Zakażenia grzybicze u pacjentów onkologicznych

Transkrypt

1 Zakażenia grzybicze u pacjentów onkologicznych Fungal infections are among the most serious complications in neutropenic patients. The clinical use of antibacterial drugs, immunosuppressive agents, cancer chemotherapy, use of corticosteroids are associated with increasing risk of fungal infections. Invasive mycoses have become leading causes of morbidity and mortality in cancer patients. Identifying high-risk patients is the first step in reducing invasive fungal infection-related mortality. Candida and Aspergillus species remain the most common causes of fungal infections. Since confirmation of fungal etiology of infection is very problematical, implementation of empirical treatment is essential. New diagnostic methods, that would enable early diagnosis and introduction of adequate treatment, are subject of intensive research worldwide. Today, a number of effective and better-tolerated antifungal agents compared to the former gold standard amphotericin B deoxycholate are available. Pacjenci onkologiczni znajdują sie w grupie osób, u których istnieje zwiększone ryzyko występowania układowych i uogólnionych zakażeń. [1] Podatność na infekcje spowodowana jest u nich występowaniem wielu zaburzeń uniemożliwiających funkcjonowanie naturalnych barier ochronnych. [1] Mimo iż obecnie blisko 80% wszystkich zakażeń u pacjentów onkologicznych spowodowana jest bakteriami Gram dodatnimi, to obserwuje się wyraźny wzrost liczby zakażeń grzybiczych. [2] Śmiertelność spowodowana udokumentowanymi grzybicami sięga nawet 90%. Zakażenia grzybicze rozpoznaje się w niecałych 30% przypadków za życia chorego, podczas gdy w badaniu autopsyjnym u pacjentów zmarłych z powodu ostrych białaczek, chłoniaków i guzów litych, zakażenie grzybicze wykrywa się w odpowiednio 25%,12% i 5% przypadków. [1] Najbardziej istotnym czynnikiem sprzyjającym zakażeniu jest przede wszystkim neutropenia, definiowana jako spadek liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 500 komórek/mm3 (0,5 x 109 komórek/l) lub liczba komórek poniżej 1000/mm3, ze spodziewanym spadkiem poniżej 500. [1] Szczególnie niebezpieczne jest zmniejszenie liczby neutrofili poniżej 100 komórek/mm3. [2,4] Neutropenia powodowana jest przez immunosupresyjny i mielosupresyjny wpływ chemioterapii i radioterapii. [2] Do dodatkowych przyczyn sprzyjających zakażeniu grzybiczemu należą przedłużająca się ponad 7-10 dni ciężka granulocytopenia, choroby układowe i metaboliczne, podeszły wiek, otyłość czy wyniszczenie, alkoholizm, przewlekły nikotynizm, leczenie antybiotykami o szerokim spektrum, kortykosteroidoterapia, allogeniczny przeszczep szpiku. [1,2] Dużą rolę w skłonności do zakażeń przypisuje się także przerwaniu ciągłości powłok skórnych i błon śluzowych w wyniku stosowania agresywnych metod diagnostycznych takich jak np. endoskopia, stosowania wkłuć centralnych czy związanych z samym leczeniem. [2,4] Współczesne leki onkologiczne powodują uszkodzenie błon śluzowych, dotyczy to przede wszystkim melfalanu, etopozydu, metotreksatu, cytarabiny, idarubicyny. [2] Podobnie jest w przypadku radioterapii. Napromieniowanie okolic jamy brzusznej czy górnych dróg oddechowych może doprowadzić do rozległego zapalenia błony śluzowej jelit, jamy ustnej, spadku ph kwasu żołądkowego, powodując tym samym zaburzenia w składzie prawidłowej