ogóle jest skuteczny) wymaga zwykle znacznie większej liczby pacjentów i, co za tym idzie, większych funduszy. Łatwo stwierdzić, że dany lek obniża ciśnienie tętnicze lub stężenie cholesterolu we krwi (bo różnica jest duża i wysta pi u większości badanych pacjentów), lecz trudniej jest wykazać, że efekt ten jest równoznaczny ze zmniejszeniem umieralności. Łatwiej również udowodnić zmniejszenie umieralności zwia zanej z dana jednostka chorobowa (disease specific mortality); trudniej zaś wpływ na umieralność ogólna (total mortality), co w części przypadków jest ostatecznym dowodem skuteczności danej interwencji. Podsumowuja c proponujemy, aby niezależnie od wielkości i przedmiotu badania jego autorzy podawali informacje o wszystkich potencjalnie ważnych skutkach interwencji, z umieralnościa ogólna wła cznie, a czytelnicy zwracali na nie wszystkie uwagę. Czy korzystne skutki działania leku przewyższają skutki niepożądane? Jeżeli doszedłeś do wniosku, że wyniki danego badania można odnieść do Twojego pacjenta i że analizowane skutki działania leku sa klinicznie istotne pora podja ć decyzję, czy lek zastosować, czy nie. Powróćmy na moment do zastosowania warfaryny u pacjenta z migotaniem przedsionków (dyskusja, której centralna postacia jest pacjent Twojej koleżanki i która pozwoliła Ci na chwilowe oderwanie się od problemów nadciśnienia). Ten 58- letni mężczyzna został przyjęty na oddział kilka dni temu z powodu odwodnienia spowodowanego ostrym nieżytem żoła dka i jelit. Leczenie objawowe i dożylne podawanie płynów ustabilizowało jego stan i jest on gotów do wypisu. Rutynowy elektrokardiogram ujawnił migotanie przedsionków. Pacjent twierdzi, że niemiarowa czynność serca lekarz zakładowy rozpoznał u niego kilka lat wcześniej i ponieważ nie stwierdził innej choroby serca, nie zlecił żadnego leku. Czy powinniśmy zastosować u tego pacjenta warfarynę (dla wygody naszych rozważań pomijamy problem umiarowienia). W celu rozwia zania tego problemu posłużymy się NNT (przypominamy: NNT to liczba pacjentów wymagaja cych leczenia, by unikna ć jednego powikłania). Potrzebnych informacji dostarcza próba kliniczna (RCT), w której ponad 500 pacjentów z samotnym (izolowanym) migotaniem przedsionków otrzymywało warfarynę lub placebo. 7 Udar mózgu spowodowany zatorem wysta pił z częstotliwościa 4,3% rocznie w grupie placebo i 0,9% na rok u pacjentów otrzymuja cych warfarynę. Wyniki tego badania można przedstawić następuja co: ryzyko względne (RR) = 0,9/4,3 = 21%, względne zmniejszenie ryzyka (RRR) = 100% 21% = 79%, bezwzględne zmniejszenie ryzyka (ARR) = 4,3% 0,9% = 3,4% na rok, NNT 30 (1/0,034 = 29,4) przez rok. Wynika z tego, że lecza c 1000 przeciętnych pacjentów przez rok unikniemy około 34 (1000/29,4) udarów mózgu. Sprawa byłaby dość prosta, gdyby interwencja (leczenie warfaryna ) nie miała skutków ubocznych. Wiemy jednak, że stosowanie warfaryny niesie ze soba ryzyko śmiertelnego lub zagrażaja cego życiu krwawienia, wynosza ce co najmniej 1% rocznie. 8 Oznacza to, że na każdych 1000 leczonych, w 10 przypadkach na rok będziemy mocno żałować decyzji zastosowania warfaryny. Na dodatek ryzyko poważnego, ale nie zagrażaja cego życiu krwawienia jest kilkakrotnie większe. Wniosek z tego, że korzyść z leczenia odniesie nie 34, lecz 24 pacjentów (34, którzy unikna niedokrwiennego udaru mózgu, minus 10 ze śmiertelnym lub zagrażaja cym życiu krwawieniem). Dodatkowych informacji możemy poszukać poprzez zidentyfikowanie tych cech pacjentów, które determinuja albo większe ryzyko udaru mózgu, albo większe ryzyko krwawienia. Okazuje się, że ryzyko wysta pienia udaru mózgu lub poważnego zatoru w innym łożysku tętniczym w populacji chorych z migotaniem przedsionków nie jest jednorodne. 