prace poglądowe Agnieszka JANION-SADOWSKA 1 Łukasz ZANDECKI 2 Agnieszka NITERA-KOWALIK 3 Marianna JANION 3 Niewydolność serca jako powikłanie leczenia onkologicznego jak rozpoznać, zapobiegać, leczyć? Heart failure as a complication of cancer therapy: management and prevention 1 Oddział Intensywnej Terapii Kardiologicznej WSzZ Kielce Kierownik: Dr n. med. Janusz Sielski 2 II Klinika Kardiologii WSzZ w Kielcach Kierownik: Prof. dr hab. med. Marianna Janion 3 Wydział Lekarski i Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach Dziekan: Prof. dr hab. med. Marianna Janion Dodatkowe słowa kluczowe: niewydolność serca terapie onkologiczne kardiotoksyczność powikłania kardiologiczne Additional key words: heart failure oncological therapies cardiotoxicity cardiological complications Autorzy nie deklarują konfliktu interesów Otrzymano: 16.05.2017 Zaakceptowano: 21.08.2018 Adres do korespondencji: Dr n. med. Agnieszka Janion-Sadowska Świętokrzyskie Centrum Kardiologii WSzZ w Kielcach ul. Grunwaldzka 45, 25-736 Kielce tel.: 41 3671493 e-mail: ajanion@o2.pl Współczesne leczenie onkologiczne jest coraz skuteczniejsze i zwiększa szansę wieloletniego przeżycia. Toksyczność wielu chemioterapeutyków może powodować różnorodne działania niepożądane, nierzadko ujawniające się po wielu latach od zakończenia leczenia. Jednym z istotnych powikłań jest niewydolność serca. Nieodwracalne uszkodzenie kardiomiocytu w przebiegu leczenia antracyklinami, związkami alkilującymi lub antymikrotubularnymi skutkuje często postępującą niewydolnością serca, podczas gdy leczenie celowane lub immunoterapia istotnie zmniejsza ryzyko klinicznie jawnej dysfunkcji lewej komory. Indywidualne ryzyko powikłań ustala się przed leczeniem onkologicznym z uwzględnieniem przeszłości medycznej pacjenta, badania przedmiotowego, oceny czynności serca, oznaczenia biomarkerów oraz planowanej metody leczenia choroby nowotworowej. Pacjenci z nowotworem i jawną klinicznie niewydolnością wymagają standardowej terapii niewydolności serca oraz rozważenia alternatywnej niekardiotoksycznej chemioterapii. Jeżeli niewydolność serca rozwija się podczas leczenia onkologicznego, należy przerwać to leczenie do czasu uzyskania stabilnego stanu klinicznego, a niewydolność serca należy leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC. Wstęp Według danych opublikowanych w Krajowym Rejestrze Nowotworów w roku 2015 w Polsce stwierdzono ponad 163 tys. nowych zachorowań 81649 nowotworów złośliwych u mężczyzn i 81632 u kobiet. U mężczyzn najwięcej zachorowań notowano między 55. a 79. rokiem życia, a u kobiet w grupie wiekowej 50-79 lat, przy czym zwraca uwagę przewaga liczby zachorowań u kobiet młodych i w średnim wieku (25-54 lat) w porównaniu do mężczyzn. U kobiet najczęściej rejestrowano nowotwory złośliwe piersi 22,2%, trzonu i szyjki macicy 10,9%, płuca 9,2%, okrężnicy 6,2%, jajnika 4,6%. U mężczyzn dominowały nowotwory złośliwe płuca 17,7%, gruczołu Modern oncological treatment is very efficient and substantially increases chances of survival, however severe side effects including cardiotoxicity may appear during therapy or long time after the patient s recovery. Although irreversible cardiomyocyte damage due to conventional chemotherapy agents (i.e. anthracyclines, alkylating or antimicrotubule agents) may lead to severe heart failure, immunotherapies and targeted therapies significantly reduce the rate of clinical heart failure. The individual patient risk needs to be assessed prior to the treatment initiation and includes medical history, physical examination, left ventricular performance tests, biomarkers and planned treatment. Patients with previously present heart failure should undergo standard cardiovascular management and less aggressive chemotherapy agents should be considered. A temporary withdrawal of cancer therapy is advised in case of a new onset of heart failure. krokowego 17,4%, okrężnicy 7% i pęcherza moczowego 6,5% [1]. Choroby nowotworowe od wielu lat stanowią w Polsce drugą, po chorobach układu krążenia, przyczynę zgonów. W ich wyniku umiera rocznie ok. 100 tys. osób (25% wszystkich zgonów). W roku 2015, u kobiet największy odsetek zgonów nowotworowych stanowiły rak płuca 16,6% i nowotwory złośliwe sutka 14,1%, a u mężczyzn rak płuca 29,2% i gruczołu krokowego 8,8% [1]. Postęp w zakresie nowoczesnych metod diagnostycznych i terapeutycznych jaki dokonał się w onkologii i kardiologii w ciągu ostatnich lat spowodował zwiększenie liczby całkowitych wyleczeń oraz wydłużył 400 E. Sowińska-Przepierza i wsp.
