RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1776109 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 10.08.2005 05786782.2 (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: 31.12.2008 Europejski Biuletyn Patentowy 2009/01 EP 1776109 B1 (13) T3 (51) Int. Cl. A61P31/00 A61K31/538 A61K31/4174 A61K31/56 (2006.01) (2006.01) (2006.01) (2006.01) (54) Tytuł wynalazku: Farmaceutyczna formulacja zawierająca antybiotyk, triazol i kortykosteroid (30) Pierwszeństwo: US20040601475P 13.08.2004 (43) Zgłoszenie ogłoszono: 25.04.2007 Europejski Biuletyn Patentowy 2007/17 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: 30.06.2009 Wiadomości Urzędu Patentowego 06/2009 (73) Uprawniony z patentu: Schering-Plough Ltd., Lucerne, CH (72) Twórca (y) wynalazku: PL/EP 1776109 T3 HUQ Abu, Plainsboro, US WEINGARTEN Allan J., Westfield, US SIMMONS Robert D., Martinsville, US (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Hawrylak Jolanta 02-770 Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).
Opis Tło wynalazku [0001] Produkt zawiesinowy Otomax Otic Suspension zawiera siarczan gentamycyny, USP; walerianian betametazonu, USP oraz klotrimazol; USP. Produkt zawiesinowy Mometamax Otic Suspension zawiera siarczan gentamycyny, USP, klotrimazol, USP oraz monohydrat pirośluzanu mometazonu. [0002] Problemem związanym z tymi produktami jest ewentualna ototoksyczność powstająca ze względu na aminoglikozydy, które są często stosowane w takich produktach. Zgodnie z tym, istnieje zapotrzebowanie na nowe kombinacyjne produkty do leczenia infekcji u zwierząt, które to produkty nie miałyby takich słabości. Krótki opis wynalazku [0003] Zgodnie z tym ujawniono farmaceutyczne kompozycje do leczenia infekcji u zwierząt obejmujące orbifloksacynę (Orbifloxacin), albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość związku przedstawionego poniższym chemicznym wzorem strukturalnym I:, [0004] monohydrat pirośluzanu mometazonu, i co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym taka kompozycja jest zawiesiną. [0005] Także ujawniono farmaceutyczne kompozycje do leczenia infekcji u zwierząt obejmujące orbifloksacynę, albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnego triazolowego związku, monohydrat pirośluzanu mometazonu, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym taka kompozycja jest zawiesiną. Szczegółowy opis wynalazku [0006] Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej kompozycji do leczenia infekcji u zwierząt, kompozycji obejmującej orbifloksacynę, albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość związku przedstawionego poniższym chemicznym wzorem strukturalnym I:, [0007] monohydrat pirośluzanu mometazonu, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym taka kompozycja jest zawiesiną. [0008] Monohydrat pirośluzanu mometazonu jest syntetycznym steroidowym hormonem z rodziny hormonów glukokortykoidowych. Hormony glukokortykoidowe są silnymi środkami przeciwzapalnymi. Także wyka- 1
zuje działanie przeciwświądowe oraz obkurczające naczynia. Jest stosowany zewnętrznie na skórę w leczeniu dermatoz reagujących na kortykosteroidy, takich jak łuszczyca oraz atopowe zapalenie skóry. Pirośluzan mometazonu, aktywny składnik preparatów ELOCON lotion, krem, oraz maść, jest przeciwzapalnym kortykosteroidem mającym nazwę chemiczną, 9,21-dichloro-11(beta),17-dihydroksy-16(alfa)-metylopregna-1,4- dieno-3,20-dion 17-(2 pirośluzan). Jest on praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, nieznacznie rozpuszczalny w metanolu, etanolu, oraz izopropanolu; rozpuszczalny w acetonie oraz chloroformie; i swobodnie rozpuszczalny w tetrahydrofuranie. Jego współczynnik podziału między oktanol i wodę jest większy niż 5000. Mometazon może występować w różnych uwodnionych, krystalicznych oraz enancjomerycznych postaciach, na przykład, jako monohydrat. Ten produkt jest dostępny z firmy Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Monohydrat pirośluzanu mometazonu może występować w ilościach od około 0.01 do około 1%, korzystnie około 0.1%. Inne kortykosteroidy do stosowania w niniejszym wynalazku obejmują deksametazon (Dexamethasone), butoksukart (Butoxicart), rofleponid (Rofleponide), budesonid (Budesonide), deflazakort (Deflazacort), cyklezonid (Ciclesonide), flutikazon (Fluticasone), beklometazon (Beclomethasone), betametazon (Betamethasone), fluocynolon (Fluocinolone), prednizon (Prednisone), prednizolon (Prednisolone), loteprednol (Loteprednol) albo triamcynolon (Triamcinolone). [0009] Niniejszy wynalazek ponadto dotyczy trwałych formulacji obejmujących przeciwgrzybicznie skuteczną ilość zmikronizowanego związku przedstawionego poniższym chemicznym wzorem strukturalnym I:. [0010] W publikacji patentu U.S.A. nr US-5,661,151 ujawniono związek o wzorze I, oraz jego silną przeciwgrzybiczną aktywność przeciw szerokiemu zakresowi grzybów, takich jak Aspergillis, Candida, Cryptococcus, Fusarium, oraz innych oportunistycznych grzybów. W publikacjach patentów U.S.A. o numerach US- 5,834,472 oraz US-5,846,971, ujawniono doustne farmaceutyczne kompozycje w postaci kapsułek ze związkiem o wzorze strukturalnym I powlekające obojętne ziarna razem z lepiszczem. Ten produkt jest dostępny z firmy Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. Posakonazol