Zielona chemia podsumowanie wykładu (2 godz.) 8. Zaliczenie (2 godz.)

Zielona chemia - wprowadzenie do wykładu (1 godz.) 1. eakcje wieloskładnikowe (2 godz.) 2. Kataliza przeniesienia fazowego (1 godz.) 3. eakcje prowadzone w wodzie z udziałem wody w roli medium reakcyjnego (2 godz.) 4. eakcje prowadzone w fazie stałej (1 godz.) 5. eakcje prowadzone w cieczy jonowej (1 godz.) 6. eakcje inicjowane mikrofalami (2 godz.) 7. eakcje prowadzone w mikroreaktorach przepływowych (1 godz.) Zielona chemia podsumowanie wykładu (2 godz.) 8. Zaliczenie (2 godz.) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 1

Mikrofale Zakres widma Domowe kuchenki Długość fali 1 mm 1 m 12.2 cm Częstotliwość 0.3 300 Gz 2.45 (± 0.05) Gz Polaryzacja dipoli cząsteczkowych Temp/ C 140 120 100 80 60 40 20 woda 1,4-dioksan 5 10 15 20 25 30 Czas/s P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 2

Polaryzacja dipoli cząsteczkowych wzrost częstotliwości prądu spadek częstotliwości prądu Zbyt szybkie zmiany kierunku pola elektr. konieczność szybkich zmian kierunku rotacji cząsteczek rezultat: brak rotacji, brak wzrostu temperatury. Cząsteczki rozpuszczalnika zyskują energię do rotacji. Zmiana kierunku pola elektr. zmiana kierunku rotacji. Wolne zmiany kierunku pola elektr. zbyt wolne zmiany kierunku rotacji cząsteczek rezultat: wydzielanie zbyt małej energii, brak wzrostu temperatury. Cząsteczki tracą energię w wyniku wzajemnych kolizji objaw: wzrost temperatury rozpuszczalnika. P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 3

Przewodnictwo jonowe Temp/ C 140 120 100 80 60 40 20 woda z kranu woda destylowana 5 10 15 20 25 30 Czas/s Migracja jonów zgodnie z kierunkiem pola elektrycznego. Wydzielanie dodatkowych porcji energii w wyniku kolizji jonów z rotującymi cząsteczkami rozpuszczalnika. ezultat: wzrost temperatury w układzie. P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 4

Współczynnik utraty Temp/ C 100 Et 80 60 aceton 40 20 5 10 15 20 25 30 Czas/s - Charakteryzuje zdolność związku do magazynowania energii elektrycznej. W temperaturze pokojowej i pod wpływem statycznego pola elektrycznego, = s. = Efektywność przetwarzania energii elektrycznej w energię cieplną. L. P. ozpuszczalnik Stała dielektryczna ( s ) tanσ = / 1. heksan 1.9 2. benzen 2.3 3. chloroform 4.8 4. kwas octowy 6.1 0.091 5. octan etylu 6.2 0.174 6. TF 7.6 0.059 7. chlorek metylenu 9.1 0.047 8. aceton 20.6 0.042 9. etanol 24.6 0.054 10. metanol 32.7 0.941 11. acetonitryl 36 0.659 12. DMF 36.7 0.067 13. DMS 47 0.161 14. kwas mrówkowy 58 0.722 15. woda 80.4 0.123 tanσ = / Współczynnik utraty (loss factor), im wyższy, tym medium reakcyjne absorbuje promieniowanie mikrofalowe w wyższym stopniu, w rezultacie tym szybciej wzrasta jego temperatura. P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 5

Efekt przegrzania (na przykładzie etanolu) czas relaksacji/ps 300 250 200 150 100 50 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 temperatura/st.c częstotliwość relaksacji/gz 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 temperatura/st. C Zależność temperatury wybranych rozpuszczalników od szybkości grzania (ze stałą mocą grzania) ozpuszczalnik Szybkość grzania [ C/s] Temperatura wrzenia w konwencjonalnych warunkach Temperatura po ekspozycji [ C] óżnica [ C] woda 1.01 100 104 4 etanol 2.06 79 103 24 metanol 2.11 65 84 19 aceton 2.23 56 81 25 D. M. P. Mingos Theoretical aspects of microwave dielectric heating w Microwave Assisted rganic Synthesis; Ed. J. P. Tierney, P. Lidström; 2005, CC Press LLC, 2000 Corporate Blvd.,.W., Boca aton. s. 6 i 12. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 6

