PRACA POGLĄDOWA CZY TO MOŻLIWE, ŻE W POLSCE NIE MA MUKORMYKOZ U PACJENTÓW HEMATOLOGICZNYCH? PROPOZYCJA ALGORYTMU POSTĘPOWANIA DIAGNOSTYCZNO- -TERAPEUTYCZNEGO W KIERUNKU MUKORMYKOZ: SKALA EQUAL MUCORMYCOSIS SCORE 2018 IS IT POSSIBLE THAT MUCORMYCOSIS DOES NOT OCCUR IN POLISH PATIENTS WITH BLOOD DISORDERS? PROPOSED ALGORITHM FOR DIAGNOSIS AND MANAGEMENT OF MUCORMYCOSIS: EQUAL MUCORMYCOSIS SCORE 2018 JAN STYCZYŃSKI Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii w Bydgoszczy, Collegium Medicum Uniwersytetu Mikołaja Kopernika w Toruniu m m Jan Styczyński Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum Uniwersytet Mikołaja Kopernika ul. Skłodowskiej-Curie 9, 85-094 Bydgoszcz Tel.: 52 585 48 60 jstyczynski@cm.umk.pl Wpłynęło: 20.08.2018 Zaakceptowano: 10.09.2018 Opublikowano on-line: 22.11.2018 Cytowanie: Styczyński J. Czy to możliwe, że w Polsce nie ma mukormykoz u pacjentów hematologicznych? Propozycja algorytmu postępowania diagnostyczno- -terapeutycznego w kierunku mukormykoz: Skala EQUAL Mucormycosis Score 2018. Zakażenia XXI wieku 2018;1(5):223 230. 10.31350/zakazenia/2018/5/Z2018025 Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy. STRESZCZENIE: Inwazyjna mukormykoza (IM) jest poważnym zagrożeniem dla pacjentów w immunosupresji. Opracowane rekomendacje i zalecenia oraz algorytmy postępowania ukierunkowują klinicystów w zakresie diagnostyki i terapii IM. Brakuje jednak metod, które umożliwiają określenie zgodności postępowania z rekomendacjami. W celu utworzenia takiego narzędzia pomiarowego w Excellence Center for Medical Mycology (ECMM, University of Cologne, Germany) dokonano przeglądu aktualnych rekomendacji przygotowanych przez 5 towarzystw naukowych (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases, European Confederation of Medical Mycology, Infectious Diseases Society of America (IDSA), Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Medical Oncology oraz European Conference on Infections in Leukemia (ECIL)) i dokonano wyboru najsilniejszych rekomendacji postępowania jako kluczowych komponentów metody pomiarowej. Dokonano integracji metod diagnostycznych, terapii oraz dalszej opieki. The EQUAL Mucormycosis Score 2018 agreguje i dokonuje różnicowania składowych elementów i dostarcza metody kontroli jakości w celu pomocy w nadzorze przeciwgrzybiczym oraz umożliwia ocenę ilościową zgodności z rekomendacjami. W pracy przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat inwazyjnej mukormykozy w hematologii i transplantologii w odniesieniu do polskich realiów klinicznych oraz przedstawiono polską adaptację skali EQUAL Mucormycosis Score 2018. SŁOWA KLUCZOWE: inwazyjna choroba grzybicza, inwazyjna mukormykoza, rekomendacje, kontrola jakości, EQUAL Mucormycosis Score ABSTRACT: Invasive mucormycosis (IM) is a serious threat to immunocompromised and critical care patients. Recent detailed guidelines and treatment algorithms lead microbiologists and clinicians in diagnostics and treatment of invasive mucormycosis. Currently, there is no tool available that allows to measure guideline adherence. To develop such a tool, Excellence Center for Medical Mycology (ECMM, 223