9,10 Dane te pochodza z innego badania, w którym roczne ryzyko zatorów tętniczych (prawie 95% z nich to zatory mózgowe) wśród chorych z izolowanym migotaniem przedsionków otrzymuja cych placebo wynosiło 7,4%, a wśród leczonych warfaryna 2,3% (RR 31%, RRR 69%, ARR 5,1%, NNT 20). 11 Pacjenci z zastoinowa niewydolnościa serca, zatorami tętniczymi lub nadciśnieniem tętniczym w wywiadach sa szczególnie narażeni na ryzyko wysta pienia zatorów mózgowych. Przedstawione powyżej obliczenia dla poszczególnych grup ryzyka podajemy w tabeli. Końcowe NNT dotyczy nie tylko uniknięcia zatoru tętniczego (głównie udaru mózgu), ale także uwzględnia śmiertelne lub zagrażaja ce życiu krwawienia (dla uproszczenia nie podajemy przedziałów ufności dla wszystkich powyższych wyliczeń; prosimy pamiętać, że 32 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

Tabela. Skutki stosowania warfaryny przez rok u pacjentów z migotaniem przedsionków w zależności od podstawowego ryzyka wystąpienia udaru mózgu Charakterystyka pacjenta Ryzyko udaru mózgu w grupie placebo Ryzyko udaru mózgu w grupie leczonych warfaryną* ARR Ryzyko ARR RK NNT w ciągu 1,5 krwawienia roku (uniknięcie (RK) udaru i krwawienia) przeciętny 7,4% 7,4% x 0,31 = 2,3% 5,1% 1,0% 4,1% 24 w wywiadzie: zastoinowa niewydolność serca, zator tętniczy lub nadciśnienie tętnicze 7,2% 7,2% x 0,31 = 2,2% 5,0% 1,0% 4,0% 25 2 lub 3 z powyższych 17,6% 17,6% x 0,31 = 5,5% 12,1% 1,0% 11,1% 9 brak powyższych 2,5% 2,5% x 0,31 = 0,8% 1,7% 1,0% 0,7% 143 brak powyższych i cukrzycy brak powyższych i chory przed 60. rż. 1,5% 1,5% x 0,31 = 0,5% 1,0% 1,0% 0% leczenie neutralne 0% 0% 0% 1,0% 1,0% leczenie szkodliwe (Number Needed to Harm [NNH] = 100) * przy założeniu, że RR jest stałe i wynosi 0,31 prawdziwe wartości moga być nieco większe lub nieco mniejsze). Mamy nadzieję, że doszliśmy do wspólnego wniosku: przy tej samej skuteczności interwencji (RRR) zastosowanie leczenia zależy od ryzyka wysta pienia danej sytuacji klinicznej u naszego pacjenta bez leczenia, czyli od ryzyka wyjściowego lub podstawowego (baseline risk). (W powyższych rozważaniach przyjęliśmy założenie, które często, ale nie zawsze, jest prawdziwe że skuteczność interwencji mierzona za pomoca RRR pozostaje stała niezależnie od wielkości ryzyka wyjściowego. Dane na ten temat spotyka się w literaturze coraz częściej, ale nie sa one dostępne dla każdej sytuacji klinicznej. Do ich wyliczenia potrzebna jest odpowiednia liczba pacjentów w danej grupie ciężkości choroby, a nawet duże badania kliniczne planowane sa z taka moca [power], aby wykryć tylko przeciętny efekt leczenia u przeciętnego pacjenta. Wiemy że założenie takie jest prawdziwe w przypadku leczenia nadciśnienia tętniczego. 12 Wiemy też, że w przypadku operacyjnego leczenia zwężenia tętnicy szyjnej RRR zatoru mózgowego wzrasta w miarę wzrostu zwężenia. Wspominamy o tym problemie tutaj, by nasze rozważania były kompletne.) W omówionym przykładzie dotycza cym leczenia przeciwzakrzepowego działania uboczne leku miały poważny, nieodwracalny charakter. Podobne przykłady, w których poża dane i niekorzystne aspekty interwencji musza być analizowane przed jej zastosowaniem, to leczenie trombolityczne w zawale serca lub zatorze mózgowym, leczenie operacyjne (np. zwężenia tętnicy szyjnej wewnętrznej, co