Woda Polarny o dużej wartości stałej dielektrycznej i dużej wartości współczynnika utraty (loss factor) iepolarny z dodatkiem rozpuszczalnika polarnego iepolarny z dodatkiem soli nieorganicznej (problem rozpuszczalności soli) iepolarny z dodatkiem cieczy jonowej Ciecz jonowa Temp/ C 200 175 150 125 100 75 50 20 PF 6 1,4-dioksan n-bu 1,4-dioksan 5 10 15 20 25 30 Czas/s 2% obj. cieczy jonowej, W = 300 W P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 7

ipotezy ΔG wpływ na energię aktywacji K = Ae T wpływ na ruchliwość cząsteczek w zależności od częstotliwości promieniowania ola czynnika temperaturowego równomierne ogrzewanie próbki w objętości, skrócenie czasu reakcji. C.. Kappe Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6250. J.-S. Schanche Mol. Diversity 2003, 7, 293. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 9

eakcje bezrozpuszczalnikowe Ph 2 przykłady Ph ( 90%) 2 7 przykładów (47-73%) ' 5 przykładów (50-84%) ' P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 10

eakcje w rozpuszczalniku X K DMS X = F,, Br 4 przykłady (31-81%) C 2 Et C Et 2 C 2 S 2 Et S (78-81%) PCC ' = lub ' 14 przykładów ' C 2 2 ' (70-99%) Mn 2 Et 2 3 przykłady (52-82%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. M. Koszytkowska-Stawińska, W. Buchowicz Beilstein J. rg. Chem. 2014, 10, 1706. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 11

eakcje w warunkach PTC a aq 8 przykładów (63-82%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 12

X n-bu eakcje w cieczy jonowej Br [bmim]bf 4 X = PF 6, BF 4, 10 przykładów (75-90%) Ac C Ar- 2 S-C 2 -C 2 [bmim][pf 6 ] (50-75%) Ac S Ac Ac 2 S 2 Ar C C C S C 2 [bmim]bf 4 C C = Ac (90%) = (91%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. M. Koszytkowska-Stawińska, W. Buchowicz Beilstein J. rg. Chem. 2014, 10, 1706. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 13

eakcje w wodzie '' ''' ' '' ''' 2 ' 11 przykładów (25-100%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 14

eakcje z udziałem biokatalizatorów Me ovozym 435 Et 2 Me 2 przykłady (92 i 97%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 15

eakcje na stałym nośniku (in. w roztworze stałym) 2 2 1 2 Ar C 2 3 Montmorillonite K-10 clay, 600 W, 6-10 min 4 (80-88%) Ar 4 1 3 2 Ar = C 6 5, C 6 4 --4; 1 =, Me; 2 =, ; 3 =, Br; 4 =, 2 1 2 S C Ce 3 7 2 (20 mol%) ai (20 mol%), 90 C, 6-8 min 2 S 2 (83-95%) 1 CuS 4 5 2 Al 2 3 90 C, 3-3.5 min S (82-88%) 1 =, Me; 1 =,, Br, 2 P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. M. Koszytkowska-Stawińska, W. Buchowicz Beilstein J. rg. Chem. 2014, 10, 1706. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 16

Techniki mieszane biotransformacje na stałym nośniku alkil lipaza florisil alkil =, Et 5 przykładów (36-52%) (ee = 32-100%) ' glikozydaza Al 2 3 ' 3 przykłady (3 i 77%) P. Lidstrom, J. Tiernej, B. Wathley, J. Westman Tetrahedron 2001, 57, 9225. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 17

L. Vaccaro, D. Lanari, A. Marrocchia, G. Strappaveccia Green Chem. 2014, 16, 3680-3704. w przepływie Y. Chen, Y. Su, F. Jiaoa, G. Chen SC Adv. DI: 10.1039/c2ra20406a. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 18