University of Cologne, Germany) reviewed current guidelines provided by 5 scientific societies (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases, European Confederation of Medical Mycology, Infectious Diseases Society of America (IDSA), Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Medical Oncology, and European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) and selected the strongest recommendations for management as key components for our scoring tool. ECMM integrated diagnostic measures (chest computed tomography, bronchoalveolar lavage with galactomannan, fungal culture, fungal polymerase chain reaction analysis, species identification, susceptibility testing, histology with silver stain, Periodic acid Schiff staining, and molecular diagnostics), treatment (antifungal choice and therapeutic drug monitoring), and follow-up computed tomography. The EQUAL Mucormycosis Score 2018 aggregates and weighs the components and provides a tool to support antifungal stewardship and to quantify guideline adherence. The paper presents current state of knowledge of IM in the area of hematology and transplantology with respect to real-life Polish conditions. Polish version of EQUAL Mucormycosis Score 2018 is announced. KEY WORDS: invasive fungal disease, invasive mucormycosis, recommendations, quality score, EQUAL Mucormycosis Score 224 WSTĘP Inwazyjna choroba grzybicza (IFD, invasive fungal disease) jest zakażeniem narządowym o etiologii grzybiczej rozwijającym się u pacjentów z zaburzeniami odporności. Inwazyjna choroba grzybicza oznacza wystąpienie objawów klinicznych z zajętego narządu z jednoczesnym potwierdzeniem obecności grzyba w materiale tkankowym zajętego narządu. IFD może być diagnozowana jako możliwa, prawdopodobna lub potwierdzona, zgodnie z kryteriami EORTC. ETIOLOGIA INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ Uwzględniając specyfikę hematologii i transplantologii pod względem etiologicznym wyodrębnia się następujące rodzaje inwazyjnych zakażeń grzybiczych [1]: kandydozy/kandydemie, powodowane przez: Candida sp. i inne gatunki drożdżaków, aspergilloza o etiologii Aspergillus sp., najczęściej A. fumigatus, kryptokokoza: Cryptococcus neoformans, mukormykozy: Rhizopus sp., Absidia sp., Mucor sp., inne hialohyfomikozy: Fusarium sp., Scedosporium sp., Paecilomyces sp., Penicillium sp., Acremonium sp., inne zakażenia drożdżakowe: Malassezia sp., Trichosporon sp., zakażenia grzybami ciemnostrzępkowymi: Alternaria sp., Bipolaris sp., Cladophialospora sp., Wangiella sp., Dactylaria sp. Grzyby drożdżopodobne są jednokomórkowcami, natomiast pleśniowe z rodzaju Aspergillus czy też Mucormycetes drobnoustrojami wielokomórkowymi. Drożdżaki rozmnażają się przez pączkowanie, grzyby pleśniowe zaś przez kiełkowanie zarodników w strzępkę, niektóre też dodatkowo drogą płciową (sporangium) [1]. EPIDEMIOLOGIA INWAZYJNEJ CHOROBY GRZYBICZEJ Inwazyjne mukormykozy (IM) występują u około 0,4% pacjentów po allo-hsct, nie ma zależności wiekowej i płci, chociaż postać płucna rozwija się częściej u mężczyzn (3:1) [2, 3]. W wielu badaniach wykazano, że epidemiologia IFD u pacjentów z chorobami hematologicznymi lub po HSCT wykazuje trwałe zależności: najczęściej występują aspergillozy (50-60% IFD), następnie kandydozy (22 26%) i obserwuje się powolną tendencję wzrostową częstości występowania mukormykoz (do 9%). Inne rzadkie IFD to hialohyfomikozy (fusariozy i scedosporiozy) oraz grzybice endemiczne [1, 4] (ryc. 1). CHARAKTERYSTYKA OGÓLNA MUKORMYKOZ EPIDEMIOLOGIA W POLSCE W analizie własnej z lat 2012 2017 polskich ośrodków onkologii dziecięcej oraz ośrodków przeszczepiania komórek krwiotwórczych w 5 przypadkach rozpoznano inwazyjne zakażenie grzybicze o etiologii mukormykozy, a w ośrodkach HCT dla dorosłych w latach 2012 2014 stwierdzono 2 przypadki (dane niepublikowane). ETIOLOGIA Za zakażenia najczęściej odpowiedzialne są grzyby z rodzaju Rhizopus sp. (73%), Mucor sp. (13%), Cunninghamella bertholletiae (6%), Absidia (4%), Rhizomucor (3%)