czas przeżycia pacjentów onkologicznych. Szacuje się, że w ciągu najbliższej dekady liczba pacjentów po leczeniu onkologicznym może wzrosnąć o ponad 30% [2]. W populacji chorych leczonych onkologicznie jednym z istotnych problemów zdrowotnych staje się stan układu krążenia. Coraz częściej w praktyce lekarskiej spotykamy się z pacjentami, u których stwierdzamy występowanie zarówno problemów kardiologicznych jak i onkologicznych. Jak należy postępować z takimi chorymi, by zastosowana terapia onkologiczna uwzględniała fakt często negatywnego (kardiotoksycznego) wpływu na układ sercowo-naczyniowy i występujące schorzenia kardiologiczne? Uwzględniając fakt, że 60% zachorowań na nowotwory występuje w wieku powyżej 65 roku życia, a więc u pacjentów ze zwiększonym nasileniem czynników ryzyka chorób układu krążenia, skala problemu kardiotoksyczności jest duża i będzie narastać [2,3]. W 2016 roku, w czasie Europejskiego Kongresu Kardiologicznego, po raz pierwszy w historii zaprezentowano stanowisko ekspertów dotyczące prewencji i leczenia chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów z nowotworem [4]. Wśród powikłań leczenia onkologicznego wyodrębniono dziewięć głównych problemów klinicznych. Należą do nich choroba mięśnia sercowego i niewydolność serca, choroby naczyń wieńcowych, wady zastawkowe, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze, powikłania zakrzepowo-zatorowe. choroby naczyń obwodowych i udar mózgu, nadciśnienie płucne i choroby osierdzia [4]. Stosowane leczenie onkologiczne jest coraz bardziej skuteczne i zwiększa szansę wieloletniego przeżycia, ale z drugiej strony coraz bardziej agresywne i zazwyczaj toksyczne może powodować wiele działań niepożądanych zarówno ostrych jak i powikłań stwierdzanych po wielu latach. U chorych onkologicznych ryzyko wystąpienia zgonu sercowo-naczyniowego jest siedmiokrotnie wyższe niż w populacji ogólnej, sześciokrotnie wyższe ryzyko wystąpienia niewydolności serca i pięciokrotnie wyższe ryzyko zawału serca [2,5]. W badaniu Tukenova i wsp. u 4122 chorych z Francji i UK, którzy w dzieciństwie byli leczeni chemio- lub radioterapią w okresie 35-letniej obserwacji stwierdzono 5-krotnie wyższe prawdopodobieństwo zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu z populacją rówieśników, którzy w dzieciństwie nie otrzymali takiej terapii [6]. Wykazano, że choroby układu krążenia są trzecią, obok nawrotu pierwotnej choroby nowotworowej lub wystąpienia wtórnej choroby nowotworowej, przyczyną umieralności po chemio- i radioterapii stosowanej w dzieciństwie [7,8]. Kardiotoksyczność leczenia onkologicznego Jednym z najbardziej niepokojących i najczęstszych powikłań leczenia onkologicznego jest wystąpienie dysfunkcji mięśnia lewej komory i niewydolności serca (HF). Powikłania te często określane są mianem kardiotoksyczności. Kardiotoksyczność definiowana jest jako konsekwencja bezpośredniego wpływu leczenia onkologicznego na czynność i budowę serca lub jako następstwo przyspieszonego rozwoju chorób sercowo-naczyniowych (CVD). Stosowane terapie onkologiczne powodują wystąpienie dysfunkcji lewej komory i lub niewydolności serca z różną częstością, zazwyczaj od kilku do kilkunastu procent, a w niektórych terapiach występują nawet u 48% pacjentów. Czas wystąpienia i ujawnienia się dysfunkcji lewej komory i lub niewydolności serca może być różny. Wystąpienie objawów w trakcie leczenia onkologicznego definiowane jako ostra niewydolność serca, występuje rzadko - poniżej 1% i często jest odwracalne. Jeśli objawy występują w czasie pierwszego roku terapii rozpoznajemy wczesną, a jeśli po kilku latach (średnio siedem)-późną dysfunkcję lub niewydolność serca. Ważną implikacją kliniczną jest fakt wystąpienia tego powikłania w trakcie terapii onkologicznej, bowiem skutkuje to przerwaniem tej terapii i wiąże się z nawrotem choroby nowotworowej [4,9]. Zwraca się uwagę, że niektóre chemioterapeutyki takie jak antracykliny (doksorubicyna), związki alkilujące (cyklofosfamid), związki antymikrotubularne (doxotaxel, paclitaxel) mogą nieodwracalnie uszkadzać kardiomiocyta i powodować postępującą niewydolność serca, podczas gdy leczenie celowane biologiczne: anty-her2 (trastuzumab, lapatinib), anty-vegf (bevacizumab), inhibitory BCR-ABL (imatinib), inhibitory proteasomu (bortezomib) może powodować odwracalną dysfunkcję mięśnia serca bez długotrwałych następstw [4]. Podstawowymi czynnikami ryzyka wystąpienia dysfunkcji lewej komory i niewydolności serca jest wiek chorych (populacja pediatryczna poniżej 18 roku życia oraz populacja starszych chorych powyżej 50 r.