Skrócenie czasu reakcji Bz Bz Ac Bz TMS TMS TMS kat. (5-15% mol) MeC, 100-150 C 0.5-20 min. ipr 2 Bz Bz Bz ame (0.15M)/Me 40-75 C, 8-20 min 2 kat. = t-bu Me CF 3 S 3 t-bu TMS TMS = C 3 CF 3 2 F I TMS TMS ipr TMS TMS TMS ipr wyd. glikozylowania = 80-98%; = (uracyl): 7.4 g prodyktu/h A. Sniady, M. W. Bedore, T. F. Jamison Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 2155 2158. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 19

Skrócenie czasu reakcji C 2 I 2 S Pd 2 dba 3, Xantphos, Bu 4 Ac, AcEt, 50 C oczyszczanie 2 C S Et 3 Si, Pd/C 2 C AcEt/Me (4:1) 2 AcEt (10% 2 ) 40 C S, 140 C S n Ti(iPr) 4-n 88% (3 etapy) Me-MP, 140 C (83%) lanzapina S J. artwig, S. Ceylan, L. Kupracz, L. Coutable, A. Kirschning Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 9813 9817. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 20

Automatyczna optymalizacja warunków reakcji C C DBU, MeC C C 2 (77%) po 13 eksperymentach w 4.5 godz. J. P. McMullen, K. F. Jensen rg. Process es. Dev. 2010, 14, 1169 1176. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 21

ptymalizacja warunków reakcji F 3 C CF 3 Pd(Ac) 2 (1% mol) MePhos (3% mol) Cy 2 Me 2 (1.2 ekwiw.) n-bu, 90 czas r. < 10 min. CF 3 CF 3 (83.1% po 19 eksperymentach) 114 kg/ rok w 7 ml reaktorze J. P. McMullen, M. T. Stone, S. L. Buchwald, K. F. Jensen Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 7076 7080. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 22

Możliwość stosowania związków niebezpiecznych Et AlMe 2, 2 TF, 125 C, 2 min. imonabant (88%). yamada, T. aito, S. Kobayashi Beilstein J. rg. Chem. 2011, 7, 735 739. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 23

Możliwość powiększenia skali produkcji mikrofale: (19%) Et (1M), 240 C, 15 sek. 2 (68%) Et (1M), 240 C, 15 sek. 2 Metoprol (91%) 61 kg/rok w 120 µ l reaktorze 1 t/rok w 17 reaktorach, w układzie równoległym M. W. Bedore,. Zaborenko, K. F. Jensen, T. F. Jamison rg. Process es. Dev. 2010, 14, 432 440. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 24

szczędność energii proces prowadzony w temp. 0 C Br Br 0.1M/TF 250 µ l mikromieszacz, M1 reaktor 1 0.06 sek. BuLi 0.4M/heksan 500 µ l mikromieszacz, M2 reaktor 2 9 sek. Br MeI 0.6M/TF (87%) A. agaki, S. Yamada, M. Doi, Y. Tomida,. Takabayashi, J. Yoshida Green Chem. 2011, 13, 1110 1113. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 25

szczędność energii LiBEt 3 (3 ekwiw.) 2 C, 10 min (94%) Artemizyna Dihydroartemizyna 25 C, 30 sek. termostatowany mikroreaktor (98%) LiBEt 3 Ac X. L. Fan, V. Sans, P. Yaseneva, D. D. Plaza, J. Williams, A. Lapkin rg. Process es. Dev. 2012, 16, 1039 1042. 26 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW

Udoskonalenie syntezy sitagliptyny (cukrzyca) Wzrost końcowej wydajności procesu o ok. 50%. Zmniejszenie produkcji odpadów o ok. 100 kg/1 kg finalnego produktu. metoda 1. generacji F F F Me F F F metoda 2. generacji (1) (S)-BIAPu 2,Br 90 psi 2, Me, 80 C (2) a, Me, 2 3 etapy, 82% F F F F F F 2 CF 3 6 etapów, 63% F F F 2 98% P(t-Bu) 2 0.15% mol [h(cd)] 2, Fe P(Ph)2 0.15% mol Ligand 0.15% mol 4, 250 psi 2, 50 C, Me, 18 h Ligand CF 3 ansen, K. B.; et al. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 8798. A.. Brown Catalytic Asymmetric Methods for the Direct Synthesis of Primary Amines rg. Lett. Source: organicdivision.org. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 27