Fusarium 5% Inne 2% Mucorales 9% są poważnym zagrożeniem życia u pacjentów po HSCT, zwłaszcza w okresie neutropenii po kondycjonowaniu, a także podczas GVHD i głębokiej immunosupresji. Grzyby należące do Mucormycetes są oporne na azole (z wyjątkiem pozakonazolu) i echinokandyny. PATOMECHANIZM i Apophysomyses elegans (1%) [5]. Najwyższą śmiertelność notuje się u osób zakażonych Cunninghamella bertholletiae. REZERWUAR Candida 26% Aspergillus 58% WWRyc. 1. Epidemiologia inwazyjnej choroby grzybiczej (wg [4]). Grzyby należące do Mucormycetes są wszechobecne. Ich zarodniki występują w ziemi, psującej się materii organicznej, tkankach martwiczych, a także w środowisku szpitalnym (tab. 1). Charakterystyczną cechą morfologiczną grzybów pleśniowych Mucormycetes jest gruba strzępka pozbawiona przegród, rozgałęziająca się pod kątem prostym [1]. Do zakażenia najczęściej dochodzi drogą inhalacyjną lub poprzez bezpośrednią inokulację skóry. Mukormykozy Mukormykozy to grzybice inwazyjne. Patomechanizm rozwoju tej choroby polega na inwazji strzępków grzybni w naczynia krwionośne, zwłaszcza tętnicze, a następnie powodowanie zaburzeń krzepnięcia z zakrzepicą w naczyniach krwionośnych oraz zawałami i martwicą tkanki. Tempo rozwoju zazwyczaj ma charakter ostry lub piorunujący. RÓŻNICOWANIE Z ASPERGILLOZĄ Ze względu na podobieństwo w obrazie KT często błędnie jest diagnozowana jako aspergilloza, co wpływa niekorzystnie na strategię terapii. W tabeli 2 przedstawiono kliniczne wskazówki różnicujące mukormykozę z aspergillozą. ŚMIERTELNOŚĆ Zakażenia grzybami Mucormycetes charakteryzują się inwazją naczyniową, gwałtowną progresją choroby i wysoką śmiertelnością. U pacjentów hemato-onkologicznych bardzo ważnym czynnikiem ryzyka jest przedłużająca się neutropenia, która przyczynia się do wysokiej śmiertelności, sięgającej 50 80%, pomimo stosowanej terapii [2, 3]. Mukormykozy: charakterystyka ogólna Epidemiologia: częstość mukormykoz zwiększa się i wynosi około 9% wszystkich IFD Rezerwuar Mucormycetes: gleba, żywność i resztki organiczne Główne drogi zakażenia: inhalacyjna (wdychanie sporów grzybiczych), pokarmowa oraz wszczepienie pourazowe. Naturalne mechanizmy obronne: zdrowi ludzie mają silne mechanizmy obronne przeciwko Mucormycetes i są praktycznie odporni na mukormykozę Współistnienie chorób: (1) podłoże IM; (2) maskowanie IM Zakażenia mieszane: w ponad 31% przypadków mukormykoz obecne jest zakażenie mieszane z innym czynnikiem grzybiczym: najczęściej Aspergillus spp. (21%), Fusarium spp. (7%) Objawy kliniczne: martwica (wynikająca z inwazji naczyń) i czarne tkanki Postacie kliniczne: nosowo-mózgowa, płucna, GI, skórna i rozsiana Diagnostyka laboratoryjna: galaktomannan i BD-glukan ujemne Diagnostyka radiologiczna: odwrócony objaw halo Możliwość mukormykozy, jeśli radiologiczne cechy IFD płuc przy ujemnych wynikach galaktomannanu Złoty standard diagnostyczny: biopsja, badanie histopatologiczne Terapia: kontrola choroby podstawowej + chirurgia + leki przeciwgrzybicze Skuteczność leków przeciwgrzybiczych: AMB>POZA U pacjentów z nowotworami hematologicznymi lub po HSCT mediana czasu terapii wynosi 42 dni Przyszłość (diagnostyka): PCR i badania immunologiczne (Fungus-specific T-cells: CD4+CD154+) WWTab. 1. ABC mukormykoz w hematologii i transplantologii. 225