może występować w ilościach od około 0.01% do około 1%, korzystnie około 0.11%. [0011] Inne triazolowe przeciwgrzybiczne związki do stosowania w niniejszym wynalazku obejmują worykonazol (Voriconazole), ketokonazol (Ketoconazole), flukonazol (Fluconazole), itrakonazol (Itraconazole), saperkonazol (Saperconazole), netikonazol (Neticonazole), oksykonazol (Oxiconazole), izokonazol (Isoconazole), sulkonazol (Sulconazole), terkonazol (Terconazole), tokonazol (Toconazole), oraz/albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0012] Orbifloksacyna jest silnym, syntetycznym przeciwbakteryjnym środkiem o szerokim spektrum działania klasyfikowanym jako chinolonowa pochodna kwasu karboksylowego. Jest bezpieczna i skuteczna do stosowania u psów i kotów w chorobach związanych z bakteriami wrażliwymi na orbifloksacynę. Chinolony i ich pochodne użyteczne w realizacji niniejszego wynalazku obejmują, ale nie są do nich ograniczone, orbifloksacynę (Orbifloxacin), cyprofloksacynę (Ciprofloxacin), danofloksacynę (Danofloxacin), enoksacynę 2
(Enoxacin), grepafloksacynę (Grepafloxacin), levofloksacynę (Levofloxacin), lomefloksacynę (Lomefloxacin), kwas nalidyksowy (Nalidixic acid), norfloksacynę (Norfloxacin), ofloksacynę (Ofloxacin), sparfloksacynę (Sparfloxacin), merbofloksacynę (Marbofloxacin), enrofloksacynę (Enrofloxacin), ibafloksacynę (Ibafloxacin), garenoksacynę (Garenoxacin), T-3811M1, T-3811M4, T3811 M6, gatifloksacynę (Gatifloxacin), gemifloksacynę (Gemifloxacin), morofloksacynę (Morofloxacin), difloksacynę (Difloxacin), rufloksacynę (Rufloxacin), pradofloksacynę (Pradofloxacin) oraz mesylan trewofloksacyny (Trovafloxacin mesylate), oraz/albo ich metabolity. Inne chinolony użyteczne w realizacji niniejszego wynalazku są opisane w publikacji patentowej WO 96/16055 opublikowanej 30 maja, 1996; w patencie U.S.A. o numerze US-5,104,868 udzielonym 14 kwietnia, 1992; w patencie U.S.A. o numerze US-5,496,947 udzielonym 5 marca, 1996; w patencie U.S.A. o numerze US-5,498,615 udzielonym 12 marca, 1996; w patencie U.S.A. o numerze US-5,770,597 udzielonym 23 czerwca, 1998; w patencie U.S.A. o numerze US-5,840,333 i udzielonym 24 listopada, 1998; w patencie U.S.A. o numerze US-5,672,600 udzielonym 30 września, 1997; w patencie U.S.A. o numerze US-5,491,139 udzielonym 13 lutego, 1996; w patencie U.S.A. o numerze US-5,530,118 udzielonym 25 czerwca, 1996; oraz w patencie U.S.A. o numerze US-5,646,163 udzielonym 8 lipca, 1997, wszystkie są włączone niniejszym jako odnośniki literaturowe. [0013] Chinolonowe związki użyteczne w realizacji niniejszego wynalazku stanowią od około 0.01% do około 30% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku. Korzystnie, chinolonowe związki użyteczne w realizacji niniejszego wynalazku stanowią od około 0.1% do około 10% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku. Bardziej korzystnie, chinolonowe związki użyteczne w realizacji niniejszego wynalazku stanowią od około 0.5% do 5% wagowych farmaceutycznych kompozycji według wynalazku. [0014] Orbifloksacyna może występować w ilościach od około 0.1% do około 10%, korzystnie około 1%. [0015] Wykazano, że zawierające fluor analogi antybiotyków chloramfenikolu oraz tiamfenikolu mają antybiotykową aktywność przeciw, zarówno organizmom wrażliwym jak i odpornym na chloramfenikol oraz tiamfenikol. Patrz publikacja Schafer, T.W. i in., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," w CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICA SOCIETY OF MICROBI- OLOGY 1980, 444-448. Przykłady takich związków, oraz sposoby ich wytwarzania, są opisane i zastrzeżone w patencie U.S.A. o numerze US-4,235,892. Środowisko medyczne jest coraz bardziej zaniepokojone przenoszeniem bakteryjnej odporności na ludzi, gdy antybiotyki stosowane w leczeniu ludzi są podawane zwierzętom domowym. Ponieważ antybiotyk z grupy chloramfenikolu jest rzadko obecnie stosowany do leczenia ludzi, to jego pochodne są szczególnie odpowiednie do leczenia weterynaryjnego. Szczególnie interesujące są pochodne 3-fluoro, 3-deoksy o poniższej budowie: wzór (I) 3
w którym podstawnik R jest wybrany spośród grupy składającej się z metylu albo etylu, albo ich fluorowcowanych pochodnych, difluorowcodeuterometylu, 1-fluorowco-1-deuteroetylu, 1,2-difluorowco-1-deuteroetylu, azydometylu oraz metylosulfonylometylu; każdy z podstawników X oraz X' jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z NO 2, SO 2 R 1, SOR 1, SR 1, SONH 2, SO 2 NH 2, SONHR 1, SO 2 NHR 1, COR 1, OR 1, R 1, CN, fluorowca, wodoru, fenylu, oraz fenylu podstawionego przez fluorowiec, NO 2, R 1, OR 1, PO 2 R 1, CONHR 1, NHR 1, NR 1 R 2, CONR 1 R 2 albo OCOR 1, w których każdy podstawnik R 1 oraz R 2 jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, izobutylu oraz fenylu; a podstawnik Z oznacza atom wodoru, albo grupę acylową węglowodorowego kwasu karboksylowego (korzystnie węglowodorowego kwasu dikarboksylowego) o do 16 atomach węgla, albo grupę acylową aminowęglowodorowego kwasu karboksylowego o do 12 atomach węgla; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole takich grup acylowych. [0016] Pośród fluorowcowanych grup rozważanych dla podstawnika R we wzorze (I) są mono-, di- oraz trifluoro, mono-, di- oraz