Udoskonalenie syntezy ibuprofenu Ac 2, Al 3 Ac 2, F Wzrost sumarycznej wydajności procesu. ibu ibu Zaniechanie produkcji odpadowych soli glinu. C 2 Et, aet 2 /i-a ecyklizacja katalizatorów (i-a, Pd). ibu ibu ibu C 2 2 Et 2 ibu C, Pd C 2 ibu 77% sum. wyd. ibu C ibu C 2 40% sum. wyd. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 28

Udoskonalenie syntezy kwasu adypinowego Metoda tradycyjna 2 3 2 2 (93%) x (, 2, 2, 2 ) M=100 M=63 M=18 M=146 A B C D masowa efektywność reakcji = wyd. xm ( A) 100 M ( D) M ( B) xn( B) n( A) M ( C) xn( C) n( A) x100% masowa efektywność reakcji = 146 146 x100% = 100% = 93. 63x2 18x2 255 x x100 100 1 1 57% owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 29

Udoskonalenie syntezy kwasu adypinowego Metoda udoskonalona 4 2 2 a 2 W 4 x2 2 (1% mol) Aliquat 336 (1% mol) KS 4, 2 2 90% 4 2 Aliquat 336 = [C 3 (v-c 8 17 )]S 4 masowa efektywność reakcji = 146 146 x100% = 100% = 90. 34x4 212 x x84 100 1 69% K. Sato, M. Aoki,. oyori Science 1998, 281, 1646. Y. Usui, K. Sato Green Chem. 2003, 5, 373. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 30

Udoskonalenie syntezy bezwodnika maleinowego Metoda tradycyjna (95%) 2 9 2 2 V 2 5 /Mo 3 2 4 C 2 masowa efektywność reakcji = 45% Metoda udoskonalona (60%) 2 7 2 2 (V) 2 P 2 5 8 2 masowa efektywność reakcji = 58% Patent 4515904, 30.9.1983 (. C. Edwards, Standard il Company, Indiana, USA). Catalysts for the production of maleic anhydride by the oxidation of butane.. M. Contractor, D. I. Gemett,. S. orowitz,. E. Bergna, G. S. Patience, J. T. Schwartz, G. M. Sisler Studies Surf. Sci. Catal. 1994, 82, 233. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 31

Udoskonalenie syntezy sertraliny (antydepresant) * (1) Me 2, Ti 4 (2) 2, 10% Pd/C rozdział stereoizomerów Me * * (cztery izomery) cis:trans = 7:3 (1) (2) krystalizacja frakcyjna (3) rozdział kw. D-(-)-jabłkowym Me (S) (S) (1) Me 2, Et (2) 2, Pd/CaC 3, Et W. M. Welch, C. A. arbert, K. B. Koe, A.. Kraska, US 4536518 (1985). S. K. itter Chem. Eng. ews 2004, 82, 25. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 32

pracowanie biodegradowalnych środków powierzchniowo czynnych a 2 S a 2 S TPPS (opracowany w latach 50-tych) LAS (zamiennik TPPS) DTDMAC (biodegradowalność = 0-5%) DEEDMAC (biodegradowalność = 76%) P. Anastas,. Eghbali Chem. Soc. ev. 2010, 39, 301. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 33

1. Synteza amidów cel: poprawa efektywności reakcji pod względem wykorzystania reagentów C chlorowodorek -etylo-'-(3-dimetyloaminopropylo) karbodiimidu (ED) katalizator katalizator = C (Bt) lub,'-carbonylodiimidazol (CDI) S 2 -S 2, ' 2 hydrolazy ' 2 3, lipazy tradycyjne metody "zielona alternatywa" * a podstawie ustaleń dokonanych przez ACS GCI Pharmaceutical oundtable (ACS Green Chemistry Institute (GCI) - the global pharmaceutical corporations), Waszyngton 2005. D. J. C. Constable, P. J. Dunn, J. D. ayler, G.. umphrey, J. L. Leazer, Jr.,. J. Linderman, K. Lorenz, J. Manley, B. A. Pearlman, A. Wells, A. Zaksh, T. Y. Zhang Green Chem. 2007, 9, 411. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 34