Szczególnie wysoka śmiertelność dotyczy postaci jelitowej ze względu na trudności diagnostyczne i zazwyczaj późne rozpoznanie. Natomiast postać nosowo-mózgowa jest bardzo traumatyczna dla pacjenta po wyleczeniu, ze względu na trwałe okaleczenie po interwencji chirurgicznej. CZYNNIKI RYZYKA Infekcja rozwija się zazwyczaj jako zakażenie oportunistyczne u osób z czynnikami ryzyka. Główne czynniki sprzyjające rozwojowi mukormykozy to: immunosupresja; neutropenia; nowotwory hematologiczne i guzy lite; stan po przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HSCT), choroba przeszczep-przeciwko gospodarzowi (GVHD); cukrzyca, a zwłaszcza kwasica ketonowa; steroidoterapia; zakażenie HIV; niedożywienie (zwłaszcza dzieci); stany przeładowania żelazem; terapia deferoksaminą; oparzenia skóry; narkomania. Ważnymi czynnikami sprzyjającymi są też kolonizacja Mucormycetes, nasilona ekspozycja środowiskowa oraz uprzednia ekspozycja na leki aktywne wobec Aspergillus. WWTab. 2. Czynniki przemawiające za możliwością rozwoju mukormykozy (wg [6]). Wskazówki epidemiologiczne ze strony pacjenta: lokalna epidemiologia stan przeładowania żelazem hyperglikemia (cukrzyca) uprzednie stosowanie worykonazolu lub echinokandyn Wskazówki kliniczne, radiologiczne i laboratoryjne: zapalenie zatok (zwłaszcza pansinusitis lub zapalenie sitowia) martwicze zmiany na podniebieniu twardym lub małżowin nosowych zapalenie tkanki łącznej (cellulitis) ściany klatki piersiowej związane z zawałem płuca ostry epizod naczyniowy (np. ostra choroba wieńcowa, krwawienie z przewodu pokarmowego) liczne (>10) guzki w KT i wysięk opłucnowy odwrotny objaw halo w RTG, KT ( halo sign jest równie częsty w IA i w IM) prawdopodobne grzybicze zapalenie płuc (kt) przy odpowiedniej terapii worykonazolem (tj. stężenie >2 g/ml) prawdopodobne grzybicze zapalenie płuc (KT) przy ujemnym teście na galaktomannan 226 POSTACIE KLINICZNE MUKORMYKOZ Najczęściej klinicznie mukormykoza przebiega jako postać płucna, nosowo-mózgowa, skórna, zatokowa, jelitowa (rzadko diagnozowana przyżyciowo) oraz zakażenie rozsiane, z możliwym zajęciem każdego narządu (ryc. 2). Rzadką odmianą jest postać wątrobowa. Charakterystykę najczęstszych postaci klinicznych przedstawiono w tabeli 3 [2 4, 6 10]. DIAGNOSTYKA MUKORMYKOZY Diagnostyka mukormykozy jest bardzo trudna z uwagi na kliniczne i obrazowe podobieństwo do aspergilozy i brak typowych biomarkerów dla tego zakażenia [1]. Żadne badania serologiczne ani testy skórne nie są przydatne w diagnostyce mukormykozy. Pośrednią informację dają ujemne wyniki badania na obecność galaktomannanu, które wykluczają aspergilozę. W obrazie klinicznym stwierdza się występowanie zmian nieswoistych, czasami podobnych do występujących w aspergilozie. W diagnostyce radiologicznej obraz jest mało charakterystyczny (guzki, obraz odwróconego halo, wysięk w opłucnej). Rozpoznanie może być postawione wyłącznie w badaniu histopatologicznym bioptatu zajętej tkanki: preparat barwiony metodą PAS (Periodic Acid-Schiff) barwienie kwasem nadjodowym i fuksyną, preparat barwiony metodą Gomoriego w modyfikacji Grocotta. Kluczowa jest biopsja zajętej tkanki, a patognomoniczne jest stwierdzenie obecności strzępek grzybni (hyphae), a także naciekanie naczyń krwionośnych. Dowodem zakażenia jest obecność grubej strzępki hialinowej, bez przegród z odgałęzieniem pod kątem prostym. Inne wykonywane badania to hodowla i ocena preparatu bezpośredniego z pobranego materiału, np. plwocina, wydzielina z nosa, BAL. Hodowla materiału z bioptatu jest trudna i często daje wynik ujemny ze względu na uszkodzenie strzępki podczas pobierania materiału. Posiew krwi jest nieprzydatny, a wymaz z rozpadającej tkanki jest niemiarodajny. Nowe możliwości diagnostyczne stwarza badanie limfocytów T, swoistych dla Mucorales [11] oraz identyfikacja gatunku metodą spektrografii masowej MALDI-TOF [1]. Metody molekularne mogą mieć szczególne zastosowanie w diagnostyce zakażeń z przełamania podczas terapii przeciwgrzybiczej u pacjentów z grup ryzyka z chorobami Rozsiana 27% Wątrobowa 1% Skórna 10% Zatokowa 13% Płucna 34% Nosowo- -mózgowa 15% WWRyc. 2. Postacie kliniczne inwazyjnej mukormykozy (wg [8]).