tri-chloro-, mono- oraz di-bromo-, oraz jodo-metylowe grupy, jak również mono- oraz di-fluoro-, mono- oraz di-chloro-, mono- oraz di-bromo-, oraz jodoetylowe grupy, w których fluorowcowe podstawniki korzystnie występujące na węglu alfa w stosunku do grupy karbonylowej. Także objęte są mieszane grupy difluorowcoalkilowe, w których oba fluorowce są korzystnie przyłączone do węgla alfa w stosunku do grupy karbonylowej, na przykład grupy takie jak fluorochloro-, fluorobromo-, oraz chlorobromo-metylowa oraz -etylowa, jak również trifluorowco-metylowe grupy, takie jak dichlorofluoro- oraz difluorochlorometylowa. [0017] Pośród związków o wzorze (I) są pochodne estrowe, na przykład 1-węglowodorowe karboksylany o wzorze (I) gdzie podstawnik Z oznacza grupę acylową węglowodorowego kwasu karboksylowego o do 16 atomach węgla, która jest nasycona, nienasycona, o prostym albo rozgałęzionym łańcuchu, alifatyczna, cykliczna, cyklo-alifatyczna, aromatyczna, arylo-alifatyczna, albo alkilo-aromatyczna, i może być podstawiona przez grupę hydroksylową, alkoksylową zawierającą od 1 do 5 atomów węgla, karboksylową, NO 2, NHR 1, NR 1 R 2, SR 1, SOR 1, albo fluorowiec, w której podstawniki R 1 oraz R 2 mają znaczenia jak zdefiniowane powyżej. [0018] Inne przeciwbakteryjnie aktywne estrowe pochodne o wzorze (I) to takie, w których podstawnik Z oznacza grupę acylową aminokwasu o do 12 atomach węgla, która może być nasycona, nienasycona, o prostym łańcuchu, rozgałęzionym łańcuchu albo cyklicznym, która może zawierać aromatyczne grupy, i która może być podstawiona przez grupy hydroksylowe. [0019] Korzystne estrowe pochodne obejmują związki pochodzące z dimetylowych węglowodorowych karboksylanów, na przykład estry 1-bursztynianowe oraz 1-palmitynianowe, które dają rozpuszczalne w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalne kationowe sole, na przykład sole sodu i potasu, jak również sole z aminami, na przykład trietyloaminą. [0020] Także korzystne są estrowe pochodne aminokwasów, które dostarczają rozpuszczalnych w wodzie, farmaceutycznie dopuszczalnych kwaśnych soli addycyjnych z mineralnymi albo organicznymi kwasami, na przykład kwaśne sole addycyjne z kwasem solnym, albo siarkowym, albo bursztynowym. [0021] Jak stosowano tutaj, określenie "farmaceutycznie dopuszczalne sole" obejmuje sole, w których kwaśny atom wodoru w estrach węglowodorowych dwuzasadowych kwasów karboksylowych według wynalazku jest zastąpiony przez kation (na przykład hemibursztynian sodowy D-(treo)-1-p-nitrofenylo-2- dichloroacetamido-3-fluoro-1-propylu), jak również takie sole, w których kwaśny atom wodoru tworzy sól addycyjną z aminą (na przykład hemibursztynian N-trimetyloamioniowy D-(treo)-1-p-nitrofenylo-2-4
dichloroacetamido-3-fluoro-1-propylu). Także objęte są kwaśne sole addycyjne utworzone między mineralnymi, albo organicznymi kwasami, i aminą w estrach aminokwasów związków o wzorze (I) (na przykład chlorowodorek glicynianu D-(treo)-1-p-nitrofenylo-2-dichloroacetamido-3-fluoro-1-propylu). [0022] Pośród farmaceutycznie dopuszczalnych kationowych soli estrów węglowodorowych dwuzasadowych kwasów karboksylowych objętych wzorem (I) są sole metali alkalicznych oraz sole metali ziem alkalicznych (na przykład sodu, potasu, wapnia, glinu), i sole z aminami, takimi jak trialkiloaminy, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo-beta-fenetyloamina, N,N'-dibenzyloetylenodiamina, N-(niższo)alkilopiperydyny (na przykład N-etylopiperydyna), oraz N-metyloglukamina. [0023] Korzystnie podstawnik R oznacza fluorowcowaną pochodną metylu albo etylu, podstawnik Z oznacza atom wodoru, X oznacza fenyl, COR 1 albo SO 2 R 1, podstawnik R 1 oznacza metyl, oraz podstawnik X' oznacza atom wodoru. Najbardziej korzystnie podstawnikiem R jest CHCl 2 albo CHF 2. [0024] Korzystnym antybiotykowym związkiem jest florfenikol (D-(treo)-1-p-metylosulfonylofenylo-2- dichloroacetamido-3-fluoro-1-propanol). Innym korzystnym antybiotykowym związkiem jest D-(treo)-1-pmetylosulfonylofenylo-2-difluoroacetamido-3-fluoro-1-propanol. Sposoby wytwarzania tych korzystnych antybiotykowych związków, oraz związki pośrednie użyteczne w tych sposobach, są opisane w publikacjach patentów U.S.A. o numerach US-4,311,857; US-4,582,918; US-4,973,750; US-4,876,352; US-5,227,494; US- 4,743,700; US-5,567,844; US-5,105,009; US-5,382,673; US-5,352,832; oraz US-5,683,361. [0025] Także korzystnymi antybiotykami są tetracykliny. Szczególnie korzystne są chlorotetracyklina oraz oksytetracyklina. [0026] Także do stosowania w niniejszym wynalazku są związki takie jak amoksycylina (Amoxicillin), ampicylina (Ampiciliin), trihydrat ampicyliny (Ampicillin Trihydrate), ampicylina sodowa (Ampicillin Sodium), apalcylina (Apalcillin), aspoksycylina (Aspoxicillin), azlocylina (Azlocillin), bekampicylina (Bacampicillin), karbenicylina (Carbenicillin), karbenicylina sodowa (Carbenicillin Sodium), karfecylina (Carfecillin), karyndacylina (Carindacillin), cyklacylina (Ciclacillin), kloksacylina sodowa (Cloxacillin Sodium), kloksacylina benzatinowa (Cloxacillin Benzathine), dikloksacylina (Dicloxacillin), dikloksacylina sodowa (Dicloxacillin Sodium), flukloksacylina (Flucloxacillin), hetacylina (Hetacillin), lenampicylina (Lenampicillin), mecylinam (Mecillinam), metampicylina (Metampicillin), metycylina (Methicillin), mezlocylina (Mezlocillin), nafcylina (Nafcillin), nafcylina sodowa (Nafcillin Sodium), oksacylina (Oxacillin), kwas penicylinowy (Penicillic Acid), penicylina G (Penicillin G), penicylina G benzatinowa (Penicillin G Benzathine), penicylina G potasowa (Penicillin G Potassium), penicylina G sodowa (Penicillin G Sodium), penicylina V (Penicillin V), fenetycylina (Phenethicillin), fenetycylina potasowa (Phenethicillin Potassium), piperacylina (Piperacillin), piperacylina sodowa (Piperacillin Sodium), piwampicylina (Pivampicillin), sulbenicylina (Sulbenicillin), sultamicylina (Sultamicillin), talampicylina (Talampicillin), tikarcylina (Ticarcillin), cefaklor (Cefaclor), cetadroksyl (Cetadroxil), monohydrat cefadroksylu (Cefadroxil Monohydrate), cefamandol (Cefamandole), cefamendol litowy (Cefamendole Lithium), cefamendol nanfate (Cefamandole Nanfate), cefamandol sodowy (Cefamandole Sodium), cefazaflur (Cefazaflur), cefazedon (Cefazedone), cefazolina (Cefazolin), cefazolina sodowa (Cefazolin Sodium), cefklidyna (Cefclidine), cefdinir (Cefdinir), cefepim (Cefepime), cefetamet (Cefetamet), cefiksym (Cefixime), cefluprenam (Cefluprenam), cefmenoksym (Cefmenoxime), cefmetazol sodowy (Cefmetazole Sodium), cefodyzym (Cefodizime), cefonicyd (Cefonicid), cefoperazon (Cefoperazone), cefoperazon sodowy (Cefoperazone Sodium), ceforanid (Ceforanide), cefosel (Cefoselis), cefotaksym (Cefotaxime), cefotaksym sodowy (Cefotaxime Sodium), cefotiam (Cefotiam), cofozapran (Cofozopran), cefpimizol (Cefpimizole), cefpimizol sodowy (Cefpimizole Sodium), cefpiramid (Cefpiramide), cefpirom (Cefpirome), cefpodoksym (Cefpodoxime), cefprozyl (Cefprozil), 5
cefchinom (Cefquinome), cefroksadyna (Cefroxadine), cefsulodyna (Cefsulodin), hydrat cefsulodyny sodowej (Cefsulodin Sodium Hydrate), ceftazydym (Ceftazidime), pentahydrat ceftazydymu (Ceftazidime Pentahydrate), ceftezol (Ceftezole), ceftibuten (Ceftibuten), ceftiolen (Ceftiolene), ceftizoksym (Ceftizoxime), ceftriakson (Ceftriaxone), sól dwusodowa ceftriaksonu (Ceftriaxone Disodium Salt), ceftriakson sodowy (Ceftriaxone Sodium), cefuroksym (Cefuroxime), cefuzonam (Cefuzonam), cefacetryl (Cephacetrile), cefaleksyn (Cephalexin), cefalorydyna (Cephaloridine), cefalosporyna C (Cephalosporin C), cefalotyna (Cephalothin), cefalotyna sodowa (Cephalothin Sodium), cefapiryna (Cephapirin), cefapiryna sodowa (Cephapirin Sodium), cefradyna (Cephradine), lorakarbef (Loracarbef), cefbuperazon (Cefbuperazone), cefoksytyna (Cefoxitin), cefoksytyna sodowa (Cefoxitin Sodium), cefminoks (Cefminox), cefmetazol (Cefmetazole), cefotetan (Cefotetan), zarówno sam związek jak i w kombinacji z inhibitorami beta laktamazy, takimi jak kwas klawulanowy, klawulanian potasowy, sulbaktam, kwas lodopenicylanowy, kwas 6-bromopenicylanowy, kwasy oliwanowe, oraz tazobaktam. [0027] Także użyteczne w niniejszym wynalazku są makrolidowe antybiotyki, takie jak azytromycyna (Azithromycin), brefeldyna (Brefeldin), klarytromycyna (Clarithromycin), erytromycyna (Erythromycin), estolan erytromycyny (Erythromycin Estolate), etylobursztynian erytromycyny (Erythromycin Ethyl Succinate), stearynian erytromycyny (Erythromycin Stearate), josamycyna (Josamycin), kitasamycyna (Kitasamycin) oraz tulatromycyna (Tulathromycin). [0028] Innym korzystnym antybiotykowym związkiem jest tilmikozyna. Tilmikozyna jest makrolidowym antybiotykiem, który jest chemicznie definiowany jako 20-dihydro-20-deoksy-20-(cis-3,5-dimetylopiparydyn-1- ylo)-desmykozyna, i który jest ujawniony w publikacji patentu U.S.A. o numerze US-4,820,695. Także w publikacji patentu U.S.A. o numerze US-4,820,695 jest ujawniona przeznaczona do wstrzykiwania, wodna formulacja zawierająca 50% (objętościowo) glikolu propylenowego, 4% (objętościowo) alkoholu benzylowego, oraz 50 do 500 mg/ml aktywnego składnika. Tilmikozyna może występować jako zasada, albo jako fosforan. Stwierdzono, że tilmikozyna jest użyteczna w leczeniu infekcji dróg oddechowych, w szczególności zakażeń Pasteurella haemolytica u bydła, gdzie jest podawana przez wstrzykiwanie w okresie leczenia trwającym 4 dni. [0029] Innym odpowiednim antybiotykiem do stosowania w niniejszym wynalazku jest tulatromycyna. Tulatromycyna ma poniższy wzór chemiczny: [0030] Tulatromycyna może być identyfikowana jako 1-oksa-6-azacyklopentadekan-15-on, 13-[[2,6- dideoksy-3-c-metylo-3-o-metylo-4-c-[(propyloamino)metylo]-α-l-ribo-heksopiranozylo]oksy]-2-etylo-3,4,10- trihydroksy-3,5,8,10,12,14-heksametylo-11-[[3,4,6-trideoksy-3-(dimetyloamino)-β-d-ksyloheksopiranozylo]oksy]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). Tulatromycyna może być wytwarzana zgodnie z procedurami przedstawionymi w publikacji U.S.A. o numerze 2003/0064939 A1, która jest w całości włączona niniejszym jako odnośnik literaturowy. Tulatromycyna może występować w postaci prze- 6