2. Aktywacja alkoholi w reakcji S cel: uniknięcie zbędnych etapów pośrednich i zmniejszenie ilości generowanych odpadów jeżeli ' = alk. typu allilowego lub benzylowego lub alk. 3 to: u/kwas Brönsteda, lub u/kwas Lewisa u 1 In 3 alk. typu allilowego lub benzylowego u, ' X X u u kwas Brönsteda alk. typu allilowego lub benzylowego X =, Br, I, ''-S 2 - (1) [], (2) '' 2 /[] alk. 1 lub 2 tradycyjne metody "zielona" alternatywa u 1 Si'' 3 Si'' 3 Si''3 u 2 C-u -u -u S-u owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 35

3. edukcja amidów bez konieczności stosowania wodorków metali cel: zaniechanie stosowania substancji niebezpiecznych (np. LiAl 4 ) i uniknięcie generowania odpadów ' 2 LiAl 4 lub B 2 6 lub DIBAL lub edal lub Et 2 Si 2, kat., T, p ' 2 bakterie beztlenowe ' 2 tradycyjne metody "zielona" alternatywa owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 36

4. Utlenianie/epoksydowanie cel: zaniechanie stosowania substancji niebezpiecznych [] Dokonane postępy: () () rezygnacja z utleniaczy opartych na metalach Cr, Mn lub s na rzecz utleniaczy nowej generacji (u/t-bu, [] TEMP/a, 2 /Pd-kat./chlorowany rozpuszczalnik). Dalsze rekomendacje: ' lub 2 2 utlenianie Baeyera-Villigera opracowanie bezpiecznych warunków transportu, uzytkowania i utylizacji nadtlenków i nadkwasów organicznych oraz 2 2, opracowanie alternatywy dla a, rezygnacja z chlorowanych rozpuszczalników. [] TEMP TCIA (trichloroisocyanuric acid) owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 37

4. Utlenianie/epoksydowanie cel: zaniechanie stosowania substancji niebezpiecznych tradycyjna metoda "zielona" alternatywa ' lub 2 2 ADP ADP utlenianie Baeyera-Villigera 2 monooksygenaza Baeyera-Villigera 2. Leisch, K. Morley, P. C. K. Lau Chem. ev. 2011, 111, 4165. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 38

5. pracowanie przyjaznych środowisku naturalnemu warunków reakcji Mitsunobu tradycyjna reakcja Mitsunobu u Et 2 C rozwiązania alternatywne (1) (2) (3) X ipr 2 C PPh 3 =PPh 3 C 2 ipr u Ph P Ph C 2 Et Et 2 C ' P ' ' C 2 Et u Zalety: szeroki zakres stosowalności, dobra stereoselektywność. Usterki: wybuchowy charakter DEAD konieczność stosowania stechiometrycznych ilości reagentów, generowanie dużych ilości odpadów, chromatograficzne wydzielanie produktu. =P' 3 C 3 C u ' = Me, n-bu owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 39

6. pracowanie efektywnych metod otrzymywania bisaryli istniejące metody B ' X Pd 0 -kat. ligand ' reakcja Suzuki Miyuary Me (1) n-buli (2) CuBr SMe 2 (3) [] Me Me owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 40

7. Asymetryczna synteza amin z prochiralnych ketonów cel: zmniejszenie liczy etapów syntezy i uniknięcie konieczności rozdziału stereoizomerów uwodornienie metodą przeniesienia wodoru '' ' '' '' '' '' '', [] 2 [] 1 '' '' [] 1 /[] 2 = [] 1 : G = 2 C źródło wodoru CF 3 C 2 G P G chiralny katalizator [] 2 : G = SiPh 2 CF 3 M. Terada,. Momiyama Enantioselective Synthesis of Amines by Chiral Brønsted Acid Catalysts w Chiral Amine Synthesis. Methods, Developments and Applications, T. C. ugent (Ed.); 2010, WILEY-VC Verlag Gmb & Co. KGaA, Weinheim, s. 75-130. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 41

