WIOSENNO-LETNIA SZKOŁA TYREOLOGII DRRT Gdynia 22-23.06.2018 Współczesne zasady postępowania w rodzinnym raku rdzeniastym tarczycy (DRRT) 634 Klinika Chirurgii Onkologicznej i Rekonstrukcyjnej Agnieszka Czarniecka
Rak rdzeniasty tarczycy należy do rzadkich nowotworów endokrynnych (do 5% wszystkich nowotworów tarczycy) tarczyca domena zewnątrzbłonowa 630 609, 611 618, 620 634 region bogaty w cysteiny nowotwór z komórek C wydzielający kalcytoninę hiperplazja kom. C domena 768 cytoplazmatyczna 804 790/791 region o aktywności kinazy tyrozynowej 918 Schemat lokalizacji najczęstszych zmian w sekwencji białka RET w wyniku mutacji punktowych rak rdzeniasty Jest on w 1/5-1/4 przypadków uwarunkowany genetycznie
Charakterystyczny obraz kliniczny DRRT: * dgn: 56 rż 61 lat obraz zespołów wielogruczołowych (MEN2) dodatni wywiad rodzinny oraz możliwość monitorowania stężenia kalcytoniny powodowały, że nawet przed erą badań genetycznych przypadki rodzinnego raka rdzeniastego tarczycy wykrywano relatywnie wcześnie. * dgn: 29 rż 35 lat * * dgn: 14 rż 29 lat dgn: 3 rż 5 lat obecność mutacji RRT rozpoznany w badaniu RET 634 klinicznym rak rdzeniasty tarczycy RRT rozpoznany testem DNA Punktowe mutacje protoonkogenu RET są przyczyną dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy w przebiegu zespołu mnogich nowotworów układu wydzielania wew. typu 2 (MEN2A, MEN2B) i rodzinnego raka rdzeniastego (FMTC obecnie uważanego za podtyp zespołu MEN2A * wyklu teste Mulligan LM i wsp., Nature 1993, 363, 458 460 Donnis-Keller H i wsp., Hum. Mol. Genet. 1993, 2, 851 856 634 Aktywacja kinazy tyrozynowej RET w zespole MEN2B Aktywacja kinazy tyrozynowej RET w zespole MEN2A
Poznanie mutacji genu RET umożliwiło zrozumienie unikalnych zależności między genotypem i fenotypem w rodzinnym raku rdzeniastym tarczycy i dało podstawy dla podejmowania decyzji o profilaktycznej tyroidektomii uzależniając postępowanie operacyjne od wyniku badania molekularnego Patologia Zespół MEN2A Zespół MEN2B Postać klasyczna Rodzinny rak rdzeniasty tarczycy (FMTC) Rak rdzeniasty tarczycy częstość występowania wiek ujawnienia Guz chromochłonny częstość występowania wiek ujawnienia Nadczynność przytarczyc częstość występowania wiek ujawnienia Nerwiakiganglioneuromatosis częstość występowania wiek Dysmorfia -marfanoidalna budowa ciała częstość występowania wiek Mutacje w eksonach: 10,11 100% 10-20 lat 30-50% 20-40 lat Mutacje w eksonach: 10,11,13,14,15 100% 20-50 lat ---- ---- --- 10-30% 40-60 lat --- ---- ---- ---- Mutacje w eksonach: 16,15 100% <10 lat 50% 10-20 lat >98% od urodzenia >95% od urodzenia
ok. 80-90% raków to raki sporadyczne Istnieją jednogenowe dziedziczne nowotwory i zespoły nowotworowe, które można wykryć za pomocą badania DNA: W ich rozwoju znaczenie może mieć predyspozycja wielogenowa, która nie jest jeszcze dobrze scharakteryzowana Typ raka odsetek raka dziedzicz nego Rak piersi 10% Rak jajnika 10-15% Rak jelita grubego 4-10% Rak rdzeniasty tarczycy 25% Guz (rak) chromochłonny 15-20%
Schemat budowy prootoonkogenu RET i kodowanego przez niego białka wraz z wykazem germinalnych mutacji punktowych prowadzących do powstania zespołów MEN2A i MEN2B. MEN 2A 634 MEN 2B
Schemat badań mutacji RET opracowany w Centrum Onkologii w Gliwicach w 1996 r.
Schemat badań mutacji RET opracowany w Centrum Onkologii w Gliwicach w 1996 r. Wykonanie badania dwukrotnie z dwóch niezależnych pobrań krwi u każdego chorego, u którego rozpoznano RRT
Schemat badań mutacji RET opracowany w Centrum Onkologii w Gliwicach w 1996 r.
