Nowe trendy i technologie w leczeniu cukrzycy Edward Franek Klinika Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA Zakład Badawczo-Leczniczy Endokrynologii IMDiK Polskiej Akademii Nauk w Warszawie
Chorobowość na cukrzycę 2007-2025 53,2 64,1 +21% 28,3 40,5 +43% 24,5 44,5 +81% 16,2 32,7 +102% 10,4 18,7 +80% 46,5 80,3 +73% 67,0 99,4 +48% Świat 2007 = 246 miliony 2025 = 380 miliony Wzrost o 55% Diabetes Atlas, IDF 2006
Przewidywany wzrost częstości zachorowań na DM t.1 w Polsce Data not published, courtesy of Prof. Jarosz-Chobot
Przeszczepienie autologicznych komórek macierzystych krwi obwodowej w cukrzycy typu 1 Wiele prób prewencji cukrzycy typu 1 bez większych sukcesów AHST w cukrzycy typu 1 po raz pierwszy wykonano w Brazylii w 2003 roku (Dr Couri, prof. Voltarelli): pozwala na zniszczenie klonu autoreaktywnego i powstanie naiwnego układu immunologicznego Drugi ośrodek na świecie (pierwszy w Europie): Klinika Onkologii, Hematologii i Chorób Wewnętrznych WUM, pierwszy przeszczep 6. maja 2008 (dr Snarski, prof. Jędrzejczak)
Niezależne badanie kliczne Protokół podobny do protokołu opisanego przez Voltarelli i wsp., zaakceptowany przez Komisję Etyczną Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Opieka diabetologiczna zapewniana przez Klinikę Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii CSK MSWiA w Warszawie
AHST w DM t 1 kryteria włączenia Wiek 12-35 lat Cukrzyca typu 1 rozpoznana w ostatnich 6 tygodniach, potwierdzona przez obecność przeciwciał anty-gad C-peptyd w surowicy obecny Dobry stan ogólny Przewidywana dobra współpraca chorego przed i po zabiegu (dieta, aktywność fizyczna, unikanie infekcji, szczepienia)
Glikemia na czczo (FBG) i zapotrzebowanie na insulinę FBG (mg/dl) Insulin requirement (IU/kg. mc) 500 0,8 450 0,7 400 0,6 350 0,5 300 250 0,4 200 0,3 150 0,2 100 0,1 50 FBG m o n th 6 s m o n th s 0 3 D ia M gn o o s lb is ili za tio n A H S T In 2 su w e lin e ks d is co n t. 0 Insulin requirement
0 m o n th 6 s m o n th s 3 A H S T g n M o s o is b ili za tio n D ia HbA1c HbA1c (%) 14 12 10 8 6 4 2
CGMS (continous blood glucose monitoring system) 12 miesięcy po AHST (pacjent MB1)
CGMS (continous blood glucose monitoring system) 8 miesięcy po AHST (pacjent MB2)
Wnioski Rezutaty są zachęcające, jednak nie u wszystkich utrzymuje się insulinoniezależność, co być może zależy od stopnia uszkodzenia komórek beta przy rozpoznaniu AHST nie przywraca pierwszej fazy wydzielania insuliny Stężenie insuliny i rezerwa hormonalna są niskie Wydaje się konieczne przeprowadzenie dodatkowego postępowania mającego na celu zwiększenie proliferacji istniejących lub regeneracji zniszczonych komórek beta
Wytwarzanie i przeszczepianie komórek beta ze STEM cells Mezenchymalne własne komórki macierzyste Mogą być rearanżowane metodami inżynierii genetycznej Możliwa produkcja insuliny Możliwe hamowanie progresji nefropatii cukrzycowej (podanie donerkowe)
Wytwarzanie i przeszczepianie komórek beta ze STEM cells Czy przeszczepienie własnych STEM cells u chorych z długotrwałą cukrzycą typu 1, po wymarciu populacji autoreaktywnych limfocytów, z nieobecnością peptydu C, może spowodować długotrwale korzystne zmiany metaboliczne?