WWTab. 3. Postacie kliniczne. Postać Płucna Nosowo-mózgowa Skórna Żołądkowo-jelitowa Rozsiana Charakterystyka Czynniki sprzyjające: neutropenia, białaczki, chemioterapia Objawy: duszność, kaszel, ból w klatce piersiowej, gorączka RTG: ogniska konsolidacji, izolowane zagęszczenia, jamy, ogniska zawału KT: najlepszą metodą oceniającą zasięg zmian Śmiertelność: 80% Objawy: początek uczucie zatkania nosa, krwawienia z nosa, ból twarzy, a następnie dwojenie, wytrzeszcz, obrzęk spojówki, opadanie powiek; gorączka i zamroczenie Badanie fizykalne: czarna wydzielina z nosa; czarne masy martwicze w przewodach nosowych i na podniebieniu; czarna wydzielina z martwiczych zmian Powikłania: zakrzepica zatoki jamistej; porażenia nerwów czaszkowych; utrata wzroku; ropień płata czołowego; zakrzepica tętnicy szyjnej wewnętrznej lub żyły szyjnej, hemiparesis Czynniki ryzyka: cukrzyca, powikłania metaboliczne, nowotwory Śmiertelność: 40 50% Objawy: często początkowo jako cellulitis, potem martwica skóry i tworzenie czarnego strupa Czynniki ryzyka: uraz czynnikiem sprzyjającym Powikłania: lokalnie inwazyjna (do mięśni, do kości); może doprowadzić do martwicy powięzi. Konieczne opracowanie chirurgiczne. Śmiertelność do 80% Czynniki ryzyka: zazwyczaj u niedożywionych dzieci (również u wcześniaków). Lokalizacja: zazwyczaj zajęte: żołądek, jelito cienkie i jelito grube Objawy: ból jamy brzusznej, nudności, wymioty, często objawy ropnia w jamie otrzewnowej Powikłania: ropień w jamie otrzewnowej, perforacja jelit Rokowanie: bardzo złe, rozpoznanie zazwyczaj autopsyjne Rozsiew drogą naczyń krwionośnych Najczęściej do rozsiewu dochodzi w postaci płucnej Narządy, w których najczęściej dochodzi do rozsiewu: mózg, wątroba, śledziona, serce, skóra. Śmiertelność: w zajęciu mózgu 100%, pozostałych 90%. hematologicznymi, np. w postaci płucnej nieodpowiadającej na leczenie worykonazolem, spowodowanego rzadkim patogenem lub zakażenia szczepem opornym. Inwazyjne zakażenia grzybicze często wiążą się z istotnymi trudnościami diagnostycznymi, co wynika ze wzrastającej liczby nowych patogenów, wzrastającej liczby szczepów opornych na azole i rzadziej echinokandyny, co może wynikać z konieczności oznaczania wrażliwości bez identyfikacji gatunku, a jednocześnie trzeba pamiętać, że identyfikacja patogenu ma także wartość prognostyczną. LECZENIE Leczenie mukormykoz było przedmiotem wielu opracowań o charakterze rekomendacji [7 10, 12]. Kluczowe 3 elementy strategii terapeutycznej to: kontrola choroby podstawowej, opracowanie chirurgiczne oraz farmakoterapia (ryc. 3 4). Czynniki ryzyka powodzenia terapii przedstawiono w tabeli 4. IM. Brakuje jednak narzędzi (metod), które umożliwiają pomiar (określenie, zmierzenie) zgodności postępowania z rekomendacjami. W celu utworzenia takiego narzędzia pomiarowego zespół kierowany przez Olivera Cornely z Kolonii w ramach Excellence Center for Medical Mycology (ECMM) dokonał przeglądu aktualnych rekomendacji przygotowanych przez 4 towarzystwa naukowe (European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), European Confederation of Medical Mycology, Infectious Diseases Society of America (IDSA), Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Medical Oncology oraz European Conference on Infections in Leukemia (ECIL). Wybrano najsilniejsze rekomendacje postępowania jako kluczowe komponenty metody i narzędzia pomiarowego (scoring tool) [13]. Dokonano integracji metod diagnostycznych, terapii oraz dalszej opieki (kontrolne badanie KT). Odpowiednim rekomendacjom nadano punktację i utworzono The Kontrola choroby podstawowej IDEA SKALI EQUAL MUCORMYCOSIS SCORE 2018 Inwazyjna mukormykoza (IM) jest poważnym zagrożeniem dla pacjentów w immunosupresji. Opracowane rekomendacje i zalecenia oraz algorytmy postępowania ukierunkowują klinicystów w zakresie diagnostyki i terapii Opracowanie chirurgiczne Terapia przeciwgrzybicza WWRyc. 3. Składowe elementy strategii terapii inwazyjnej mukormykozy. 227