flory przewodu pokarmowego, co w rezultacie ułatwia kolonizację przez potencjalne chorobotwórcze drobnoustroje. [2] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 Większość zakażeń grzybiczych wywoływana jest przez drożdżaki z rodzaju Candida (głównie C. albicans i C. tropicalis) oraz grzyby pleśniowe Aspergillus spp. (przede wszystkim A. fumigatus, A. flavus i A. terreus). [1] Mimo iż wyżej wymienione drożdżaki z rodzaju Candida wciąż znajdują się na pierwszym miejscu przyczyn zakażeń grzybiczych, obserwuje się wzrost infekcji powodowanych przez C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis i C. parapsilosis (zwłaszcza na oddziałach neonatologicznych i pediatrycznych). [1,2,4] Obok wspomnianych głównych patogenów, opisano także grzybice wywołane przez inne grzyby, jak: Pneumocystis jiroveci, Trichosporon spp., Fusarium spp. oraz Alternaria spp. [1] oraz rzadkie przypadki wywoływane przez Scedosporium spp. i Penicillium spp. [9] Grzyby, w zależności od stanu immunologicznego organizmu, mogą powodować infekcje miejscowe, grzybice powierzchowne i głębokie lub zakażenia uogólnione. [3] Zakażenia inwazyjne powodowane przez Candida spp. i Aspergillus spp. wciąż mają wysoką pozycję wśród przyczyn zgonów pacjentów chorych na nowotwory. [1] Obok zakażeń inwazyjnych coraz częściej notuje się występowanie grzybic przewlekłych. Najbardziej charakterystycznym przykładem jest obserwowana u chorych na białaczkę kandydoza wątroby i śledziony z towarzyszącą jej przewlekłą lub nawracającą gorączką, występującą mimo cofnięcia się neutropenii. [1] Objawy inwazyjnego zakażenia grzybiczego u pacjentów onkologicznych często są niespecyficzne i podobne do objawów występujących w innych infekcjach, a często nawet zakażenie przebiega bezobjawowo. [3] W przebiegu uogólnionej kandydemii objawy mogą obejmować utratę masy ciała, ból brzucha, hepatosplenomegalię, zapalenie wewnątrzgałkowe, zmiany skórne - grudki, guzki, rumień. [11] Liczba inwazyjnych zakażeń Aspergillus spp. podobnie jak i pozostałych grzybów pleśniowych (Rhizopus, Mucor, Absida, Cunninghamella) w ostatnich latach wzrasta. [2,5] Pierwsze objawy aspergillozy obejmują przedłużającą się gorączkę, nie ustępującą po podaniu antybiotyków, kaszel, krwioplucie, ból w klatce piersiowej o charakterze opłucnowym, ostre zapalenie tchawicy, oskrzeli i oskrzelików, zapalenie płuc. W przypadku uogólnionej aspergillozy obecne są zmiany skórne pod postacią guzków, rumienia czy nawet martwicy. W badaniu tomografii komputerowej widoczne są ogniskowe zacienienia miąższowe otoczone obłoczkiem (objaw halo). [11] W przypadku zakażenia grzybami Fusarium pierwszymi zmianami mogą być natomiast zmiany skórne i w przeciwieństwie do pozostałych grzybów nitkowatych obecność grzybów Fusarium we krwi wykrywa się w co najmniej 50% przypadków. [11] Zakażenie grzybami Cryptococcus spp. najczęściej przebiega jako zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. W przypadku płucnej kryptokokozy objawy mogą być nieobecne lub bardzo Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 skąpo wyrażone. Grzyby Cryptococcus spp. mogą również powodować infekcje skóry, kości i gruczołu krokowego. [2,11] Zakażenia grzybami należącymi do klasy Zygomycetes mogą dotyczyć układu nerwowego, oddechowego, pokarmowego i skóry. Choroba uogólniona najczęściej dotyczy mózgu, z możliwą obecnością zmian