zapobiega zatorom mózgowym, ale wia że się z ryzykiem zgonu lub udaru mózgu w okresie okołooperacyjnym) czy stosowanie leków o rzadkich, ale bardzo poważnych działaniach ubocznych. Interesuja cy aspekt sytuacji, w której leczenie wydaje się korzystne, ale jego skutki uboczne moga być katastrofalne, zilustrujemy dyskusja, która odbyła się na naszym oddziale chorób wewnętrznych w marcu 1998 roku. Rozważaliśmy korzyści i problemy zwia zane ze stosowaniem tkankowego aktywatora plazminogenu (t-pa) u pacjenta z wczesnym (objawy wysta piły przed upływem 3 godzin) zatorem mózgu. 13 Zastosowanie tego leczenia wia że się z bezwzględnym 10% zwiększeniem liczby chorych, którzy po 3 miesia cach od udaru mózgu sa pełnosprawni (ARR = 0,1; NNT = 10). Jednakże zastosowanie interwencji wia że się też z wysta pieniem 6 krwotocznych udarów mózgu na II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 33

100 leczonych. Okazało się, że łatwo zgodziliśmy się co do ogólnie korzystnych skutków interwencji, ale też co do ogromnego, kosztu (nie tylko leku, ale również infrastruktury koniecznej do przeprowadzenia pacjenta w cia gu 3 godzin od pojawienia się objawów poprzez cały proces diagnostyczny, z wykonaniem i ocena tomografii komputerowej mózgu wła cznie). Niezależnie od bilansu korzyści, kosztów i wysiłku zwia zanego z ta interwencja część lekarzy nie akceptuje użycia t-pa w tej sytuacji, po prostu z obawy przed spowodowaniem ciężkiego i nieodwracalnego powikłania. Jak udowodniliśmy raz jeszcze, znajomość wyników prób klinicznych nie jest równoznaczna z podejmowaniem decyzji; doświadczenie kliniczne niektórych lekarzy (spowodowanie krwotoku) i normy postępowania (primum non nocere i na dodatek obawa przed prawnymi skutkami spowodowania powikłania) były dla części dyskutantów czynnikami decyduja cymi. Niezależnie od braku zgody co do decyzji klinicznej wszyscy się zgodziliśmy, że identyfikacja elementów prowadza cych do podjęcia danej decyzji (czyli istota EBM) była w dyskusji pomocna. Na szczęście (dla lekarzy i pacjentów) nie wszystkie skutki uboczne leków maja charakter nieodwracalny. Rozważmy stosowanie β-blokerów po zawale serca. Leki te zmniejszaja ryzyko zgonu z powodu zawału o około 25% (RRR) i skuteczność ta jest w miarę stała, niezależnie od wielkości ryzyka wyjściowego. W przypadku młodego mężczyzny z małym zawałem, z prawidłowa pozawałowa wydolnościa wysiłkowa, bez przedwczesnych skurczów komorowych, który rzuca palenie papierosów i regularnie przyjmuje aspirynę ryzyko zgonu w pierwszym roku po zawale wynosi około 1%. Zastosowanie β-blokera zmniejszy to ryzyko o 25%, czyli z 1% do 0,75%. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosi więc 0,25%, czyli leczenie 400 chorych przez rok pozwoli unikna ć jednego zgonu (NNT [1/ARR] = 400). W przypadku starszego pacjenta, który nadal pali papierosy, ma ograniczona wydolność wysiłkowa i występuja u niego częstoskurcze komorowe, ryzyko śmierci w cia gu roku po zawale jest większe około 10%. β-bloker zmniejszy śmiertelność z 10% do 7,5% (RRR = 25%; ARR 10% 7,5% = 2,5%, NNT [1/ARR] = 1/0,025 = 40 (na rok; pamiętajmy mówia c o NNT, musimy sprecyzować czas). Przykład ten ilustruje zasadę, że prawdopodobieństwo korzyści zwia zanej ze skutecznym leczeniem zwiększa się w miarę wzrastania ryzyka wysta pienia stanu klinicznego (którego usiłujemy unikna ć) bez leczenia, czyli ryzyka podstawowego. W niektórych sytuacjach nie zawahamy się leczyć nawet 400 pacjentów w celu uniknięcia jednego