znaczonej do wstrzykiwania w stężeniach mieszczących się w zakresie od około 5.0% do około 70% wagowych. Tulatromycyna jest najkorzystniej podawana w dawkach mieszczących się w zakresie od około 0.2 mg na kg masy na dzień (mg/kg/dzień) do około 200 mg/kg/dzień w dawce pojedynczej, albo w dawkach podzielonych, (to jest od 1 do 4 dawek na dzień), a bardziej korzystnie 1.25, 2.5 albo 5 mg/kg raz albo dwa razy na tydzień, chociaż odchylenia będą koniecznie występowały w zależności od gatunku, wagi oraz stanu leczonego pacjenta. Tulatromycyna może występować w postaci dawkowania przeznaczonej do wstrzykiwania w stężeniach mieszczących się w zakresie od około 5.0% do około 70% wagowych. [0031] Jest pięć powodów, dla których ten produkt do leczenia uszu, który jest przeznaczony do stosowania u zwierząt towarzyszących ludziom jest nowy. Fluorochinolonowy antybiotyk (orbifloksacyna) nie był wcześniej stosowany w tego typu produkcie (chociaż jest dostępny w krajach członkowskich (Member States) w postaci tabletek do leczenia infekcji dróg moczowych u psów). Ponadto, typowym antybiotykiem w tej klasie leków jest gentamycyna (albo inne aminoglikozydy),, które zostały powiązane ze zwiększeniem przypadków głuchoty, szczególnie u psów. Zatem, należy oczekiwać, że ten produkt ma lepszy profil bezpieczeństwa. [0032] Przeciwzapalnym lekiem korzystnie jest mometazon. Jest on pierwszy w klasie kortykosteroidów. Zatem oczekuje się, że ten produkt jest bezpieczniejszy niż preparaty kortykosteroidowe stosowane zewnętrznie na skórę, które są obecnie stosowane w medycynie weterynaryjnej. [0033] Grzybobójczym lekiem korzystnie jest posakonazol, lek o 10-400x grzybobójczej aktywności w stosunku do tradycyjnych przeciwgrzybiczych związków stosowanych w medycynie weterynaryjnej, takich jak klotrimazol, mykonazol, nystatyna. Będzie to pierwsze zastosowanie triazolowego związku przeciwgrzybiczego w medycynie weterynaryjnej. Kombinacja dla zaproponowanego przeznaczonego do leczenia uszu produktu jest nowa. Produkt wymaga tylko jednego stosowania na dzień. Podsumowując, uzasadnieniem dla stosowania scentralizowanej procedury jest: Nowy antybiotyk w preparatach przeznaczonych do leczenia uszu z brakiem ototoksyczności aminoglikozydów często stosowanych w takich produktach; nowy, kortykosteroid, o lepszym profilu bezpieczeństwa w porównaniu z innymi kortykosteroidami stosowanymi w preparatach przeznaczonych do leczenia uszu; silny triazolowy przeciwgrzybiczy lek; nowa, opisana powyżej, kombinacja trzech leków; jedno podawanie dziennie. [0034] Inne obojętne składniki mogą być dodawane do przedstawionej kompozycji, jeśli jest to pożądane. Takie składniki obejmują środki konserwujące, środki chelatujące, przeciwutleniające oraz stabilizujące. Przykładowe środki konserwujące obejmują p-hydroksybenzoesam metylu (metyloparaben) oraz p- hydroksybenzoesan propylu (propyloparaben). Przykładowe środki chelatujące obejmują wersenian sodowy. Przykładowe środki przeciwutleniające obejmują butylowany hydroksyanizol oraz monotioglicerol sodu. [0035] W celu przygotowania zawiesinowych kompozycji według wynalazku, nośnik(-i), albo część nośnika(-ów), dodaje się do naczynia, a następnie pozostałe środki pomocnicze zaróbki), oraz składniki aktywne. Dodawane składniki, takie jak wymienione powyżej, mogą także być wprowadzane do naczynia i zmieszane w formulację (kolejność dodawania nie jest krytyczna). [0036] Kompozycje mogą być podawane raz na dzień, albo podzielone na kilka dawek. Często tylko jedna dawka będzie wystarczająca dla leczenia infekcji. W pewnych przypadkach jedna dawka, po czym druga 7
dawka w 48 godzin później, będzie wymagana dla leczenia zwierzęcia. Alternatywnie, lek może być podawany raz na dzień przez okres do 7 dni. Dokładna dawka będzie zależała od etapu, oraz ciężkości infekcji, podatności zainfekowanego organizmu na kompozycję, oraz indywidualnych właściwości gatunku leczonego zwierzęcia, co jest oczywiste dla przeciętnego specjalisty w dziedzinie. [0037] Jak podano powyżej, farmaceutycznie dopuszczalne środki pomocnicze obejmują, ale nie są do nich ograniczone, żywice, wypełniacze, lepiszcza, środki smarujące, rozpuszczalniki, środki poślizgowe, powodujące rozpad, współ-rozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, układy buforujące, farmaceutyczne gatunku barwniki albo pigmenty, oraz związki zwiększające lepkość. [0038] Korzystne układy buforujące obejmują, ale nie są do nich ograniczone, NaOH, kwasy octowy, borowy, węglowy, fosforowy, bursztynowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glukonowy, glutarowy oraz glutaminowy, oraz ich sole sodu, potasu i sole amoniowe. Farmaceutyczna kompozycja według wynalazku na ogól zawiera od 0.1% do 20% układów buforujących. [0039] Korzystne środki powierzchniowo czynne obejmują, ale nie są do nich ograniczone, polioksyetylenowane sorbitanowe estry kwasów tłuszczowych, polioksyetylenowane monoalkilowe etery, monoestry sacharozy i estry lanoliny, oraz etery, sole alkilosiarczanowe, sodowe, potasowe, oraz amoniowe sole kwasów tłuszczowych. [0040] Korzystne środki konserwujące obejmują, ale nie są do nich ograniczone, fenol, alkilowe estry kwasu parahydroksybenzoesowego, kwas sorbinowy, oraz metyloparaben, kwas o-fenylofenolobenzoesowy oraz jego sole, chlorobutanol, alkohol benzylowy, timerosal, octan i azotan fenylortęci, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben, oraz propyloparaten. Szczególnie korzystny jest kwas sorbinowy. Kompozycje według wynalazku na ogół zawierają od 0.01% do 5% środków konserwujących. [0041] Korzystne środki zwiększające lepkość obejmują, ale nie są do nich