EQUAL Mucormycosis Score 2018 (An ECMM Score Derived From Current Guidelines to Measure QUALity of Mucormycosis Management. Excellence Center for Medical Mycology (ECMM), University of Cologne, Germany). The EQUAL Mucormycosis Score 2018 agreguje i dokonuje różnicowania ( waga ) składowych elementów oraz dostarcza narzędzia (metody kontroli jakości; metody jakościowej) w celu pomocy w nadzorze przeciwgrzybiczym oraz umożliwia ocenę ilościową zgodności z rekomendacjami. Podobne narzędzie opracowano uprzednio dla postępowania w aspergillozie [14]. Po uzyskaniu zgody i wspólnych ustaleniach z Oliverem Cornely z ECMM dokonano adaptacji polskiej i utworzono Skalę EQUAL mukormykozy 2018 [15]. Skala ta w dosłownym tłumaczeniu oznacza zrównoważoną ocenę postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w mukormykozie i stanowi formę kontroli jakości prowadzonego postępowania wg oceny punktowej: im wyższa punktacja, tym postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne jest bardziej zgodne z aktualnymi rekomendacjami. ZASADY SKALI EQUAL MUCORMYCOSIS SCORE 2018 W celu opracowania algorytmu wykorzystano kluczowe rekomendacje z aktualnych dokumentów European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), European Confederation of Medical Mycology WWTab. 4. Czynniki ryzyka powodzenia terapii u pacjentów z chorobami hematologicznymi. Czynnik Korzystny Niekorzystny Postać Zlokalizowana Rozsiana Etiologia Rhizopus sp Cunninghamella sp Wydolność nerek Wydolne Niewydolność nerek Opracowanie chirurgiczne zmiany Wykonane Brak opracowania chirurgicznego Lek przeciwgrzybiczy Amfoterycyna inne (ECMM) [12], Infectious Diseases Society of America (IDSA) [7], Infectious Diseases Working Party of the German Society for Hematology and Medical Oncology [9] oraz ECIL [10]. Zalecenia i rekomendacje posegregowano w trzy grupy: diagnostyka, leczenie i badania kontrolne (follow-up). Rekomendacje AI i AII przyjęto jako kluczowe. Następnie dodano inne elementy postępowania diagnostycznego i leczniczego o niższej rekomendacji lub nieposiadające określonej rekomendacji w opublikowanych zaleceniach [7, 9, 10, 12]. W ostatnim etapie poszczególnym zaleceniom przypisano punktację na podstawie poziomu rekomendacji oraz znaczenia w postępowaniu klinicznym. PUNKTACJA DIAGNOSTYKA W populacji pacjentów z (oczekiwaną) neutropenią >10 dni lub po allo-hct zalecane jest stosowanie profilaktyki lekiem aktywnym na grzyby pleśniowe (3 punkty). Algorytm terapii mukormykozy: I linia Algorytm terapii mukormykozy: II linia AII Opracowanie chirurgiczne Kontrola czynników ryzyka AII Opracowanie chirurgiczne Kontrola czynników ryzyka Nefropatia Tak Nefropatia Tak Nie Nie L-AmB: 10 mg/kg/24h L-AmB: 10 mg/kg/24h BII Objawy niepożądane Postać stabilna Progresja Objawy niepożądane Postać stabilna Progresja Zmiana Skojarzenie Zmiana Skojarzenie CIII BII BIII 228 L-AmB: 5 mg/kg/24h Pozakonazol: 4 200 mg/24h L-AmB: 5 mg/kg/24h Pozakonazol: 4 200 mg/24h WWRyc. 4A i B. Rekomendacje I i II linii terapii mukormykozy wg ECIL [10], wg zmodyfikowanego schematu Uniwersytetu w Kolonii [9]. Zasady rekomendacji: Siła rekomendacji: A silnie rekomendowany; B generalnie rekomendowany; C opcjonalnie rekomendowany. Jakość dowodów: I na podstawie badań randomizowanych; II na podstawie nierandomizowanych, ale dobrze udokumentowanych badań; III na podstawie opinii ekspertów, opisów przypadków i słabiej udokumentowanych badań.