powikłania. Podejście takie jest dość prawdopodobne, jeżeli leczenie jest w miarę tanie, łatwe (dla pacjenta i lekarza) do zastosowania i bezpieczne. Taka sytuacja jest jednak stosunkowo rzadka interwencje sa przeważnie zwia zane z wysokimi kosztami i z częstymi skutkami ubocznymi. Jeżeli odpowiednie dane sa podane w publikacji, to lekarze moga wykorzystać NNT do oszacowania skutków danej interwencji. Na przykład, jeżeli β-blokery wywołuja uczucie nadmiernego zmęczenia u 10% leczonych, to leczenie 400 młodych pacjentów po zawale serce spowoduje uniknięcie jednego zgonu i wysta pienie nadmiernego zmęczenia u 40 leczonych. W przypadku starszych pacjentów na każdy uniknięty zgon (NNT 40) przypadnie 4 z nadmiernym zmęczeniem. Zastosowanie β-blokera w sytuacji, kiedy musimy leczyć 400 chorych w celu uniknięcia jednego zgonu wieńcowego, można by zakwestionować; na szczęście w tym przypadku, w przeciwieństwie do sytuacji z t-pa opisanej powyżej, skutki uboczne nie sa trwałe i ciężkie, a odstawienie leku prowadzi przeważnie do ich usta pienia. Zała czony nomogram pozwoli unikna ć większości matematycznych przekształceń opisanych powyżej (rys.). Możemy się nim posłużyć, gdy znamy RRR zwia zane z dana interwencja, założymy stałość RRR niezależnie od wielkości ryzyka wyjściowego i oszacujemy ryzyko podstawowe u naszego pacjenta w razie pozostawienia go bez leczenia. Ła cza c odpowiedni punkt lewej kolumny odpowiadaja cy ryzyku podstawowemu z punktem kolumny środkowej odpowiadaja cym względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR), odczytamy na przecięciu linii z prawa kolumna liczbę pacjentów, których musimy leczyć, aby unikna ć jednego powikłania (NNT). 14 Rozwiązanie sytuacji klinicznej Dyskusja, która przerwaliśmy naszymi rozważaniami dotycza ca leczenia przeciwzakrzepowego u pacjenta z migotaniem przedsionków została zamknięta po rozważeniu ryzyka zatoru mózgowego i ryzyka poważnego krwawienia u mężczyzny przed 60. rokiem życia, bez cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, zastoinowej niewydolności serca i zatorów tętniczych w wywiadzie (tab.). Teraz kolej na Twoja pacjentkę z nadciśnieniem. Zastanawiaja c się, dlaczego ordynator zakwestionowała Twoja decyzję leczenia nitrendypina, zauważasz, że średnie 34 WYDANIE SPECJALNE 1/1999

Rys. Nomogram służący do obliczania NNT (z 14. pozycji piśmiennictwa) ciśnienie skurczowe pacjentki (ok. 170 mm Hg) odpowiadało średniemu ciśnieniu skurczowemu u pacjentów w badaniu Syst-Euro (173 mm Hg); wygla da też na to, że chora ta byłaby kandydatka do uczestnictwa w tym badaniu. Domyślasz się, że im wyższe ciśnienie tętnicze, tym większe ryzyko powikłań nadciśnienia. Najprawdopodobniej masz rację: lecza c izolowane nadciśnienie rozkurczowe przez 5 lat, NNT dla zapobieżenia jednemu powikłaniu sercowo-naczyniowemu wynosi od około 50 (dla ciśnienia rozkurczowego ok. 90 mm Hg), przez 35 (ciśnienie rozkurczowe ok. 95 mm Hg), 15 (ciśnienie rozkurczowe ok. 100 mm Hg), 16 do blisko 1 dla ciśnienia skurczowego powyżej 115 mm Hg 15. Wewna trz każdej z tych grup podstawowe ryzyko powikłań (a więc i NNT) może zależeć od występowania dodatkowych czynników ryzyka: palenia tytoniu, otyłości, podwyższonego stężenia cholesterolu itd. Różni eksperci, oceniaja c te same dane, moga sformułować różne zalecenia (jako że zalecenia opieraja się nie tylko na danych, ale również uwzględniaja kryteria etyczne, finansowe czy specyficzne dla danej grupy ekspertów) sta d biora się różnice między wytycznymi postępowania (practice guidelines) firmowanymi przez różne instytucje. W jednej z niedawnych publikacji autorzy zbadali zgodność zaleceń dotycza cych leczenia nadciśnienia tętniczego, pochodza cych z Wielkiej Brytanii, Kanady, USA, Nowej Zelandii i WHO. 17 W badaniu tym określano skuteczność leczenia nadciśnienia u 876 pacjentów, stosuja c kryteria zawarte w tych wytycznych. Każdego z pacjentów kwalifikowano, na podstawie każdego z zaleceń osobno, do jednej z dwóch kategorii: nadciśnienie kontrolowane lub nadciśnienie niekontrolowane i wymagaja ce dodatkowego leczenia. Autorzy odnotowali z zaskoczeniem, że mniej niż 1 3 pacjentów została zakwalifikowana do tej samej kategorii według wszystkich pięciu wytycznych! Nic dziwnego, że zdania Twoje, pani ordynator i Twoich kolegów moga się różnić. Ostateczna decyzję co do leczenia pacjentki postanawiasz podja ć dopiero podczas wizyty kontrolnej. Zastanawiasz się, czy istnieje jakaś tańsza alternatywa dla nitrendypiny, skoro koszt leku może się stać przyczyna jego niestosowania przez pacjentkę. Czytaja c artykuł Syst-Eur, zauważyłeś kilkakrotne odniesienie do badania SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly) 18. Możesz znowu udać się do biblioteki i przeanalizować wynik tego badania. Wzięło w nim udział ponad 4000 osób po 60. roku życia, z ciśnieniem skurczowym między 160 a 220 mm Hg i ciśnieniem rozkurczowym poniżej 90 mm Hg. W badaniu stosowano lek moczopędny (chlortalidon) i w razie potrzeby β-bloker (atenolol). Względne zmniejszenie ryzyka (RRR) udaru mózgu wyniosło 37% (w Syst-Eur 42%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka w cia gu 5 lat 3% II Ocena artykułów o leczeniu lub zapobieganiu 35

(8,2% 5,2%), NNT w cia gu 5 lat 33 (1/0,03), NNT w cia gu roku 165 (172 w Syst-Eur). Większość tych informacji znajdziesz w dyskusji do badania Syst-Eur. Opieraja c się na tych danych, możesz wnioskować, że być może sam fakt obniżenia ciśnienia tętniczego, a niekoniecznie dobór leku determinuje w znacznym stopniu skuteczność interwencji. Maja c te wszystkie informacje, przyjmujesz pacjentkę. Na jej pytanie o znaczenie leczenia nadciśnienia odpowiadasz, używaja c jednego lub kilku poniższych stwierdzeń (zastanów się, czy sposób przedstawienia wyników może wpłyna ć na decyzję, zarówno Twoja, jak i pacjentki): bez leczenia lekami prawdopodobieństwo wysta pienia jednego z powikłań w cia gu następnego roku wynosi prawie 3,5% (dokładnie 3,39% p. tabela z oryginalnego artykułu na stronie 28), a z leczeniem blisko 2,5% (dokładnie 2,33%); bez leczenia lekami prawdopodobieństwo uniknięcia powikłania w cia gu następnego roku wynosi ponad 96,5%, a z leczeniem ponad 97,5%; leczenie zmniejszy ryzyko udaru mózgu o około 40%; lecza c 170 chorych w podobnej do jej sytuacji, można zapobiec jednemu udarowi mózgu w cia gu następnego roku. Pacjentka jest cia gle niezdecydowana (choć cena leku moczopędnego jest dla niej bardziej przystępna) i pyta: A co by Pan doktor radził mi zrobić w tej sytuacji?. Pamiętaja c, co powiedziała Ci pani ordynator (dyskutowaliście o względnej skuteczności leków, ryzyku podstawowych, dodatkowych czynników moga cych mieć wpływ na wybór leczenia, prawdopodobieństwie wysta pienia powikłań, cenie leków itd.), odpowiadasz:... Zakończenie Decyzja zapadła. Jesteś teraz na oddziale niekwestionowanym autorytetem w sprawie leczenia nadciśnienia skurczowego. Twoja koleżanka zajęła podobna pozycję w odniesieniu do leczenia przeciwkrzepliwego chorych z samotnym migotaniem przedsionków. Zastanawiacie