Magdalena Grygo Ocena skuteczności wielonienasyconych kwasów tłuszczowych omega-3 i omega-6 metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej (ADHD ) u dzieci Promotor pracy: Prof. dr hab. n. med.tomasz Wolańczyk Streszczenie: Założenia badania: Objawy osiowe ADHD to: nadruchliwość, zaburzenia koncentracji uwagi i impulsywność nasilone w stopniu niewspółmiernym do wieku i poziomu rozwoju. Objawy muszą występować przynajmniej w dwóch środowiskach, na przykład w szkole i w domu przez minimum 6 miesięcy, i powodować klinicznie istotne upośledzenie funkcjonowania. Na wystąpienie objawów ADHD i przebieg zaburzenia wpływają predyspozycje genetyczne i czynniki środowiskowe, takie jak komplikacje ciążowe i okołoporodowe. Leczenie dzieci z ADHD opiera się na interwencjach behawioralnych i farmakoterapii. Obecnie prowadzone są liczne badania naukowe dotyczące niefarmakologicznych interwencji w leczeniu ADHD. Jedną z takich interwencji jest suplementacja wielonienasyconymi kwasami tłuszczowymi (WKT), które są integralnymi składnikami fosfolipidów i estrów cholesterolu błon komórkowych neuronów mózgowych. Istnieją hipotezy, że niedobór WKT może być jednym z czynników środowiskowych odpowiedzialnych za nasilenie objawów ADHD. WKT o najważniejszej roli biologicznej to kwasy eikozopentaenowy (EPA) i dokozaheksaenowy (DHA). DHA pełni w ośrodkowym układzie nerwowym głównie funkcję strukturalną (tworzenie struktury błon komórkowych), a EPA funkcjonalną (m.in. neuroprzekaźnictwo). Badania na zwierzętach i in vitro sugerują wpływ wielonienasyconych kwasów omega-3 i omega-6 na neurotransmisję dopaminy, która odgrywa rolę w patogenezie ADHD. Badania kliniczne przeprowadzone w ostatnich latach wykazały pozytywne efekty stosowania WKT w różnych grupach wiekowych u osób z zaburzeniami psychicznymi, między innymi w zaburzeniach depresyjnych, schizofrenii, ADHD, dyspraksji rozwojowej, specyficznych trudnościach szkolnych i całościowych zaburzeniach rozwoju. Dotychczasowe wyniki badań przeprowadzonych w grupach dzieci z ADHD różnią się liczebnością i charakterem grup badanych, stosowanymi mieszankami WKT, czasem podawania preparatów i narzędziami stosowanymi do oceny skuteczności
WKT. Nie badano dotychczas populacji dzieci polskich pod kątem wpływu suplementacji WKT na nasilenie objawów ADHD. Cele badania: Cel pierwotny to ocena wpływu podawania mieszaniny WKT omega-3 i omega-6 na nasilenie objawów ADHD i funkcji poznawczych w badanej grupie. Cele wtórne to ocena występowania objawów niepożądanych będących skutkiem przyjmowania WKT, ocena wpływu podawania mieszaniny WKT na nasilenie objawów depresyjnych, na jakość życia dzieci i ich rodziców oraz ocena częstości i przyczyn rezygnacji z badania. Metodologia badania: Uczestnicy badania to zdrowi chłopcy w wieku 8 16 lat, w normie intelektualnej, którzy spełnili kryteria DSM-III-R dla ADHD potwierdzone ustrukturyzowanym kwestionariuszem Kiddie SADS PL (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Present and Lifetime Version), bez leczenia metylfenidatem i bez stwierdzonych innych poważnych zaburzeń psychicznych. Uczestnicy byli rekrutowani wśród pacjentów poradni zdrowia psychicznego z terenu Warszawy i okolic i podopiecznymi warszawskich i podwarszawskich poradni psychologiczno-pedagogicznych. Badanie zostało zaprojektowane jako randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo o czasie trwania 6 miesięcy. Pacjenci przez 3 pierwsze miesiące badania otrzymywali mieszaninę WKT omega-3 i omega-6 w liczbie 6 kapsułek dziennie w dwóch dawkach podzielonych lub placebo w kapsułkach o identycznym wyglądzie, smaku i zapachu. Po 3 miesiącach badania w grupie placebo nastąpiła zmiana na leczenie aktywne, wskutek czego pacjenci obu grup otrzymywali kapsułki z leczeniem aktywnym przez pozostałe 3 miesiące badania. Badani otrzymywali: 1) w grupie leczonej suplementdiety EyeQ o składzie kapsułki: 96 mg EPA, 29 mg DHA, 10 mg GLA i 1,8 mg witaminy E, 2) w grupie placebo oliwę z oliwek. Ocena nasilenia objawów nieuwagi, impulsywności i nadruchliwości dokonywana była za pomocą skal objawowych dla nauczycieli i rodziców. Ocena neuropsychologiczna, czyli badanie uwagi, hamowania reakcji i funkcji wykonawczych, była dokonywana za pomocą testów neuropsychologicznych. Pacjenci byli badani w momencie włączenia do badania, po 3 i po 6 miesiącach. Wyniki badania: Do badania włączono 89 uczestników z czego 42 było w grupie badanej, a 47 w grupie placebo. 76 uczestników ukończyło I i II fazę badania, 35 w grupie badanej i 41 w grupie placebo. Po 3 miesiącach istotne statystycznie wyniki w grupie leczonej to zmniejszenie liczby błędów nazywania kolorów (efekt interferencji) (p=0,04) w grupie leczonej w podteście B3 w teście Stroopa. W kwestionariuszu Kidscreen dla rodziców:
