Problemy stabilności środków wziewnych Robert Musioł Uniwersytet Śląski
budowa Anestetyki wziewne H H H Cl halotan Br H H H eter Cl Cl metoksyfluran sewofluran Chemia leków red A. Zejca, M. Gorczyca, 2004
budowa Sevofluran i jego analogi Cl sewofluran desfluran Chemia leków red A. Zejca, M. Gorczyca, 2004 izofluran
budowa CH2
Kwasy lewisa Teorie kwasów-zasad Ahrrenius HCl, H2S4 NaH, KH Brönsted-Lowry H2 NH3 Lewis AlCl3, e3+ 2-, NH3
Kwasy lewisa Kwasy Zasady BCl3, B3, Al3+, AlCl3, NH3, RNH2, N2H4, AlH3 Al23, Mg2+, H2, H-, 2-, RH, Ca2+, metale R-, R2
Kwasy lewisa A+ A+......
Kwasy lewisa.. A+ A+.... C3 Związek A C3 H fluorowodór Związek B Inne produkty rozpadu (związki C, D, E ) Ruzicka, J. A.; Baker, M. T. J. luor. Chem. 1995, 71, 55.
Kwasy lewisa e23 C3 Al23 e H + C3 C3 H C3 S S S C3 C3 H C3 C3 S C3 C3 C3 C3 Baker M. T., Anesthesia and Analgesia, 2007, 104, 1447-1451 C3 C3 C3 C3
Kwasy lewisa Jakie kwasy Lewisa są potencjalnie szkodliwe? Jakie stężenie kwasów jest niebezpieczne? Gdzie sewofluran może wejść w kontakt z tymi kwasami?
Kwasy lewisa ecl3 B3 e34 e3+ e23 Si2 Si4+ AlCl3 D.R. Brown, C.N. Rhodes, Catal. Lett. 1997, 45, 35. Al23 Al3+ Mg2
Kwasy lewisa K2Si3 K2[Si25] K[AlSi4] V25/Al23 H Al23 US patent 5461093, 4399308 S. Ishida, S. Imamura,. Ren, Y. Tatematsu, Y. ujimura React. Kin. Catal. Lett. 1992, 46, 199. K. H. Sun, A. Silverman. J. Am. Cer. Soc. 1945, 28, 8.
Kwasy lewisa
Kwasy lewisa W 1996 zarejestrowano sporą partię szklanych pojemników sevofluranu zawierających toksyczne produkty rozpadu. Prawdopodobną przyczyną rozkładu był kontakt z kwasem Lewisa (e23) obecnym w zaworach instalacji. Bench pinion. Abbott Laboratories, et al vs Baxter Pharmaceutical Products, Inc, et al. In the United States District court for the Northern district of Illinois Eastern Division. Case 1:01-cv-01867, Document 244, iled Sept 22, 2005.
Kwasy lewisa sevoflurane Produkty rozkładu H + A, B, C Kwasy Lewisa Szkło
Inne przyczyny Inne źródła niestabilności wziewnych anestetyków Rozpad sevofluranu do nadtlenków Rozpad sevofluranu i analogów pod wpływem absorberów C2 L. G. Kevin, E. Novalija, M. L. Riess, A. K. S. Camara, S. S. Rhodes, D.. Stowe, Anesth Analg 2003, 96, 949 55.
Inne przyczyny Tworzenie się C pod wpływem absorberów C2 soda lime, Baralime 20ppm Związek A Sevoflurane 61ppm Soda lime Baralime Desflurane Isoflurane 10.000ppm Tlenek węgla 22.000ppm SchindlerA., Vorweg M., Scheeren T.W.L., Doehn M., Brit. J Anest. 2000, 85, 308. Neumann, M.A., Laster,M.J., Weiskopf,R.B., Gong, D.H., Dudziak, R., orster, H., Eger, E.I., Anesth. Analg. 1999, 89, 768.
Inne przyczyny Rozpad anestetyków pod wpływem absorberów C2 enflurane > desflurane > isoflurane: rozkładają się z powstaniem C Sevoflurane rozpada się do H, związków A, B nie tworzy C Suche absorbery w większym stopniu powodują rozkład anestetyków niż mokre Głównym katalizatorem rozkładu są reaktywne wodorotlenki NaH, KH Nowe absorbery nie powodują rozkładu anestetyków
W skrócie Sevofluran jest narażony na wielokrotny kontakt z rożnymi związkami, które mogą stanowić katalizatory jego rozpadu. Skomplikowane mechanizmy reakcji oraz wiele możliwych kwasów Lewisa znacznie utrudnia ewentualne zapobieganie. McLeskey CH. Anesthesiologist executive reports how Abbott made sevoflurane safer. Water stops formation of highly toxic acid (letter to editor). Anesthesia Patient Safety Newsletter, all 2000. USpatent 5492111, 1993
W skrócie Wiele czynników może działać jak kwasy Lewisa w ciągu procesu produkcji/konfekcjonowania Konfekcjonowanie sewofluranu czystego w pojemniki bezpieczne. Dodatek inhibitorów rozkładu (zasad Lewisa).
W skrócie Suchy i mokry sevofluran Producent Abbott Lab. Baxter Nazwa Ultane/Sevorane Sevoflurane Czystość >99,99% >99,99% Woda 330 ppm <130ppm Pojemniki PEN(polinaftalan etylu) Aluminium/żywica fenolowa
W skrócie Spadek aktywności zasad Lewisa >50oC C4H9H H2 (C4H9)2 1-50oC C4H9H (C4H9)2 H2 <1oC (C4H9)2 C4H9H H2 Gerard, Macklen, Chem. Rev. 59, 1105-23
W skrócie PRDUCT Ultane (sevoflurane) Inhalation Anesthetic, 250mL bottles, Rx only, NDC 00744458-04, Recall # D-194-6 RECALLING IRM/MANUACTURER Recalling irm: Abbott Laboratories, North Chicago ebruary 10, 2006. Manufacturer: Hospira, Inc., Rocky Mount, NC, firm initiated recall is ongoing. REASN Defective container; bottles may have pinholes which could cause product to leak or evaporate. http://www.fda.gov/bbs/topics/enforce/2006/en00943.html
W skrócie