U kogo CGMS Cukrzyca typu 1, chwiejna, u dzieci U chorych ciężarnych U chorych dializowanych Chorzy z OZW lub w stanie krytycznym Ocena hipoglikemii, szczególnie nocnych Ocena rozbieżności pomiędzy glikemią a HbA1c Badania naukowe i kliniczne U normalnych chorych użycie CGMS nie poprawia wyrównania cukrzycy (MITRE trial, Health Technol Assess 2009; 13)
Lokalne ogrzewanie miejsca wstrzyknięcia insuliny - InsuPatch Insulin AUC [mu/l/h] 120 100 80 InsuPatch Control 60 40 20 0 30 min 60 min 90 min Raz I et al., Clin Ther 2009
Cool-sense lokalna anestezja miejsca wstrzyknięcia www.anti-agingshop.pl
MRI w diagnostyce cukrzycy Ocena nasilenia zapalenia Ocena czynności komórek beta Ocena unaczynienia trzustki
Sztuczna trzustka Coraz więcej doniesień Systemy ciągłego pomiaru glikemii Do obliczania dawki insuliny, podawanej z opóźnieniem około 5 minut, konieczne modele matematyczne Wkrótce rozmiar urządzenia może odpowiadać wielkości telefonu komórkowego
Pożądane cechy nowych insulin Właściwości farmakokinetyczne powinny odzwierciedlać fizjologiczne wydzielanie hormonu Powinny dawać mniej hipoglikemii lub w ogóle jej nie dawać Nie powinny dawać wzrostu masy ciała
Pożądane cechy nowych insulin Insuliny krótkodziałające szybszy początek działania, większy szczyt, dwufazowe działanie Insuliny długodziałające bezszczytowość, wydłużenie czasu działania
Insulina
Glulizyna analog szybkodziałający 1. Większa stabilizacja monomerów dzięki zamianie dwóch aminokwasów i mostkowi Glutamina B29 N końcowy dipolowemu pomiędzy GluB29 i GlyA1 Lizyna B3 2. Bardziej podatna na dimeryzację niż monomerowa lispro czy aspart ze względu na brak zamiany LysB28 (chroni monomery przed zwijaniem i denaturacją). Glicyna A1 3. Osłabiona, lecz nie zahamowana samoasocjacja ze względu na zamianę Lys w GluB29 4. LysB3 hamuje formowanie heksamerów 5. Brak jonów cynku Mostek B29-A1 stabilizuje monomery 6. Niski punkt izoelektryczny Zaadaptowano z Becker R, et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2007;9:109 121.
Właściwości fizykochemiczne preparatu insuliny glulizynowej (Apidra R) decydują o szybszej absorbcji z tkanki podskórnej do krwiobiegu niż insuliny ludzkiej Cynk jest odpowiedzialny za tworzenie heksamerów molekuły insuliny ludzkiej wielostopniowy czasochłonny proces rozkładu, spowolniona resorpcja k1 k2 cynk stabilny k3 Insulina ludzka czas iniekcja podskórna ok. 10 min k1 ok. 30 min Glulizyna Apidra jest formułą bezcynkową co m.in. zapewnia szybką dysocjację do monomerów i tym samym szybkie wchłanianie!!!! Becker R, Diabetes Technology and Therapeutics, 2007; 9 (1): 109-121
Stężenie insuliny (mu/l) Insulina glulizyna Insulina lispro RHI 200 150 100 50 0 0 120 240 360 czas(minuty) 480 600 Szybkość wlewu glukozy (mg/kg/min) Insulinę glulizynę cechuje szybszy początek działania hipoglikemizującego niż zwykłą insulinę ludzką i lispro Becker RHA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005;113:435 43 Średnie BMI: 34,7 kg/m2 (zakres: 30 40) 6 4 2 0 0 120 240 360 czas(minuty) 480 600
Insulina VIAject - Linjeta Nowa insulina (badania trzeciej fazy w trakcie) Bezcynkowa - usunięcie cynku powoduje przejście insuliny w formę dimeru, zamiast heksameru Dodanie kwasu cytrynowego powoduje neutralizacje ładunków powierzchniowych dimerów i raptowną monomeryzację po podaniu podskórnym www.biodel.com, wejście 04.01.2011
Linjeta profil farmakokinetyczny www.biodel.com, wejście 04.01.2011
Insuliny uaktywniane glukozą smart insulins
Zalety nowych insulin Będą odzwierciedlać fizjologiczne wydzielanie Powinny dawać mniej hipoglikemii lub w ogóle jej nie dawać Powinny nie dawać wzrostu masy ciała Na razie wysp tych nie ma..