ż. dla trastuzumabu i powyżej 65 r.ż. dla antracyklin), rozpoznawane wcześniej choroby serca, genetyczne czynniki oraz współistniejąca terapia onkologiczna (chemioterapia, naświetlanie śródpiersia). Do specyficznych czynników ryzyka w przypadku stosowania antracyklin należy dawka całkowita, a w przypadku anty-her2 wcześniejsze lub równoczesne leczenie antracyklinami [4]. Kardiotoksyczność stosowanych terapii onkologicznych Stosowane terapie onkologiczne mogą powodować wystąpienie niewydolności serca lub nasilać istniejącą niewydolność w różnym mechanizmie. Wyróżnia się pięć grup terapii wpływających na uszkodzenia mięśnia serca [10]. Antracykliny Antracykliny należą do grupy leków onkologicznych dla których najwcześniej potwierdzono szkodliwe działanie na mięsień sercowy. Są one skuteczne w leczeniu guzów litych (np. rak piersi) i nowotworów hematologicznych. Dysfunkcja mięśnia serca/niewydolność serca zależy od łącznej dawki leku i obecności czynników ryzyka. W przypadku doksorubicyny stosowanej w dawce 400 mg/m 2 ryzyko HF wynosi 5%, a w dawce 700 mg/m 2 48%. Do czynników ryzyka należą: płeć żeńska, wiek, choroby serca związane ze zwiększonym napięciem ścian, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek, uprzednio lub obecnie stosowana radioterapia, lub równolegle stosowana chemioterapia (leki alkilujace lub antytubularne, immunoterapia lub celowana molekularnie). Postać ostra, która występuje bezpośrednio po wlewie leku, zwykle jest odwracalna, dotyczy ok. 9% pacjentów ale przy dawkach 700 mg/ m² wzrasta nawet do 48%. Większość przypadków występuje w ciągu pierwszego roku i jest bezobjawowych [4]. Wzmożona produkcja wolnych rodników jest istotnym mechanizmem toksycznego działania antracyklin na kardiomiocyty, co powoduje uszkodzenie błon komórkowych sarkomeru, mitochondriów, jądra komórkowego i skutkuje nasileniem martwicy i apoptozy, zmniejszeniem liczby kardiomiocytów i w konsekwencji dochodzi do zmniejszenia funkcji skurczowej serca [2]. W badaniu Cardinale D i wsp. obejmującym ponad 5-letnią obserwację 2625 pacjentów (51% z rozpoznaniem raka piersi, u 28% rozpoznano chłoniaka) w latach 1995-2014 wykazano, że echokardiograficzne objawy dysfunkcji/hf (frakcję wyrzutową lewej komory LVEF oceniano przed chemioterapią, co 3 miesiące w czasie leczenia i co 6 miesięcy po) wystąpiły u 226 (9%) pacjentów. Większość przypadków kardiotoksyczności (98% przypadków) wystąpiło w ciągu pierwszego roku po zakończonej terapii i było bezobjawowe. U tych pacjentów włączono postępowanie zgodne ze standardami-enalapril i beta-adrenolityk i uzyskano pełną normalizację LVEF u 25 (11%) pacjentów, a częściową u 160 (71%). Autorzy konkludują, że wczesne włączenie leczenia HF na etapie jeszcze dysfunkcji może dać lepsze efekty niż gdy identyfikacja problemu nastąpi późno [11]. Jednoznaczny wpływ innych konwencjonalnych chemioterapii na wystąpienie dysfunkcji/hf jest trudny do oceny z uwagi na często stosowane schematy wielolekowe z współistniejącą radioterapią. Leki alkilujące (cyklofosfamid, ifosfamid) stosowane są w nowotworach piersi, płuca, narządów rodnych, układu chłonnego. Głównym mechanizmem toksycznego oddziaływania na kardiomiocyty jest rozwój toksycznego zapalenia mięśnia serca, co skutkuje wystąpieniem lewokomorowej niewydolności serca. Cisplatyna zwłaszcza jeśli skojarzona z cyklofosfamidem lub radioterapią może rozwijać niewydolność serca, zaburzenia rytmu, niedokrwienie. Ponadto w przypadku stosowania związków platyny zwykle wymagane jest podawanie dużych ilości płynów, co może powodować przeciążenie objętościowe u pacjentów z już obecną HF. Immunoterapia ukierunkowana molekularnie-celowana Przeciwciała anty-her2 (np. trastuzumab) stosowne są w raku piersi, żołądka z nadmierną ekspresją receptora HER-2. Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 08 401