poprawa w grupie leczonej w porównaniu z placebo w podskali oceniającej możliwości finansowe dziecka (p=0,03), poprawa w grupie leczonej w podskali oceniającej jakość relacji rówieśniczych (p=0,03). Po 6 miesiącach istotne statystycznie różnice między grupą leczoną a placebo to w grupie placebo większy wzrost parametrów testu neuropsychologicznego CTMT: TSS (p=0,02) i CI (p=0,04), co wskazuje na skrócenie czasu wykonywania podtestów. Wnioski: Nie wykazano, aby podawanie WKT przez 3 lub 6 miesięcy dzieciom z ADHD było bardziej skuteczne niż placebo w zakresie nasilenia objawów ADHD. Wykazano, że podawanie WKT przez 3 lub 6 miesięcy dzieciom z AD HD poprawiało ich niektóre funkcje wykonawcze, zwłaszcza odporność na interferencję, bez wpływu na funkcje uwagowe, pamięć operacyjną i planowanie. Poprawa w zakresie funkcji poznawczych w okresie badania nie przekładała się na zmianę w funkcjonowaniu. Abstract: Background: Core symptoms of ADHD are: hyperactivity, excessive inattentiveness and impulsivity, which have persisted for at least 6 months in two social circles to a degree that is maladaptive and inconsistent with the age and developmental level. Clinical presentation and course of ADHD have such possible etiologic factors as genetic and environmental (e.g. perinatal problems). ADHD management involves behavioral interventions and pharmacotherapy. Many clinical trials of non-pharmacological interventions in ADHD are currently in progress. Polyunsaturated fatty acids (PUFA) supplementation is one of them. There is increasing evidence that fatty acid deficiencies or imbalances may contribute to ADHD. PUFA are key of neuronal cell membrane phospholipids (e.g. synapses, synaptic vesicles, neurite growth cones) and cholesterol estres. The most important of PUFA are docosahexaenoic acid (DHA) and eicosapentaenoic acid (EPA). Docosahexaenoic acid (DHA) is the principal omega-3 PUFA present in the grey matter of the brain and builds a structure of neuronal cell membranes. Eicosapenhtaenoic acid is mainly involved in neurotransmission. Animal and in vitro studies suggest PUFA influence on dopamine neurotransmission, which plays important role in ADHD pathogenesis. Increasing evidence supports omega-3 fatty acid supplementation for patients with psychiatric disorders, such as depression, schizophrenia, ADHD, developmental dyspraxia, learning disorders and autistic spectrum disorders. Several supplementation studies among children with ADHD have produced inconsistent results and differ in sizes and character of groups, ratios and doses of omega-3 and omega-6 PUFA, length of supplementation and assessment tools. Polish
population of ADHD children wasn t examined according of PUFA influence on ADHD symptoms. The objective: Main outcome was to investigate the effect of supplementation with PUFA omega-3 and omega-6 on symptoms ADHD and executive functions in the examined group. Secondary outcomes were to investigate PUFA supplementation side effects, assessment of PUFAinfluence on depressive symptoms, children and their parents quality of life, drop outs causes and frequency. Design: Boys aged 8 16 years with average IQ with ADHD diagnosis according to DSM-IV criteria confirmed by semi-structured interview Kiddie SADS PL (Kiddie Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia Present and Lifetime Version), without methylphenidate medication and free of other serious medical conditions were recruited from Warsaw agglomeration psychiatric and psychological outpatients clinics. Trial was a randomised, placebo controlled, double blind intervention study with half crossover. Every patient was recruited on 6 month of trial. Children received PUFA omega-3 and omega-6 in a dose of 6 capsules daily twice a day or identical appearance, taste and aroma placebo capsules during first 3 months of trial followed by one-way crossover. All patients received capsules with active treatment for a further 3 months of trial. Children received: 1) as the active treatment the LC-PUFA capsules EyeQ, each containing 96 mg EPA, 29 mg DHA, 10 mg GLA, and 1,8 mg vitamin E. 2) as placebo olive oil capsules. ADHD symptoms (inattention, impulsivity and hyperactivity) were assessed according to parent and teacher ratings of behavior. Neuropsychological assessment of attention and executive functions were measured with neuropsychological tests. Cognitive performance and ADHD symptoms were assessed prior to, 3 and 6 months following beginning of treatment. Results: 76 of the 89 children enrolled completed first and second phase of the interventions, 42 children in the active treatment group and 47 in the placebo group. Statistically significant results were in active treatment group decreasing of amount of mistakes in color naming (interference effect) (p=0,04) in B3 subtask of Stroop test and improvement in financial resources Kidscreen questionnaire for parents (p=0,03) and in social support and peers Kidscreen questionnaire for parents (p=0,03). After a one-way crossover to active supplements statistically significant results were increasing scores of CTMT in placebo group: TSS (p=0,02) and CI (p=0,04). It shows on shortening of time of task making.
Conclusion: These data suggest that PUFA 3 or 6 months supplementation isn t more beneficial then placebo in reducing core symptoms children with ADHD. PUFA supplementation improved few executive functions, mainly interference effect, with no influence on attention, working memory and planning. Executive functions improvement wasn t connected with global functioning improvement.