ograniczone, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroarylopropylo-metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, alginian sodowy, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guar, gumę ksantanową oraz tragakant. Szczególnie korzystne są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guar, powidon, karboksymetyloceluloza sodowa, oraz glinokrzemian magnezu. Kompozycje według wynalazku zawierają od 0.1% do 5% środków zwiększających lepkość. [0042] Szczególnie korzystnym środkiem zagęszczającym jest Plastibase 50W: Jest on dostępny z firmy Bristol-Myers Squibb, Plastibase 50W i zawiera 5% polietylenu w 95% oleju mineralnego. Polietylen jest obojętnym węglowodorem o dużej masie cząsteczkowej i wysokiej temperaturze topnienia. Jest stosowany jako środek zagęszczający dla zwiększenia lepkości oleju mineralnego. Inne korzystne środki zagęszczające obejmują polimery karboksywinylowe, karagenian, hydroksyetylocelulozę, laponit oraz rozpuszczalne w wodzie sole celulozowych eterów, takie jak karboksymetyloceluloza sodowa oraz karboksymetylohydroksyetyloceluloza sodowa. Naturalne gumy, takie jak guma karaya, guma ksantanowa, guma arabska, oraz guma tragakantowa także mogą być stosowane. Koloidalny glinokrzemian magnezu, albo silnie rozdrobniona krzemionka mogą być stosowane jako część środka zagęszczającego dla dalszego poprawienia tekstury. [0043] Ciekłe farmaceutyczne kompozycje na ogół zawierają ciekły nośnik, taki jak woda, nafta, zwierzęce lub roślinne oleje, olej mineralny albo olej syntetyczny. Fizjologiczny roztwór solanki, albo glikole, takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy albo glikol polietylenowy mogą być stosowane. Takie kompozycje oraz preparaty na ogół zawierają co najmniej 0.1% wagowych związku. [0044] Korzystna klasa środków zagęszczających, albo żelujących, albo zawieszających obejmuje klasę 8
homopolimerów kwasu akrylowego sieciowanych alkiloeterem pentaerytritolu, albo alkiloeterm sacharozy, albo karbomerami. Karbomery są handlowo dostępne z firmy B.F. Goodrich jako produkty serii Carbopol. Szczególnie korzystne karbopole obejmują Carbopol 934, 940, 941, 956, oraz ich mieszaninę. Kopolimery laktydowych oraz glikolidowych monomerów, kopolimer mający ciężar cząsteczkowy mieszczący się w zakresie od około 1,000 do około 120,000 (wartość średnia), są użyteczne dla dostarczania składników aktywnych. Takie polimery są opisane w publikacjach patentów U.S.A. o numerze US-5,198,220, udzielonym 30 marca,1993 oraz o numerze US-5,242,910, udzielonym 7 września,1993, oba na rzecz Damani, oraz w patencie U.S.A o numerze US-4,443,430, na rzecz Mattei, udzielonym 17 kwietnia,1984. [0045] Środki zagęszczające mogą być stosowane w ilości od około 0.1% do około 15%, korzystnie od około 2% do około 10%, bardziej korzystnie od około 4% do około 8%, liczone wagowo na całą kompozycję. Wyższe stężenia mogą być używane do saszetek, nie ścierających żeli oraz żeli poddziąsłowych. [0046] Kompozycje według wynalazku mogą ewentualnie zawierać laktozę, mannitol, sorbitol, fosforan triwapniowy (fosforan (V) wapnia), fosforan dwuwapniowy, nadający się do prasowania cukier, skrobię, siarczan wapnia, dekstro oraz mikrokrystaliczną celulozę, stearynian magnezowy, kwas stearynowy, talk, koloidalny dwutlenek krzemu, skrobię, glikolan sodowy skrobi, krospowidon, kroskarmelozę sodową, oraz mikrokrystaliczną celulozę, gumę arabską, tragakant, hydroksypropylocelulozę, pregelatynizowaną skrobię, żelatynę, powidon, etylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, oraz metylocelulozę. [0047] Niniejszy wynalazek jest bardziej dokładnie opisany w poniższym przykładzie, który podano jedynie jako ilustrację, ponieważ wiele jego modyfikacji i odmian będzie oczywistych dla specjalistów w dziedzinie. Przykład 1 [0048] Składnik mg/g Orbifloksacyna, mikronizowana 10.0* Monohydrat pirośluzanu mometazonu, mikronizowany 1.0 ** Posakonazol, mikronizowany 1.0*** Olej mineralny USP (40 centystoksów) 685.0 Uplastyczniony żel węglowodorowy baza maści (Plastibase 50W) q.s. to 1.0 g**** [0049] Odpowiednia ilość orbifloksacyny ma być określona w oparciu o analizę i zawartość wilgoci stosowanej partii. Odpowiednia ilość monohydratu pirośluzanu mometazonu ma być określona w oparciu o analizę oraz zawartość wilgoci stosowanej partii. Odpowiednia ilość posakonazolu ma być określona w oparciu o analizę oraz zawartość wilgoci stosowanej partii. Formulacja może być przygotowana sposobem znanym specjalistom w dziedzinie. [0050] Chociaż pewne obecnie korzystne wykonania wynalazku zostały tutaj opisane, to dla specjalistów do których odnosi się niniejszy wynalazek będzie oczywiste, że można dokonać pewnych odmian i modyfikacji opisanych wykonań bez odchodzenia od ducha i zakresu wynalazku. Zgodnie z tym, w zamierzeniu wynalazek jest ograniczony tylko do zakresu określonego w zamieszczonych zastrzeżeniach i odpowiednich zasadach prawa. 9