Pierwsza profilaktyczna tyreoidektomia na świecie: S. Wells 1994 Pierwsza profilaktyczna tyreoidektomia w Polsce : J. Włoch 1997 Zespół dziedziczny Geny Wyjsciowe ryzyko raka Typ operacji Redukcja ryzyka Dziedziczny rak piersi BRCA 85% mastektomia 90% Dziedziczny rak jajnika BRCA1 BRCA2 54-63% 23-27% salpingoooforektomia >90% Rak jelita grubego MMR/ FAP 80%/ 100% kolektomia Niepełna Rak rdzeniasty tarczycy RET >95% tyreoidektomia ~100%
Co powinno decydować o czasie i zakresie operacji w DRRT? Konsensus z Gubbio 1999 r Grupy ryzyka Lokalizacja mutacji Zalecany czas operacji Najwyższe ryzyko (stopień 3) Wysokie ryzyko (stopień 2) Średnie ryzyko (stopień1) Kodony: 883,918,922 Kodony: 611,618,620,634 Kodony: 609,768,790,791,804,891 Pierwsze 6 ms życia przed 5 rokiem życia w 5 roku życia lub do 10 roku życia lub w zależności od stężenia CT
Co powinno decydować o czasie i zakresie operacji w DRRT? ATA gudelines 2009 Grupy ryzyka Lokalizacja mutacji Zalecany czas operacji Stopień D Stopień C Stopień B Kodony: 883,918,922 Kodony: 634 Kodony: 611,618,620 w 1 roku życia przed 5 rokiem życia przed 5 rokiem życia lub później Stopień A Kodony: 609,768,790,791,804,891 w 5 roku życia lub później
Krytyczna dyskusja środowisk europejskich na propozycję ATA ETA 2009 Lizbona znaczenie stężenia CT Machens A, Dralle H. Prophylactic thyroidectomy in RET carriers at risk for hereditary medullary thyroid cancer. Thyroid. 2009;19(6):551 4. Proponują, by analizować łącznie: typ mutacji, stężenie CT oraz wywiad rodzinny przy kwalifikacji chorych do leczenia operacyjnego. Rohmer V. et al. Prognostic factors of disease-free survival after thyroidectomy in 170 young patients with a RET germline mutation: a multicenter study of the Groupe Francais d'etude des Tumeurs Endocrines. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):E509 18 Autorzy sugerują, by czas operacji profilaktycznej (poza MEN2B) był uzależniony od przedoperacyjnego stężenia CT, a nie oparty o grupy ryzyka wg ATA. Elisei R. et al. The timing of total thyroidectomy in RET gene mutation carriers could be personalized and safely planned on the basis of serum Ct: 18 years experience at one single center. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(2):426 35. Autorzy nie obserwowali korelacji pomiędzy stężeniem kalcytoniny, a grupami ryzyka wg ATA. U wszystkich chorych z podwyższonym podstawowym stężeniem CT i u 25/31 ze stężeniem stymulowanym stwierdzono raka (MTC). Autorzy preferują podejmowanie decyzji o operacji w oparciu o stężenie CT, a nie klasy ryzyka ATA.
1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Rokowanie uzależnione jest od normalizacji stężenia kalcytoniny (CT) normalizacja CT brak normalizacji CT 0 5 10 czas [lata] p < 0,05 Grupa 1A Grupa 1A pooperacyjna CT w normie OS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Wykonanie operacji w okresie klinicznie jawnym pogarsza rokowanie bez objawów grupa 1A grupa 1A grupa 2A jawna choroba grupa 1B 0 5 10 Grupa 1B Grupa 2A pooperacyjne stężenie CT czas [lata] p < 0,05 OS 8,2% 100% 31,5% 59,5% J.Włoch i wsp.,2007
Co powinno decydować o czasie i zakresie operacji w DRRT? ATA gudelines 2015, Polskie Rekomendacje 2018 Grupy ryzyka Lokalizacja mutacji Zalecany czas operacji ATA-HST (najwyższe ryzyko) Kodony: 918 w 1 roku życia ATA-H (wysokie ryzyko) Kodony: 634, 883 przed 5 rokiem życia w zależności od stężenia CT i wywiadu rodzinnego ATA-MOD (pośrednie ryzyko) Kodony: 512,533,609,611,618,620, 621,666,768,790,791,804, 891 przy wzroście CT w zależności od stężenia CT,wywiadu rodzinnego, preferencji rodziców Thyroid, 2015 Endocrinol Pol., 2018