Rozpoznanie Terapia I linii Dalsza opieka PUNKTACJA MUKORMYKOZY (EQUAL Mucormycosis Score) 2018 Neutropenia >10 dni lub allo-hct profilaktyka z lekiem aktywnym na grzyby pleśniowe Przetrwała gorączka 72 96 godzin KT płuc Odwrócony objaw halo - KT/MRI: głowa, szyja, brzuch Odwrócony objaw halo BAL - Mikroskopia bezpośrednia: - Posiew - PCR na grzyby (pan-fungal, Aspergillus, Mucorales) Testy mikrobiologiczne negatywne biopsja - Hodowla tkankowa - Histopatologia - Badania molekularne na świeżym materiale klinicznym lub tkance z bloczka parafinowego Wzrost izolatu identyfikacja gatunku i mykogram Opracowanie chirurgiczne z mikroskopowo wolnym marginesem resekcji L-AmB 5 mg/kg/dobę lub Izawukonazol z TDM lub posakonazol z TDM Kontrola czynników ryzyka: neutropenia, hiperglikemia, kwasica metaboliczna, steroidy KT w dniu 7 KT w dniu 14 KT co tydzień do momentu poprawy WWRyc. 5. Skala EQUAL Mucormycosis 2018. A punktacja składowych rekomendacji i zaleceń dla rozpoznania, leczenia i badań kontrolnych; B maksymalna punktacja. Maksymalna punktacja Jeśli: izolat Jeśli: biopsja Jeśli: izolat + biopsja Rozpoznanie 11 13 16 18 Leczenie 8 Dalsza opieka 6 Razem 25 27 30 32 U pacjentów z przetrwałą gorączką trwającą 72 96 godzin, pomimo stosowanej szerokospektralnej antybiotykoterapii, postępowaniem z wyboru jest wykonanie badania KT płuc (3 punkty) (ryc. 5A). W przypadku stwierdzenia odwróconego objawu halo należy dodatkowo wykonać badanie KT lub MRI głowy, szyi i/lub brzucha, w zależności od objawów klinicznych (1 punkt). Jednocześnie w przypadku stwierdzenia odwróconego objawu halo należy wykonać bronchoskopię i BAL (bronchoalveolar lavage). Badania mikrobiologiczne z BAL powinny obejmować: mikroskopię bezpośrednią (1 punkt), posiew (1 punkt) i badanie PCR na grzyby (pan-fungal, Aspergillus, Mucorales) (1 punkt). Jeśli testy mikrobiologiczne dają negatywne wyniki, zalecane jest wykonanie biopsji, a z uzyskanego materiału wykonanie: hodowli tkankowej (2 punkty), badania histopatologicznego (2 punkty) oraz badania molekularnego na świeżym materiale klinicznym lub tkance z bloczka parafinowego (2 punkty). W przypadku wzrostu grzyba z izolatu należy dokonać identyfikacji gatunku i mykogram (2 punkty). PUNKTACJA LECZENIE Kluczowym elementem terapii inwazyjnej mukormykozy, zwłaszcza w postaciach pozapłucnych, jest opracowanie chirurgiczne chorego miejsca (2 punkty), z mikroskopowo wolnym marginesem resekcji (1 punkt). Celowanym leczeniem farmakologicznym jest L-AmB 5 mg/kg/dobę (3 punkty); alternatywną opcją jest izawukonazol z jednoczesnym monitorowaniem stężeń leku (TDM) lub posakonazol z TDM (2 punkty). Istotnym elementem postępowania terapeutycznego jest kontrola czynników ryzyka: neutropenia, hiperglikemia, kwasica metaboliczna, steroidy (2 punkty) (ryc. 5A). PUNKTACJA BADANIA KONTROLNE Kontrolne badania KT klatki piersiowej w postaci płucnej mukormykozy jest zalecane w 7. dniu od rozpoczęcia leczenia (2 punkty), w 14. dniu (2 punkty), a następnie co tydzień do momentu poprawy (2 punkty) (ryc. 5A). 229
Maksymalna punktacja EQUAL Mucormycosis Score 2018 waha się od 25 do 32 punktów i zależy od specyfiki przeprowadzonej diagnostyki: punktacja w zakresie diagnostyki jest wyższa u pacjentów, u których wykonano biopsję i izolację grzyba, co odzwierciedla większą liczbę punktów decyzyjnych i wyższy stopień trudności w postępowaniu diagnostycznym (ryc. 5B). PODSUMOWANIE KARTA EQUAL MUCORMYCOSIS SCORE 2018 The EQUAL Mucormycosis Score 2018 jest 18-członową punktowaną skalą i narzędziem opracowanym na podstawie aktualnych rekomendacji i publikacji w celu dostarczenia klinicyście informacji o jakości opieki nad pacjentem w kontekście możliwości rozwoju inwazyjnej mukormykozy. Poszczególnym członom postępowania diagnostyczno-terapeutycznego przypisano wagę na podstawie rekomendacji diagnostyki, leczenia i badań kontrolnych. Ograniczeniem proponowanej Skali EQUAL jest włączenie wszystkich postaci mukormykozy w jeden schemat, który nie zawsze będzie możliwy do zrealizowania. Jednak najczęstsze postacie: płucna, skórna i rozsiana, dają się ująć w ten ujednolicony schemat. W celach praktycznych Skala EQUAL dla mukormykozy zarówno w wersji oryginalnej, jak i polskiej została opublikowana w Search Portal for Life Sciences Livivo (odpowiednio, doi: 