Zastrzeżenia patentowe: 1. Farmaceutyczna kompozycja do leczenia usznych infekcji u zwierząt obejmująca orbifloksacynę, albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnego triazolowego związku, monohydrat pirośluzanu mometazonu, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym dana kompozycja jest zawiesiną. 2. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której monohydrat pirośluzanu mometazonu występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 3. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której orbifloksacyna występuje w ilości co najmniej około 0.1%. 4. Kompozycja według zastrzeżenia 1, w której farmaceutycznie dopuszczalny triazolowy związek występujący w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 5. Kompozycja według zastrzeżenia 4, w której farmaceutycznie dopuszczalnym triazolowym związkiem występującym w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości jest posakonazol. 6. Farmaceutyczna kompozycja do leczenia infekcji u zwierząt obejmująca orbifloksacynę, albo jedną z jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość związku przedstawionego poniższym chemicznym wzorem strukturalnym : monohydrat pirośluzanu mometazonu, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym dana kompozycja jest zawiesiną. 7. Kompozycja według zastrzeżenia 6, w której monohydrat pirośluzanu mometazonu występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 8. Kompozycja według zastrzeżenia 6, w której orbifloksacyna występuje w ilości co najmniej około 0.1%. 9. Kompozycja według zastrzeżenia 6, w której farmaceutycznie dopuszczalny triazolowy związek występujący w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 10. Farmaceutyczna kompozycja do leczenia infekcji u zwierząt obejmująca antybiotyk, albo jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli; przeciwgrzybicznie skuteczną ilość farmaceutycznie dopuszczalnego triazolowego związku, kortykosteroid, oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym dana kompozycja jest zawiesiną. 11. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której kortykosteroid jest wybrany z grupy składającej się z mometazonu (Mometasone), pirośluzanu mometazonu (Mometasone Furoate), monohydratu pirośluzanu mometazonu (Mometasona Furoate Monohydrate), deksametazonu (Dexamethasone), butoksykartu (Butoxicart), rofleponidu (Rofleponide), budesonidu (Budesonide), deflazakortu (Deflazacort), cyklezonidu (Ciclesonide), flutikazonu (Fluticasone), beklometazonu (Beclomethasone), loteprednolu (Loteprednol), triamcynolonu (Triamcinolone), betametazonu (Betamethasone), fluocynolo- 10
nu (Fluocinolone), prednizonu (Prednisone), prednizolonu (Prednisolone) oraz/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. 12. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której kortykosteroidem jest monohydrat pirośluzanu mometazonu, i w której monohydrat pirośluzanu mometazonu występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 13. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której antybiotykiem jest chinolonowy antybiotyk, oraz w której chinolonowy antybiotyk występuje w ilości co najmniej około 0.1%. 14. Kompozycja według zastrzeżenia 13, w której chinolonowy antybiotyk jest wybrany spośród grupy składającej się z orbifloksacyny (Orbifloxacin), cyprofloksacyny (Ciprofloxacin), danofloksacyny (Danofloxacin), enoksacyny (Enoxacin), grepafloksacyny (Grepafloxacin), levofloksacyny (Levofloxacin), lomefloksacyny (Lomefloxacin), kwasu nalidyksowego (Nalidixic acid), norfloksacyny (Norfloxacin), ofloksacyny (Ofloxacin), sparfloksacyny (Sparfloxacin), marbofloksacyny (Marbofloxacin), ibafloksacyny (Ibafloxacin), garenoksacyny (Garenoxacin), T-3811M1, T-3811M4, T3811M6, gatifloksacyny (Gatifloxacin), gemifloksacyny (Gemifloxacin), moksyfloksacyny (Moxifloxacin), difloksacyny (Difloxacin), rufloksacyny (Rufloxacin), pradofloksacyny (Pradofloxacin) oraz mesylanu trowafloksacyny (Trovafloxacin mesylate), oraz/albo ich metabolitów. 15. Kompozycja według zastrzeżenia 14, w której danym chinolonowym antybiotykiem jest orbifloksacyna. 16. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której farmaceutycznie dopuszczalny triazolowy związek występujący w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości występuje w ilości co najmniej około 0.01%. 17. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której występujący w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości farmaceutycznie dopuszczalny triazolowy związek jest wybrany spośród grupy składającej się z worykonazolu (Voriconazole), ketokonazolu (Ketoconazole), flukonazolu (Fluconazole), itrakonazolu (Itraconazole), saperkonazolu (Saperconazole), netikonazolu (Neticonazole), oksykonazolu (Oxiconazole), izokonazolu (Isoconazole), sulkonazolu (Sulconazole), tiokonazolu (Tioconazole), oraz/albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. 18. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której farmaceutycznie dopuszczalnym triazolowym związkiem występującym w przeciwgrzybicznie skutecznej ilości jest posakonazol. 19. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której antybiotyk jest wybrany spośród grupy składającej się z amoksycyliny (Amoxicillin), ampicyliny (Ampiciliin), trihydratu ampicyliny (Ampicillin Trihydrate), ampicyliny sodowej (Ampicillin Sodium), apalcyliny (Apalcillin), aspoksycyliny (Aspoxicillin), azlocyliny (Azlocillin), bekampicyliny (Bacampicillin), karbenicyliny (Carbenicillin), karbenicyliny sodowej (Carbenicillin Sodium), karfecyliny (Carfecillin), karyndacyliny (Carindacillin), cyklacyliny (Ciclacillin), kloksacyliny sodowej (Cloxacillin Sodium), kloksacyliny benzatinowej (Cloxacillin Benzathine), dikloksacyliny (Dicloxacillin), dikloksacyliny sodowej (Dicloxacillin Sodium), flukloksacyliny (Flucloxacillin), hetacyliny (Hetacillin), lenampicyliny (Lenampicillin), mecylinamu (Mecillinam), metampicyliny (Metampicillin), metycyliny (Methicillin), mezlocyliny (Mezlocillin), nafcyliny (Nafcillin), nafcyliny sodowej (Nafcillin Sodium), oksacyliny (Oxacillin), kwasu penicylinowego (Penicillic Acid), penicyliny G (Penicillin G), penicyliny G benzatinowej (Penicillin G Benzathine), penicyliny G potasowej (Penicillin G Potassium), penicyliny G sodowej (Penicillin G Sodium), penicyliny V (Penicillin V), fenetycyliny (Phenethicillin), fenetycyliny potasowej (Phenethicillin Potassium), piperacyliny (Piperacillin), piperacyliny sodowej (Piperacillin Sodium), piwampicyliny (Pivampicillin), sulbenicyliny (Sulbenicillin), sul- 11
tamicyliny (Sultamicillin), talampicyliny (Talampicillin), tikarcyliny (Ticarcillin), cefakloru (Cefaclor), cetadroksylu (Cetadroxil), monohydratu cefadroksylu (Cefadroxil Monohydrate), cefamandolu (Cefamandole), cefamendolu litowego (Cefamendole Lithium), cefamendolu nanfate (Cefamandole Nanfate), cefamandolu sodowego (Cefamandole Sodium), cefazafluru (Cefazaflur), cefazedonu (Cefazedone), cefazoliny (Cefazolin), cefazoliny sodowej (Cefazolin Sodium), cefklidyny (Cefclidine), cefdiniru (Cefdinir), cefepimu (Cefepime), cefetametu (Cefetamet), cefiksymu (Cefixime), cefluprenamu (Cefluprenam), cefmenoksymu (Cefmenoxime), cefmetazolu sodowego (Cefmetazole Sodium), cefodyzymu (Cefodizime), cefonicydu (Cefonicid), cefoperazonu (Cefoperazone), cefoperazonu sodowego (Cefoperazone Sodium), ceforanidu (Ceforanide), cefoselu (Cefoselis), cefotaksymu (Cefotaxime), cefotaksymu sodowego (Cefotaxime Sodium), cefotiamu (Cefotiam), cofozapranu (Cofozopran), cefpimizolu (Cefpimizole), cefpimizolu sodowego (Cefpimizole Sodium), cefpiramidu (Cefpiramide), cefpiromu (Cefpirome), cefpodoksymu (Cefpodoxime), cefprozylu (Cefprozil), cefchinomu (Cefquinome), cefroksadyny (Cefroxadine), cefsulodyny (Cefsulodin), hydratu cefsulodyny sodowej (Cefsulodin Sodium Hydrate), ceftazydymu (Ceftazidime), pentahydratu ceftazydymu (Ceftazidime Pentahydrate), ceftezolu (Ceftezole), ceftibutenu (Ceftibuten), ceftiolenu (Ceftiolene), ceftizoksymu (Ceftizoxime), ceftriaksonu (Ceftriaxone), soli dwusodowej ceftriaksonu (Ceftriaxone Disodium Salt), ceftriaksonu sodowego (Ceftriaxone Sodium), cefuroksymu (Cefuroxime), cefuzonamu (Cefuzonam), cefacetrylu (Cephacetrile), cefaleksynu (Cephalexin), cefalorydyny (Cephaloridine), cefalosporyny C (Cephalosporin C), cefalotyny (Cephalothin), cefalotyny sodowej (Cephalothin Sodium), cefapiryny (Cephapirin), cefapiryny sodowej (Cephapirin Sodium), cefradyny (Cephradine), lorakarbefu (Loracarbef), cefbuperazonu (Cefbuperazone), cefoksytyny (Cefoxitin), cefoksytyny sodowej (Cefoxitin Sodium), cefminoksu (Cefminox), cefmetazolu (Cefmetazole), cefotetanu (Cefotetan), zarówno samego związku jak i w kombinacji z inhibitorami beta laktamazy, takimi jak kwas klawulanowy, klawulanian potasowy, sulbaktam, kwas lodopenicylanowy, kwas 6-bromopenicylanowy, kwasy oliwanowe, oraz tazobaktam. 20. Kompozycje według zastrzeżenia 10, w których antybiotyk jest wybrany spośród grupy składającej się z antybiotyków takich jak azytromycyna (Azithromycin), brefeldyny (Brefeldin), klarytromycyna (Clarithromycin), erytromycyna (Erythromycin), estolan erytromycyny (Erythromycin Estolate), etylobursztynian erytromycyny (Erythromycin Ethyl Succinate), stearynian erytromycyny (Erythromycin Stearate), josamycyna (Josamycin), kitasamycyna (Kitasamycin) oraz tulatromycyna (Tulathromycin). 21. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której antybiotyk jest wybrany spośród grupy składającej się z 3-fluoro, 3-deoksy pochodnych: wzór (I) 12
w którym podstawnik R jest wybrany z grupy składającej się z metylu albo etylu, albo ich fluorowcowanych pochodnych, difluorowcodeuterometylu, 1-fluorowco-1-deuteroetylu, 1,2-difluorowco-1- deuteroetylu, azydometylu oraz metylosulfonylometylu; każdy podstawnik X oraz X' jest niezależnie wybrany spośród grupy składającej się z NO 2, SO 2 R 1, SOR 1, SR 1, SONH 2, SO 2 NH 2, SONHR 1, SO 2 NHR 1, COR 1, OR 1, R 1, CN, fluorowca, wodoru, fenylu, oraz fenylu podstawionego przez fluorowiec, NO 2, R 1, OR 1, PO 2 R 1, CONHR 1, NHR 1, NR 1 R 2, CONR 1 R 2 albo OCOR 1, gdzie każdy podstawnik R 1 i R 2 jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z metylu, etylu, n-propylu, izopropylu, butylu, t-butylu, izobutylu oraz fenylu; a podstawnik Z oznacza atom wodoru albo grupę acylową węglowodorowego kwasu karboksylowego (korzystnie węglowodorowego kwasu dikarboksylowego) o do 16 atomach węgla, albo grupę acylową amino-węglowodorowego kwasu karboksylowego o do 12 atomach węgla; oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole takich grup acylowych. 22. Kompozycja według zastrzeżenia 21, w której antybiotykiem jest florfenikol. 23. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której antybiotykiem jest tulatromycyna. 24. Kompozycja według zastrzeżenia 10, w której antybiotykiem jest tilmikozyna. Pełnomocnik: 13