w śledzionie, sercu i innych narządach. [11] Infekcja Pneumocystis jiroveci u pacjentów często przebiega z obecnością gorączki, objawów obustronnego zapalenia płuc, duszności, hipoksji, tachykardii i wzrostem częstości oddechów. [2] Każde zakażenie grzybicze może być również przyczyną zaburzeń endokrynologicznych i elektrolitowych takich jak zapalenie trzustki, nadczynność i niedoczynność tarczycy, hipogonadyzm, niewydolność przysadki, hiperkalcemia, hipernatremia lub hiponatremia. [2] W tabeli poniżej zaprezentowano kryteria diagnostyczne zakażeń grzybiczych. [6] kliknij aby powiększyć Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 Ze względu na tak niespecyficzne objawy, ustalenie rozpoznania na podstawie wywiadu chorobowego oraz obrazu klinicznego jest trudne i często praktycznie niemożliwe. [3] Przy każdym podejrzeniu zakażenia powinno się niezwłocznie podjąć wszelkie działania w kierunku szybkiego i pełnego rozpoznania, szczególnie przy obecnej gorączce powyżej 38,5 C i neutropenii. [2] Stanowi to bezwzględne wskazanie do pobrania materiału do badania mikrobiologicznego (poza badaniem podmiotowym i przedmiotowym). Należy pobrać krew na posiew co najmniej dwukrotnie, w tym również ze światła cewnika naczyniowego oraz z okolic uszkodzonych powłok. W zależności od objawów, wskazane jest również pobranie innych materiałów, np. moczu, kału czy wymazu z jamy nosowej. [2] W przypadku zakażeń głębokich materiał do badań należy pobrać wykonując biopsję narządu, jednakże należy pamiętać, iż tej Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 metody inwazyjnej nie można stosować u pacjentów w stanie głębokiej mielosupresji. [3] Posiewy krwi nie zawsze umożliwiają wykrycie obecności grzybów. W kandydemii dodatnie próbki krwi uzyskuje się tylko u 50% chorych, grzybicę kropidlakową natomiast, wykrywa się w mniej niż 5% przypadków. [3,11] Stało się to przyczyną poszukiwania nowych metod diagnostycznych zakażeń grzybiczych, bardziej czułych i swoistych. Najbardziej wiarygodne są oznaczenia rozpuszczalnych antygenów ściany komórkowej grzybów: galaktomannanu, mannanu i?-d-glukanu. [3,11] Oznaczenia te powinny być wykonywane standartowo u pacjentów w neutropenii, zaś u chorych z grup ryzyka - dwa razy w tygodniu. [3] Najnowszymi metodami wykorzystywanymi w diagnostyce infekcji grzybiczych są metody molekularne, do których zalicza się PCR (Polymarase Chain Reaction), wykrywające DNA grzybów, konkretne sekwencje genomu czy geny mitochondrialne oraz badanie PNA FISH (Peptide Nucleic Acid Fluorescent In Situ Hybridization), służące do odróżnienia C. albicans od innych drożdżaków z rodzaju Candida. [11] Przy pojawieniu się niespecyficznych objawów infekcji, zwłaszcza przy braku odpowiedzi na leczenie antybiotykami i utrzymującą się przez 5-7 dni gorączką u pacjenta z neutropenią ponad 10 dni wymagane jest włączenie leczenia przeciwgrzybicznego. [2,11] W terapii empirycznej zalecane jest stosowanie amfoterycyny B, której stosowanie wiąże się niestety z wystąpieniem licznych skutków ubocznych. Mogą one być jednak zminimalizowane poprzez zastosowanie nowych postaci tego leku - lizosomalnych, koloidowych lub w formie kompleksów lipidowych. [2] Alternatywą w leczeniu empirycznym mogą być również takie leki jak itrakonazol lub kaspofungina. [11] Przy braku efektu empirycznego należałoby raczej zwiększyć dawkę leku i ewentualnie