Leki te poprawiły także rokowanie w raku nerkowo- i wątrobowo-komórkowym. Działają antyangiogennie i modyfikują szlaki sygnałowe odpowiedzialne za proliferację komórek guza hamując jego rozwój. Receptor HER-2 w sercu ma ważne działanie ochronne na śródbłonek i działanie antyapoptyczne. Konsekwencją zastosowania przeciwciał anty-her 2 jest zaburzenie czynności skurczowej i wystąpienie dysfunkcji/niewydolności serca objawowej często odwracalnej, bowiem cząsteczka nie uszkadza komórki tylko powoduje jej przejściową dysfunkcję na skutek indukowania zmian w strukturze białek kurczliwych. Trastuzumab jest najlepiej poznaną cząsteczką pod względem występowania kardiotoksyczności. Powikłanie to w badaniach Yu AF i wsp. było najczęstszym u prawie 11% chorych powodem przerywania terapii z czego u 30% wystąpiła HF, a u 70% dysfunkcja lewej komory [12]. W badaniach klinicznych przerywano leczenie trastuzumabem, jeśli wystąpiły objawy niewydolności serca lub frakcja wyrzutowa lewej komory wynosiła 45% u bezobjawowych pacjentów. Nie wiadomo czy włączenie leczenia HF poprawia czynność serca u chorych leczonych trastuzumabem, ale wydaje się to prawdopodobne. Zasadniczo uważa się, że kardiotoksyczność nie jest zależna od dawki tego leku choć u chorych leczonych przez 24 miesiące (zamiast standardowych 12) dysfunkcję LK stwierdzano 2-krotnie częściej [13]. W obserwacjach trwających do 10 lat nie obserwowano objawów niewydolności serca o późnym początku u pacjentów z wyjściowo niskim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Wystąpienie dysfunkcji/niewydolności serca zwykle jest odwracalne po przerwaniu podawania leku lub zastosowaniu leczenia HF. Wynika to z faktu, że leki anty- HER2 wywołują strukturalne i czynnościowe zmiany białek kurczliwych i mitochondriów, ale rzadko prowadzą do śmierci kardiomiocytów [14]. Niestety przerwanie terapii onkologicznej skutkuje często nawrotem choroby nowotworowej. Inhibitory szlaku sygnałowego czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) są stosowane w leczeniu kilku różnych guzów litych. Trudno ocenić rokowanie u pacjentów z kardiotoksycznością wywołaną przez te leki, gdyż większość z nich jest stosowana u chorych z zaawansowaną chorobą nowotworową i ograniczonym przewidywalnym przeżyciem. Obserwowano blisko 2,7-krotny wzrost ryzyka zastoinowej HF wśród pacjentów stosujących inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI) działające na receptor VEGF. Nie stwierdzano przy tym wzrostu ryzyka wystąpienia ciężkiej HF. Leki te mogą wywoływać nadciśnienie tętnicze. Inhibitory proteasomu są nowymi lekami w leczeniu szpiczaka mnogiego. Proteasomy odgrywają ważną rolę w kardiomiocytach. bortezomib powoduje występowanie HF u ok 4% pacjentów. Większą częstość obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu steroidów. Karfilizomib jest silnym, nieodwracalnym inhibitorem ryzyko HF rośnie nawet do 25% [4]. Radioterapia a rozwój niewydolności serca Napromienianie śródpiersia i lewej połowy klatki piersiowej stosowane jest w raku piersi, nowotworach grasicy, raku przełyku, w chłoniakach śródpiersia. Toksyczne działanie napromieniania zależy od pochłoniętej dawki promieniowania. Podstawowy mechanizm toksycznego działania radioterapii na klatkę piersiową związany jest z bezpośrednim uszkodzeniem tkanek przez promieniowanie jonizujące oraz ze zmianami popromiennymi w naczyniach wieńcowych. Wczesny odczyn wynika z aktywacji cytokin prozapalnych odpowiadających za proces włóknienia oraz aktywację układu krzepnięcia. Dochodzi do przekrwienia, zastoju w obrębie naczyń, ich poszerzenia i rozległego uszkodzenia śródbłonka. W konsekwencji tych zmian zmniejsza się liczba i gęstość naczyń od drobnych do większego kalibru i po 10-15 latach od napromieniowania istotnie zmniejsza się przepływ wieńcowy-najczęściej w gałęzi przedniej zstępującej, rzadziej w prawej i okalającej tętnicy wieńcowej z następowym upośledzeniem ukrwienia serca. Często u tych pacjentów rozpoznawana jest dysfunkcja rozkurczowa ze śródmiąższowym włóknieniem