BIOD smart basal www.biodel.com, wejście 04.01.2011
Inne metody przyspieszania działania insuliny krótkodziałającej Insuliny doustne (buccal) ORMD-0801, VIAtab, Oral-Lyn Insuliny donosowe (Nasulin) Insuliny wziewne - Technosphere Insulina intradermalna Insulin patch
Insulin patch
Śródskórne podanie insuliny Keith & Petis, ADA 2010, abstract 540-P
Insulina degludec budowa cząsteczki s s G I V E Q C C T S I C S L Y Q L E N Y C N A chain s s s s F V N Q H L C G S H L V E A L Y L V C G E R G F F Y T P K B chain desb30 Insulin O NH L-γ-Glu O HO O N H Hexadecandioyl Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) Jonassen et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl 1): S388 (Poster 972) OH O
Insulina degludec profil farmakokinetyczny dawka pojedyncza i steady state Insulin degludec (pmol/l) 10000 People with type 1 diabetes (n=12) 0.4 U/kg once daily for 6 days 1000 Day 6 (steady state) Day 1 100 0 4 8 12 16 Time since last injection (h) Jonassen et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (39-OR) 20 24
Insulina degludec częstość hipoglikemii All confirmed hypoglycemia Relative rate (Insulin degludec/insulin glargine) = 0.72 (95% CI: 0.52; 1.00) Confirmed nocturnal hypoglycemia Relative rate (Insulin degludec/insulin glargine) = 0.42 (95% CI: 0.25; 0.69) Insulin Degludec Insulin Glargine Definition of Hypoglycemia: Major (severe): requiring assistance Confirmed Minor: PG < 56 mg/dl (3.1 mmol/l) ± symptoms Symptoms only Nocturnal: Episode with time of onset between 23:00 and 05:59 (inclusive) Meneghini et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A152 (559-P) Meneghini et al. Diabetologia 2010; 53 (Suppl. 1): S388 (Poster 973)
Odsetek chorych bez potwierdzonego epizodu hipoglikemii IDeg OD 92% IDeg 3TW 77% IGlar OD 77% Proportion of participants without confirmed episode (PG < 56 mg/dl (3.1 mmol/l) ± symptoms or episode requiring assistance) Zinman et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A11 (40-OR) Mathieu et al. Diabetologia 2010;53 (Suppl. 1): S8 (OP-4)
LY 2605541 nowa insulina długodziałająca LY2605541 Currently in Phase II as a treatment for Type 1 and Type 2 diabetes, LY2605541 is a basal insulin analog which has a long, flat time-action profile. Researchers believe this profile may help patients more safely achieve hemoglobin A1c targets with less glycemic variability compared to insulins available today. LY2605541 is designed to be used once daily in patients with diabetes. Compound status: Phase II studies in adults with Type 1 and Type 2 diabetes are underway. Planning for Phase III trials has begun Phase I data were noteworthy because of the exceptional flatness of the insulin analogue blood level profile, which suggests there may be very stable glucose control throughout the night and near the end of the 24-hour period, where currently marketed insulins may fail in many patients. October 2010 Eli Lilly and Company October, 2010 Not for promotional use Dzięki uprzejmości Eli Lilly 38
Aug-2010: E. Conterno, on Lilly corporate homepage Next Generation Basal Insulin Glucodynamic Response Novel engineered insulin goals: Glucose Infusion Rate (mg/min/kg) 3.0 Less patient variability Insulin Glargine LY 2.5 Less hypoglycemia risk 2.0 1.5 Better patient control 1.0 0.5 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Time (hr) 27 30 33 36 Status: Phase 2 initiated Q1 2010 Derived From Phase 1 Data Update for Lilly Endowment August 13th, 2010 Not for promotional use Dzięki uprzejmości Eli Lilly Copyright 2010 Eli Lilly and Company 39
BIOD adjustable basal Insulina bazalna w formach o różnym szczycie/okresie działania formy długodziałające i o pośrednim okresie działania Celem jest personalizacja leczenia i dobór właściwości insuliny bazalnej w zależności od profilu glikemii i indywidualnych potrzeb chorego www.biodel.com, wejście 04.01.2011
Dziękuję za uwagę