dołączyć flucytozynę, aniżeli zmieniać leczenie z wykorzystaniem innych pochodnych azolowych. [2] Leczenie empiryczne wiąże się jednak z niepotrzebnym stosowaniem leków u pacjentów, u których nie występuje infekcja grzybicza. Niektóre badania pokazują, że u zaledwie 5% pacjentów, u których była stosowana taka empiryczna terapia doszło do infekcji grzybiczej. [11] Dlatego niezwłocznie należy dążyć do potwierdzenia zlokalizowanego zakażenia poprzez zastosowanie biopsji zmian, badanie radiologiczne klatki piersiowej, tomografię komputerową jamy brzusznej i klatki piersiowej czy innych metod diagnostycznych. [2] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 W leczeniu zakażeń grzybiczych stosuje się wiele grup leków. Jedną z nich są polieny reprezentowane przez amfoterycynę B, które mogą być wykorzystane w leczeniu infekcji powodowanych przez C. albicans, C. neoformans i A. Fumigatus. [2] Kolejna grupa leków przeciwgrzybiczych to inhibitory biosyntezy ergosterolu (azole, morfoliny i alilaminy), z których najpopularniejsze są właśnie azole. [17] Azole dzielą się na dwie grupy: imidazole (ketokonazol i klotrimazol) stosowane w leczeniu grzybic powierzchownych oraz triazole (flukonazol, worikonazol, posakonazol i itrakonazol), które są wykorzystywane w leczeniu grzybic systemowych. [17]Azole są skuteczne w leczeniu kandydozy, worikonazol wykazuje również działanie wobec szczepów Aspergillus spp i Candida opornych na flukonazol. [17] Warto zauważyć, że wśród pacjentów otrzymujących flukonazol wzrosła liczba zakażeń powodowanych przez szczepy C. krusei i C. Glabrat. [2,16] Posakonazol jest skutecznym lekiem stosowanym w leczeniu inwazyjnej aspergilozy, fuzariozy, chromoblastomikozy, kokcydioidomikozy i mukormykozy u pacjentów, którzy nie tolerują amfoterycyny B, itrakonazolu, flukonazolu lub worikonazolu, lub gdy nie wystąpiła u nich poprawa po co najmniej 7 dniach leczenia innymi lekami przeciwgrzybiczymi. [2,3] Najnowsze leki przeciwgrzybiczne to echinokandyny, będące dużymi cząsteczkami lipopeptydowymi, które hamują syntezę p-(1,3)-d-glukanu, jednej z cząsteczek budujących ścianę komórkową grzybów. Anidulafungina, kaspofungina i mikafungina, należące do wyżej wymienionej grupy skutecznie zwalczają zakażenia wywołane przez Candida i Aspergillus.17 Kaspofungina wydaje się również być skutecznym lekiem przeciwgrzybicznym w leczeniu zakażeń powodowanych przez szczepy inne niż Candida albicans. [2] W leczeniu zakażeń powodowanych przez Pneumocystis jiroveci należy stosować pentamidynę lub kotrimoksazol. W przypadku oporności P. jiroveci na kotrimoksazol wskazane jest zastosowanie klindamycyny z primaqiną, które w kombinacji są bardziej skuteczne niż sama pentamidyna. [2,3] Terapia przeciwgrzybiczna powinna trwać do momentu cofnięcia się zmian i objawów chorobowych inwazyjnego zakażenia, lecz nie krócej niż 14 dni. [20] Profilaktyczne leczenie przeciwgrzybiczne należy podejmować u pacjentów onkologicznych, u których stwierdza się wysokie ryzyko zakażeń grzybiczych. Są to chorzy skolonizowani przez grzyby z rodzaju Candida, ze zmianami błon śluzowych i z infekcją grzybiczą w wywiadzie, przyjmujący antybiotyki przeciwbakteryjne o szerokim spektrum działania. [2] Najbardziej preferowanym lekiem w profilaktyce jest flukonazol, stosowany w dawce 400 mg/dobę. [2] Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6