mięśnia sercowego. W badaniach Armstronga GT. i wsp. obserwowano 1820 leczonych onkologiczne w dzieciństwie, średnia wieku wynosiła 31 lat, a średni czas od rozpoznania wynosił 23 lata. Dysfunkcja rozkurczowa wystąpiła 2-krotnie częściej u leczonych radioterapią w porównaniu z innymi terapiami onkologicznymi (22,4% vs 11,0% odpowiednio) [15], a ryzyko wystąpienia niewydolności serca było 4,9-krotnie większe [16]. Jednakże rzeczywista kardiotoksyczność jest trudna do oceny z uwagi na długi czas od ekspozycji do wystąpienia objawów klinicznych i możliwość zadziałania także innych czynników uszkadzających kardiomiocyta. Jednoczesne stosowanie kardiotoksycznej chemioterapii może także mieć synergistyczny wpływ na wystąpienie tego powikłania. Ponadto niewydolność serca może być nasilana przez wadę zastawkową lub chorobę niedokrwienną serca wywołane przez radioterapię. Z tego powodu u każdego pacjenta po radioterapii celowanej na klatkę piersiową obowiązuje nadzór kardiologiczny do końca życia, Jak zidentyfikować zagrożenie kardiotoksycznością? W oparciu o wywiad, badanie przedmiotowe, ocenę czynności serca, oznaczenie biomarkerów ustala się przed leczeniem onkologicznym indywidualne ryzyko zagrożenia kardiotoksycznością. Ta ocena ma charakter kliniczny, bowiem żadna z proponowanych skal nie została zatwierdzona. Kilka zostało już zaproponowanych i dotyczą one konkretnych grup pacjentów np. leczonych onkologicznie w wieku dziecięcym albo chorych na raka piersi leczonych trastuzumabem. Żadna z nich nie została jednak dotychczas prospektywnie zweryfikowana. Przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego należy w ocenie klinicznej uwzględnić następujące czynniki ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności: 1. Obecność choroby mięśnia sercowego (przebyty zawał serca, obecna niewydolność serca, strukturalna choroba serca, obniżona LVEF). 2. Czynniki demograficzne (populacja pediatryczna poniżej 18 r.ż., populacja starsza powyżej 50 r.ż. dla trastuzumabu i powyżej 65 r.ż. oraz płeć żeńska dla antracyklin), przedwczesna choroba układu sercowo-naczyniowego w wywiadach rodzinnych (< 50 lat). 3. Inne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego (nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia). 4. Wcześniejsze kardiotoksyczne leczenie onkologiczne (antracykliny, radioterapia celowana na klatkę piersiową lub śródpiersie). 5. Czynniki ryzyka zależne od stylu życia (palenie tytoniu, duże spożycie alkoholu, otyłość, siedzący tryb życia). Liczba i nasilenie wymienionych wyżej czynników ryzyka będzie decydowała o rozwoju dysfunkcji/niewydolności serca w trakcie terapii onkologicznej. Jak wykrywać kardiotoksyczność? Dysfunkcję lewej komory/niewydolność serca u pacjentów onkologicznych diagnozuje się w taki sam sposób jak w populacji ogólnej pacjentów zagrożonych tym powikłaniem. Dysponujemy metodami obrazowymi (echokardiografia, wentrykulografia radioizotopowa techniką bramkowaną (MUGA), rezonans magnetyczny serca) oraz biomarkerami sercowymi (troponina I oznaczana metodą dużej czułości, BNP, NT-proBNP). W badaniu echokardiograficznym oceniamy LVEF techniką trójwymiarową, która wiąże się z najlepszą powtarzalnością szczególnie gdy granica wsierdzia jest wyraźnie widoczna oraz alternatywnie techniką dwuwymiarową metodą Simpsona. Proponuje się także ocenę globalnego podłużnego streinu (GLS) bowiem obrazowanie odkształceń mięśnia sercowego może przewidywać późniejsze zmniejszenie LVEF, ale dotychczas brak pełnej standaryzacji tej metody. Ponadto ta metoda umożliwia ocenę innych struktur serca- -zastawki, osierdzia oraz obecność nadciśnienia płucnego i dysfunkcji rozkurczowej. Z uwagi na umiarkowaną powtarzalność wyników w badaniu echokardiograficznym ważnym jest aby miarę możliwości badanie wykonywał ten sam lekarz na tym samym aparacie. Do zalet badania echokardiograficznego należą m.in. powszechna dostępność, brak napromienienia, ocena hemodynamiki i innych struktur serca. Ograniczenia wynikają ze zmienności oceny występującymi między obserwatorami, uzyskiwanych jakości obrazów, a w przypadku oceny GLS istnieje zmienność między dostawcami sprzętu i wymogami technicznymi. W celu wczesnego wykrywania dysfunkcji serca u pacjentów poddanych potencjalnie kardiotoksycznej chemioterapii należy oceniać LVEF przed leczeniem oraz okresowo podczas leczenia, stosując me- 402 A. Janion-Sadowska i wsp.