10.4126/FRL01-006407329 oraz doi: 10.4126/ FRL01-006409360) i rozpowszechniona w formie oddzielnej Karty. Skala EQUAL może służyć jako proste narzędzie oceniające zgodność postępowania z obowiązującymi rekomendacjami. Nie można jednak założyć, że zgodność postępowania klinicznego z obowiązującymi rekomendacjami wpłynie na poprawę rokowania dla indywidualnego pacjenta. Skala EQUAL ułatwia postępowanie z pacjentem zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami oraz ułatwia porównywalność postępowania pomiędzy ośrodkami. Skala MUKORMYKOZY 2018 wartościuje i grupuje czynniki dla optymalnego postępowania w mukormykozie. Skala odzwierciedla najsilniejsze rekomendacje z aktualnych zaleceń. KARTA EQUAL jest szybką referencją do aktualnych zaleceń i wspomaga zasady postępowania zarządzania przeciwgrzybiczego. PIŚMIENNICTWO 1. Dzierżanowska D, Gil L, Jakubas B, Kyrcz-Krzemień S, Styczyński J. Epidemiologia i rekomendacje diagnostyki inwazyjnej choroby grzybiczej. Post Nauk Med 2015;28(6):403 409. 2. Roden MM, Zaoutis TE, Buchanan WL, Knudsen TA, Sarkisova TA, Schaufele RL, Sein M, Sein T, Chiou CC, Chu JH, Kontoyiannis DP, Walsh TJ. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of 929 reported cases. Clin Infect Dis 2005;41(5):634 653 [doi: 10.1086/432579]. 3. Xhaard A, Lanternier F, Porcher R i wsp. Mucormycosis after allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: a French Multicentre Cohort Study (2003 2008). Clin Microbiol Infect 2012;18(10):E396 400 [doi: 10.1111/j.1469-0691.2012.03908.x]. 4. Leventakos K, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Fungal infections in leukemia patients: how do we prevent and treat them? Clin Infect Dis 2010;50(3):405 415 [doi: 10.1086/649879]. 5. Almyroudis NG, Sutton DA, Linden P, Rinaldi MG, Fung J, Kusne S. Zygomycosis in solid organ transplant recipients in a tertiary transplant center and review of the literature. Am J Transplant 2006;6(10):2365 2374 [doi: 10.1111/j.1600-6143.2006.01496.x]. 6. Kontoyiannis DP, Lewis RE. How I treat mucormycosis. Blood 2011;118(5):1216 1224 [doi: 10.1182/blood-2011-03-316430]. 7. Koehler P, Cornely OA. Contemporary Strategies in the Prevention and Management of Fungal Infections. Infect Dis Clin North Am 2016;30(1):265 275 [doi: 10.1016/j.idc.2015.10.003]. 8. Skiada A, Lanternier F, Groll AH i wsp. Diagnosis and treatment of mucormycosis in patients with hematological malignancies: guidelines from the 3rd European Conference on Infections in Leukemia (ECIL 3). Haematologica 2013;98:492 504 [10.3324/haematol.2012.065110]. 9. Tacke D, Koehler P, Markiefka B, Cornely OA. Our 2014 approach to mucormycosis. Mycoses 2014;57(9):519 524 [doi: 10.1111/ myc.12203]. 10. Tissot F, Agrawal S, Pagano L i wsp. ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis, aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients. Haematologica 2017;102(3):433 444 [doi: 10.3324/haematol.2016.152900]. 11. Bacher P, Steinbach A, Kniemeyer O i wsp. Fungus-specific CD4(+) T cells for rapid identification of invasive pulmonary mold infection. Am J Respir Crit Care Med 2015;191(3):348 352 [doi: 10.1164/ rccm.201407-1235le]. 12. Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E i wsp. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of Mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014;20(Suppl 3):S5 S26 [doi: 10.1111/1469-0691.12371]. 13. Cornely OA, Koehler P, Mellinghoff SC. EQUAL Mucormycosis Score 2018: An ECMM Score Derived From Current Guidelines to Measure QUALity of Mucormycosis Management. Excellence Center for Medical Mycology (ECMM), University of Cologne, Germany 2018 [doi: 10.4126/FRL01-006407808]. 14. Cornely OA, Koehler P, Arenz D, Mellinghoff SC. EQUAL Aspergillosis Score 2018: An ECMM score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive pulmonary aspergillosis. Mycoses. 2018;00:1 4 [doi: 10.1111/myc.12820]. 15. Cornely OA, Koehler P, Mellinghoff SC, Styczyński J. EQUAL skala MUKORMYKOZY 2018: An ECMM Score Derived from Current Guidelines to Measure QUALity of Mucormycosis Management. Excellence Center for Medical Mycology (ECMM), University of Cologne, Germany; Collegium Medicum, Bydgoszcz, Poland 2018 [doi: 10.4126/FRL01-006409360]. KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono. 230