Przeżycie całkowite w DRRT zależy od obecności przerzutów do układu chłonnego szyi 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 N0 N1 Grupa 1B n=73 0 5 10 czas [lata] nz J.Włoch i wsp.,2007
Czy zawsze należy wykonać limfadenektomię centralną? Chorzy operowani profilaktycznie w latach 1997-2006 NIE jeśli operacja jest wykonywana o czasie, przy prawidłowym i stymulowanym stężeniu kalcytoniny W badanej grupie WSZYSCY chorzy operowani profilaktycznie mieli wykonaną limfadenektomię centralną. U żadnego chorego NIE stwierdzono obecności przerzutów do węzłów chłonnych Mutacja (kodon) n-liczba chorych Tyroidektomia + limfadenektomia centralna Tyroidektomia+ limfadenektomia centralna+ obustronna limfadenektomia boczna 634 n=15 11 4 618 n=11 9 2 791 n=1 1 -- 804 n=3 2 1 918 n=2 1 1 Razem 32 (gr.1a) 24 (75%) 8 (25%) J.Włoch i wsp.,2007
Chorzy operowani profilaktycznie w latach 2007-2017 U wszystkich chorych przedoperacyjne stężenie CT<=10 pg/ml 18 kobiet (60%), 12 mężczyzn (40%), wiek 7 do 71 lat Tylko całkowite wycięcie tarczycy, bez układu chłonnego centralnego mutacja liczebność MTC (wielkość ogniska) 634 2 1 (8mm) 618 611 649 2 1 2 786 3 791 15 (50%) 790 1 804 3 843 1 1 (3mm) 1 (4mm) 1 (2mm-PTC) 2 (2mm, 8 mm) 1 (3mm) Razem 30 6 MTC (20%) Czas obserwacji: (1ms-9 lat) średni: 3,3 roku, mediana 3,2 roku Pooperacyjne stężenie CT w normie. Wszyscy żyją, bez cech nawrotu A. Czarniecka i wsp.,2017
Chirurgia jest podstawowym sposobem leczenia chorych na DRRT przedział centralny - VI Zawsze należy wykonać całkowite wycięcie tarczycy od operacji usunięcia układu chłonnego środkowego można odstąpić jeśli przedoperacyjne stężenie kalcytoniny jest prawidłowe operacje profilaktyczne Operacje bocznych węzłów chłonnych : jedno lub obustronna zmodyfikowana limfadenektomia szyjna (z zaoszczędzeniem żyły szyjnej wew., mięśnia m-s-o i nerwu XI) grupy II-V 1. Przy potwierdzeniu przerzutów 2. Operacje elektywne (ognisko >1 cm) Obecnie można odstąpić od rutynowej elektywnej limfadenektomii bocznej jeśli stężenie kalcytoniny <=200 pg/ml
Boczny ukad chłonny szyi
Nerw dodatkowy Zespół Hornera Ż. we Nerw przeponowy Mięsień m-s-o Przewód piersiowy Splot barkowy
Monitorowanie chorych na RRT Kryterium oceny radykalności chirurgicznej, jest przede wszystkim ocena pooperacyjnego stężenia kalcytoniny (CT). Istotnym elementem oceny ryzyka nawrotu RRT uznaje się tzw. czas podwojenia CT. Ocenę tego parametru stosujemy u chorych, u których po zabiegu operacyjnym nie uzyskano normalizacji biochemicznej. Najnowsze rekomendacje ATA zaproponowały algorytm monitorowania chorych uzależniony od wyniku pooperacyjnego stężenia CT.
Stężenie CT <150 pg/ml Brak cech przetrwałego RRT w bad. klinicznym i USG Bad. kliniczne, USG szyi co 6 ms. Ocena stężenia CT i CEA co 3-6 ms z oceną czasu podwojenia CT Leczenie choroby lokoregionalnej: operacyjne lub RT Leczenie progresującej choroby rozsianej: inhibitory kinaz tyrozynowych, badania kliniczne Chory po leczeniu operacyjnym z powodu RRT Badanie kliniczne, USG szyi Ocena stężenia: CT, CEA, TSH co 6-12 ms CT >150 pg/ml Wynik pozytywny Badania obrazowe dla wykrycia rozsiewu Wynik ujemny Thyroid, 2015 Endocrinol Pol., 2018 CT w normie Bad. kliniczne i USG co 6 ms. przez 12 ms, następnie raz w roku Ocena stężenia CT i CEA co 3-6 ms. z oceną czasu podwojenia CT Powtórzenie badań obrazowych co 6-12 ms.