todę zapewniającą wystarczającą jakość obrazowania, najlepiej tę samą przez cały okres obserwacji. Grupa europejskich ekspertów opracowująca stanowisko opublikowane w 2016 roku zdecydowała, że za dolną granicę prawidłowej LVEF w ocenie echokardiograficznej należy uznać 50%, zgodnie z definicją kardiotoksyczności przyjmowaną często w rejestrach i badaniach klinicznych u pacjentów z nowotworami [4]. Kardiotoksyczność jest rozpoznawana przez obniżenie LVEF poniżej 10% od wartości dolnej granicy normy, a w przypadku GLS względny spadek o poniżej15% w stosunku do wartości początkowej. Jeżeli stwierdza się obniżenie LVEF poniżej 50% wskazana jest ponowna ocena, początkowo po upływie 2-3 tygodni, a następnie kontrola echokardiograficzna co 3-6 miesięcy aż do uzyskania stabilnej wartości LVEF. Wentrykulografia radioizotopowa techniką bramkowaną (MUGA) charakteryzuje powtarzalność wyników, ale istotnymi ograniczeniami tej metody jest skumulowana ekspozycja na napromieniowanie oraz ograniczone informacje strukturalne i czynnościowe na temat innych struktur serca. Rezonans magnetyczny serca typowo jest wykorzystywany, kiedy inne metody są niediagnostyczne lub w celu potwierdzenia dysfunkcji lewej komory w przypadku granicznych wartości LVEF. Zaletami są dokładność, powtarzalność, wykrywanie rozlanego włóknienia mięśnia sercowego za pomocą mapowania T2 i T1 oraz oceny frakcji objętości zewnątrzkomórkowej, a ograniczeniami mała dostępność, wymogi dotyczące adaptacji pacjenta (klaustrofobia, wstrzymanie oddechu, długie czasy akwizycji). Rola biomarkerów sercowych w ramach rutynowego nadzoru nie została jednoznacznie ustalona. Nie ma dowodów, aby wstrzymywać leczenie onkologiczne na podstawie nieprawidłowego wyniku ich oznaczeń. Dostępne dane są niewystarczające do określenia znaczenia niewielkiego wzrostu stężenia biomarkerów sercowych. Ponadto obserwowana zmienność między różnymi testami wykrywającymi dany biomarker może utrudniać interpretację wyników. Wzrost troponiny sercowej może identyfikować pacjentów, u których rozwija się HF ze złym rokowaniem. Wykazano, że wzrost biomarkerów sercowych u pacjentów otrzymujących antracykliny, może identyfikować tych którzy mogą odnieść korzyść ze stosowania inhibitorów ACE. Oznaczenia BNP i NT-proBNP mogą być przydatne, ale ich rola nie została określona i rutynowe wykorzystywanie oznaczeń BNP i NT-proBNP do monitorowania pacjentów z grupy dużego ryzyka wymaga dalszych badań. Nie ma dowodów aby wstrzymywać leczenie onkologiczne na podstawie nieprawidłowego wyniku oznaczeń biomarkerów sercowych [4]. Strategia nadzoru Strategia nadzoru jest bardzo ważnym elementem monitorowania terapii, która ma na celu wnikliwą ocenę ukierunkowaną na wczesne wykrywanie subklinicznych zmian w sercu co ma zasadniczo wpływa na wybór i możliwości kontynuowania chemioterapii, a także decyduje o włączeniu leczenia kardioprotekcyjnego w przypadku dysfunkcji lewej komory lub włączeniu zgodnego ze standardami leczenia w przypadku wystąpienia objawowej niewydolności serca. Należy uwzględniać fakt, że ryzyko wystąpienia dysfunkcji/ niewydolności serca stale rośnie, nawet w okresie powyżej 10 lat od zakończenia leczenia, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku i z czynnikami ryzyka wystąpienia kardiotoksyczności. Dlatego w strategii nadzoru podkreśla się wagę ustalenia kolejnych czasokresów wykrywania kardiotoksyczności za pomocą echokardiografii i oznaczeń biomarkerów, które muszą być zindywidualizowane i uwzględniać początkowe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz zastosowany protokół leczenia onkologicznego. antracyklinami należy dokonać oceny ryzyka, wykonać badanie obrazowe i oznaczyć biomarkery przed leczeniem, a następnie dokonać ponownej kontroli czynności serca po podaniu łącznej dawki 200-240 mg/m² doksorubicyny (lub równoważnej). Częstszy nadzór zaleca się u pacjentów z dużym ryzykiem sercowo- -naczyniowym, wyjściowo nieprawidłowym badaniem echokardiograficznym lub otrzymujących duże dawki antracyklin. Można rozważyć badanie biomarkerów po każdym cyklu chemioterapii. Po leczeniu i