się wspólnie, jak zachować wiedzę zdobyta w cia gu kilku godzin spędzonych nad rozwia zaniem problemu. Nie chcielibyście, żeby Wasz wysiłek poszedł w zapomnienie i nie przydał się Wam, Waszym kolegom lub Waszym studentom przy zetknięciu się z podobnym problemem w przyszłości. Wspólnie z pania ordynator postanawiacie stworzyć system, z którego będziecie mogli w przyszłości korzystać (zajmiemy się tym później). Na razie Twoim następnym zadaniem jest znalezienie większej liczby informacji o stosowaniu antagonistów wapnia w zawale serca o tym, między innymi, w następnym rozdziale. Piśmiennictwo 1. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L., et al., for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: Randomized double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet, 1997; 350: 757 764 2. Grahame-Smith D.: Evidence based medicine: Socratic dissent. BMJ, 1995; 310: 1126 1127 3. Feinstein A.R., Horwitz R.I.: Problems in the Evidence of Evidence-based Medicine. Am. J. Med., 1997; 103: 529 535 4. Evidence-Based Medicine. A new approach to teaching and practice of medicine. JAMA, 1992; 268: 2420 2425 5. Ellis J., Mulligan I., Rowe J., Sackett D.L.: Inpatient general medicine is evidence based. Lancet, 1995; 346: 407 409 6. Oxman A.D., Guyatt G.H.: A consumer s guide to subgroup analysis. Ann. Intern. Med., 1992; 116: 78 84 7. Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., James K.E., et al., for the Veterans Affairs stroke prevention in non-rheumatic atrial fibrillation investigators. Warfarin in the prevention of stroke associated with non-rheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med., 1992; 327: 1406 1412 8. Fihn S.D., McDonell M., Martin D., et al.: Risk factors for complications of chronic anticoagulation. Ann. Intern. Med., 1993; 118: 511 520 9. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: I. Clinical features of patients at risk. Ann. Intern. Med., 1992; 116: 1 5 10. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Predictors of thromboembolism in atrial fibrillation: II. Echocardiographic features of patients at risk. Ann. Intern. Med., 1992; 116: 6 12 11. The Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results. Circulation, 1991; 84: 527 539 12. Collins R., Peto R., MacMahon S., et al.: Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. II. Short term reductions in blood pressure: overview of randomized trials in their epidemiological context. Lancet, 1990; 335: 827 838 13. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-pa Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for ischemic stroke. N. Engl. J. Med., 1995; 333: 1581 1587 14. Chatellier G., Zapletal E., Lemaitre D., Menard J., Degoulet P.: The number needed to treat: a clinically useful nomogram in its proper context. BMJ, 1996; 312: 426 429 15. McAlister F.A., Laupacis A.: Towards a better yardstick: the choice of treatment thresholds for hypertension. Can. J. Cardiol., 1998; 14: 47 51 16. Veteran administration cooperative study group on antihypertensive agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. Results in patients with diastolic blood pressures averaging 115 through 129 mm Hg. JAMA, 1967; 202: 116 122 17. Fahey T.P., Peters T.J.: What constitutes controlled hypertension? Patient based comparison of hypertension guidelines. BMJ, 1996; 313: 93 96 18. SHEP Cooperative Research Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA, 1991; 265: 3255 3264 36 WYDANIE SPECJALNE 1/1999