Potwierdzony, lokoregionalny nawrót strukturalny choroby jest wskazaniem do leczenia operacyjnego. W przypadkach zaawansowanego RRT naciekającego krtań, tchawicę, przełyk zakres operacji jest dobierany indywidualnie. Może on obejmować palitywne zabiegi cytoredukcyjne, lub radykalne zabiegi resekcyjnorekonstrukcyjne pod warunkiem minimalizacji ryzyka powikłań. Efekt po roku
W przypadku zmian nieoperacyjnych, czy nieresekcyjnych, a także po operacjach nieradykalnych rozważyć należy uzupełniającą radioterapię na obszar szyi i śródpiersia oraz terapię celowaną z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych W przypadku wykrycia pojedynczych zmian przerzutowych można myśleć o leczeniu operacyjnym. Zmiany pojedyncze zdarzają się niestety relatywnie rzadko i wówczas leczenie chirurgiczne, zastępują inne metody terapeutyczne np. radioterapia w tym stereotaktyczna, termoablacja, chemoembolizacja, leczenie systemowe, leczenie z zastosowaniem inhibitorów kinaz tyrozynowych.
Fenotyp zespołu MEN2B marfanoidalna budowa ciała nerwiakowłókniaki błon śluzowych duże dłonie duże stopy
Chłopiec urodzony 13.07.2007 r W wieku 15 ms i 4,5 roku operowany z powodu niedrożności przewodu pokarmowego W badaniu HP opisano nadzwojowość jelita Od 3 roku życia niedoczynność tarczycy W wieku 7 lat pobyt na Oddziale Endokrynologii z powodu podejrzenia somatotropinowej niedoczynności przysadki Od 2013 roku zmiany ogniskowe w tarczycy. Pozostający pod opieką Poradni Gastrologicznej, Chirurgicznej, Neurologicznej Metabolicznej, Genetycznej! Urologicznej (spodziectwo), Rehabilitacyjnej (wykluczono celiakię, chorobę Hirschprunga, zespół Noonan)
Chłopiec urodzony 13.07.2007 r BAC 19.02.2018 w wieku 11 lat podejrzenie raka rdzeniastego tarczycy 27.02.2018 pierwsza wizyta w IO Badania genetyczne: Mutacja w kodonie 918 eksonu 16 Zespół MEN2B Kalcytonina 2095 pg/ml
Chłopiec urodzony 13.07.2007 r 04.04.2018: leczenie operacyjne: Całkowite wycięcie tarczycy z układem chłonnym środkowym i obustronną zmodyfikowaną limfadenektomią szyjną. Neuromonitoring. Rozpoznanie przerzutów w ponad 10 węzłach chłonnych lub w więcej niż dwóch przedzia- łach węzłów chłonnych niemal wyklucza możliwość osiągnięcia pełnej remisji biochemicznej. Scollo C et al. Rationale for central and bilateral lymph node dissection in sporadic and hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endo- crinol Metab 2003 Weber et al. Impact of modified radical neck dissection on biochemical cure in medullary thyroid carcinomas. Surgery 2001 Hist-pat: Rak rdzeniasty pt1amn1bmx rak wieloogniskowy, w linii cięcia, zaawansowane przerzuty do węzłów chłonnych z naciekiem pozawęzłowym zajęte 3 przedziały węzłowe 22 węzły / 68 przebadanych
Chłopiec urodzony 13.07.2007 r 14.05.2018 badania kontrolne Utrzymuje się hyperkalcytoninemia: 457,6 pg/ml Ca+2; 1,28 mmol/l PTH 16,2 pg/ml CEA 1,62 ng/ml 24.05.2018: TK nie można wykluczyć nacieku npl na szyi, zmiany pooperacyjne? USG bez ewidentnych ognisk nawrotu Wyjściowe zaawansowanie (CT > 2000 pg/ml wskazują ma mikrorozsiew) reoperacja radioterapia? inhibitory kinaz tyrozynowych
Chłopiec urodzony 13.07.2007 r Wyjściowe zaawansowanie (CT > 2000 pg/ml wskazują na mikrorozsiew choroba nieuleczalna!!! reoperacja zyski straty, powikłania pogorszenie jakości życia radioterapia inhibitory kinaz tyrozynowych
Podsumowanie: DRRT 634 DRRT jest rzadką chorobą endokrynną uwarunkowaną genetycznie U każdego chorego na raka rdzeniastego należy wykonać badania mutacji protoonkogenu RET. Podstawowym sposobem leczenia jest leczenie operacyjne wykonane o czasie. Operacje profilaktycznego wycięcia tarczycy są skutecznym, akceptowanym sposobem zapobiegania rozwojowi DRRT. Decyzja o wieku i zakresie operacji powinna być podejmowana na podstawie typu mutacji protoonkogenu RET, przedoperacyjnego stężenia kalcytoniny oraz wywiadu rodzinnego Leczenie chorych na DRRT wymaga współpracy wielodyscyplinarnego zespołu ekspertów i powinno być prowadzone jedynie w wyspecjalizowanych ośrodkach. Dziękuję za uwagę