przez co najmniej 12 miesięcy oraz po 5 latach od zakończenia leczenia onkologicznego należy ocenić czynność serca. Dłuższy nadzór obowiązuje u pacjentów, u których wystąpiła kardiotoksyczność lub rozpoczęto podawanie leków kardioprotekcyjnych i którzy otrzymali dużą łączną dawkę antracyklin (> 300 mg/m²). U tych pacjentów należy oferować nadzór do końca życia anty HER-2 należy zwrócić uwagę, że często pacjenci byli już wcześniej leczeni antracyklinami i powinni być już objęci nadzorem kardiologicznym. Zaleca się kontrolę czynności serca co 4 kursy leczenia anty-her2/ co 3 miesiące w trakcie leczenia i po jego zakończeniu. Można rozważyć oznaczenie troponiny podczas każdego cyklu leczenia. inhibitorami VEGF należy dokonać oceny klinicznej przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w ciągu pierwszych 2-4 tygodni leczenia. Zaleca się wykonanie okresowego badania echokardiograficznego co 3-6 miesięcy aż do uzyskania stabilnej wartości EF. U wszystkich przed i w trakcie leczenia należy wykonać badanie elektrokardiograficzne Nieprawidłowości nie są swoiste, mogą być przejściowe i nie związane z rozwojem przewlekłej kardiomiopatii. Należą do nich spoczynkowa tachykardia, zmiany ST-T i QT, zaburzenia rytmu i przewodzenia [4]. Profilaktyka kardiologiczna Uwzględnianie strategii działań prewencyjnych dotychczas nie było standardem. Tymczasem u pacjentów onkologicznych w większości przypadków te same czynniki ryzyka co w populacji ogólnej zwiększają ryzyko zachorowania i wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych i tym samym pogarszają rokowanie w chorobach onkologicznych. Należy przyjąć, że u pacjentów onkologicznych obowiązują te same zasady profilaktyki w zakresie ryzyka sercowo-naczyniowego jak i u pozostałych osób jednak z uwzględnieniem niekorzystnego wpływu chemio- i radioterapii na układ sercowo-naczyniowy. W przypadku stosowania wszystkich leków onkologicznych istnieją dowody, że właściwa identyfikacja i dobra kontrola uznanych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego w momencie rozpoczynania terapii onkologicznej zmniejszają jej kardiotoksyczność. Dotyczy to zwłaszcza tych związanych ze stylem życia (zakaz palenia papierosów, stosowanie właściwej diety i odpowiedniej aktywności fizycznej) oraz chorób współistniejących, a w szczególności nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i hipercholesterolemii. Należy unikać stosowania antracyklin, a w przypadku ich stosowania wybierać jak najmniejszą dawkę lub rozważyć zastosowanie liposomalnej doxorubicyny charakteryzującej się mniejszą kardiotoksycznością. W przypadku stosowania anty-her2 należy unikać antracyklin. U chorych istotnie narażonych na dysfunkcję mięśnia serca wynikającą z leczenia nowotworu można rozważyć profilaktyczne podawanie ACEi i/lub beta-adrenolityku. Leczenie Pacjenci z nowotworem i jawną klinicznie niewydolnością serca lub istotną dysfunkcją lewej komory przed kardiotoksycznym leczeniem onkologicznym wymagają konsultacji w specjalistycznym ośrodku kardioonkologicznym gdzie należy wyważyć ryzyko oraz korzyści z kontynuowania terapii onkologicznej. Należy stosować standardową terapię niewydolności serca (np. ACE-i, beta-adrenolityki, antagoniści aldosteronu). Następnie należy rozważyć możliwości zastosowania alternatywnej niekardiotoksycznej chemioterapii, zastosowania antracyklin charakteryzujących się mniejszą kardiotoksycznością (np. doksorubicyna w postaci liposomalnej), podawanie mniejszych dawek oraz stosowanie wlewów ciągłych. Wyniki leczenia są lepsze jeśli terapię rozpocznie się wcześniej (zwłaszcza u pacjentów z kardiotoksycznością wywołaną przez antracykliny). Jeżeli niewydolność serca rozwija się podczas leczenia onkologicznego należy przerwać to leczenie do czasu uzyskania stabilnego stanu klinicznego. Niewydolność serca należy leczyć zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC. A następnie uwzględniając stopień ciężkości dysfunkcji lewej komory oraz rokowanie związane z nowotworem i skuteczność leczenia onkologicznego rozważyć wybór preparatów o potencjalnie mniejszej kardiotoksyczności. Podsumowanie Bardzo ważnym jest, aby podejmując leczenie onkologiczne właściwie ocenić Przegląd Lekarski 2018 / 75 / 08 403
ryzyko sercowo-naczyniowe i ryzyko sercowych powikłań związanych z tym leczeniem przed rozpoczęciem potencjalnie kardiotoksycznej terapii. W tym szczególne znaczenie ma właściwa ocena LVEF i monitorowanie funkcji lewej komory serca w takcie i po leczeniu mimo, że dokładne czasokresy nie są jeszcze zdefiniowane. W strategii nadzoru podkreśla się wagę ustalenia kolejnych czasokresów wykrywania kardiotoksycznności za pomocą echokardiografii i oznaczeń biomarkerów, które muszą być zindywidualizowane i uwzględniać początkowe ryzyko sercowo-naczyniowe oraz zastosowany protokół leczenia onkologicznego. Udokumentowano, że profilaktyka kardiologiczna zmniejsza kardiotoksyczność terapii onkologicznej. W tym zakresie należy modyfikować i leczyć współistniejące choroby i czynniki ryzyka, co w istotny sposób zmniejsza kardiotoksyczność terapii onkologicznej. Szczególnego znaczenia nabiera stosowanie profilaktyki farmakologicznej opartej na inhibitorach konwertazy i beta-adrenolitykach dla chorych z dysfunkcją lewej komory i zagrożonych rozwojem niewydolności serca. Piśmiennictwo 1. Didkowska J, Wojciechowska U, Olasek P: Nowotwory złośliwe w Polsce w roku 2015. Krajowy Rejestr Nowotworów, Centrum Onkologii-Instytut Marii Skłodowskiej-Curie, Ministerstwo Zdrowia, Warszawa 2017. 2. Jagielska B, Skrzypczyk-Ostatszkiewicz A, Rywik TM, Leszek P: Kardiotoksyczność radio- i chemioterapii cz. 1. Kardiologia po Dyplomie 2016; 15: 8-16. 3. Rywik TM, Skrzypczyk-Ostatszkiewicz A, Jagielska B, Leszek P: Kardiotoksyczność radioi chemioterapii cz. 2. Kardiologia po Dyplomie 2016; 15: 23-33. 4. 2016 ESC Position Paper on cancer treatments and cardiovascular toxicity developed under the auspices of the ESC Committee for Practice Guidelines. Eur Heart J. 2016; 37: 2768-2801. 5. Mulrooney DA, Yeazel MW, Kawashima T, Mertens AC, Mitby P. et al: Cardiac outcomes in a cohort of adult survivors of childhood and adolescent cancer: retrospective analysis of the Childhood Cancer Survivor Study cohort. BMJ. 2009; 339: b4606. 6. Tukenova M, Guibout C, Oberlin O, Doyon F, Mousannif A. et al: Role of cancer treatment in long-term overall and cardiovascular mortality after childhood cancer. J Clin Oncol. 2010; 28: 1308-1315. 7. Martens AC, Yasui Y, Neglia JP, Potter JD, Nesbit ME Jr. et al: Late mortality experience in fiveyear survivors of childhood and adolescent cancer: the Childhood Cancer Survivor Study. J Clin Oncol. 2001; 19: 3163-3172. 8. Green DM, Hyland A, Chung CS, Zevon MA, Hall BC: Cancer and cardiac mortality among 15-year survivors of cancer diagnosed during childhood or adolescence. J Clin Oncol. 1999; 17: 3207-3215. 9. Steinherz LJ, Steinherz PG, Tan CT, Heller G, Murphy ML: Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy. JAMA, 1991; 266: 1672-1677. 10. Niederhuber J, Armitage J, Doroshow J, Kastan M, Tepper JE: Abeloff s Clinical Oncology, fifth edition. 2014. Churchill Livingstone, an imprint of Elsevier Inc. 11. Cardinale D, Colombo A, Bacchiani G, Tedeschi I, Meroni CA. et al: Early detection of anthracycline cardiotoxicity and improvement with heart failure therapy. Criculation 2015; 131: 1981-1988. 12. Yu AF, Yadav NU, Lung BY, Eaton AA, Thaler HT. et al: Trastuzumab interruption and treatment-induced cardiotoxicity in early HER2-positive breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2015; 149: 489-495. 13. De Azambuja E, Procter MJ, van Veldhuisen DJ, Agbor-Tarh D, Metzger-Filho O. et al: Trastuzumab-associated cardiac events at 8 years of median follow-up in the Herceptin Adjuvant trial (BIG 1-01). J Clin Cardiol. 2014; 32: 2159-2165. 14. Suter TM, Procter M, van Veldhuisen DJ, Muscholl M, Bergh J. et al: Trastuzumabassociated cardiac adverse effects in the herceptin adjuvant trial. J Clin Oncol. 2007; 25:3859-3865. 15. Amstrong GT, Joshi VM, Ness KK, Marwick TH, Zhang N. et al: Comprehensive Echocardiographic Detection of Treatment-Related Cardiac Dysfunction in Adult Survivors of Childhood Cancer: Results From the St. Jude Lifetime Cohort Study. J Am Coll Cardiol. 2015; 65: 2511-2522. 16. Aleman BM, van den Belt-Dusebout AW, De Bruin ML, van t Veer MB, Baaijens MH. et al: Late cardiotoxicity after treatment for Hodgkin lymphoma. Blood 2007; 109: 187-196. 404 A. Janion-Sadowska i wsp.