8. Asymetryczne uwodornienie alkenów, imin i enamin cel: zmniejszenie liczy etapów syntezy i uniknięcie konieczności rozdziału stereoizomerów C C ' 2 C C L h L L h L L L h L h L h C L X L L L L 16 el. 18 el. 16 el. 18 el. 16 el. C 2 ' 2 C C 2 ' L L h 2 L L h 14 el. 16 el. T. W. G. Solomons, C. B. Fryhleh rganic Chemistry 10th ed. John Wiley & Sons, Inc., s. G-11. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 42

8. Asymetryczne uwodornienie alkenów, imin i enamin cel: zmniejszenie liczy etapów syntezy i uniknięcie konieczności rozdziału stereoizomerów C C ' C C alken C C C C ' 2 enamina C imima katalizator [h(ph 3 P) 3 ] kat. Wilkinsona [( 3 P)Ir(CD)py]PF 4 kat. Crabtree [h(cd) 2 ]BF 4 lub [h(cd)] 2 [Ir(CD)] 2 chiralny P(t-Bu) P 2 Fe ligand Fe P(Ph)2 P CD = py = F. A. Carey,. J. Sundberg Advanced rganic Chemistry 5th ed. Part B: eactions and Synthesis, 2007 Springer ScienceBusiness Media, LLC, s. 374-388.. Bernsmann, M. van der Berg,. oen, A. J. Minnaard, G. Mehler, M. T. eetz, J. G. De Vries, B. L. Feringa J. rg. Chem. 2005, 70, 943. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 43

9. trzymywanie fluorozwiązków cel: opracowanie bezpiecznych czynników fluorujących F lub 3 F lub Me 2 SF 3 (DAST) (Ar) X (Ar) F X =, Br, I,, S 2 ' F F (DFI) F F F '() F - '() F - F '() F F owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 44

10. Bezpośrednie przekształcenie alkohol-amina cel: ograniczenie liczby etapów pośrednich i uniknięcie generowania odpadów metali ''=: abr ' 2 [] ' C 2 (1) S 2 (2) '' 2 [] ' ' '' 2 '' 2 C - [] C 2 3 - X 3 2 [] 2 - [] 2 X =, Br, I, S 2 ''' K -, T owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 45

11. Synteza azoli cel: uniknięcie konieczności stosowania substancji niebezpiecznych n-bu C 2 Et n-bu C 2 Et Sn(Bu-n)3 n-bu C 2 C n-bu 3 Sn 3 (1) - (2) walsartan n-pr Et 2-2 Et n-pr S Et n-pr sildenafil S 2 2 S 2 2-2 celebrex CF 3 CF 3 owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 46

12. pracowanie zamienników rozpuszczalników aprotonowych dipolarnych cel: uniknięcie konieczności stosowania substancji niebezpiecznych S -metylopirolidyn-2-on (MP),-dimetyloformamid (DMF),-dimetyloacetamid (DMAc) dimetylsulfotlenek (DMS) Zalety dobra rozpuszczalność związków organicznych, relatywnie dobra rozpuszczalność niektórych związków nieorganicznych, azydków i cyjanków. Wady skomplikowany przerób mieszaniny reakcyjnej, często w układzie rozpuszczalnik-woda, w konsekwencji generowanie dużych ilości toksycznych odpadów, energochłonna utylizacja przez spalenie, konieczność zużycia dużych ilości tlenu do spalenia, generowanie szkodliwych x i S 2. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 47

13. pracowanie efektywnych technik mycia instalacji do syntezy organicznej cel: uniknięcie konieczności stosowania dużych ilości rozpuszczalników organicznych orma zawartości pozostałości: Stosowane rozpuszczalniki: Ilości rozpuszczalnika myjącego: do 20 ppm. metanol, aceton. zwykle 2-3 x ilość stosowana w reakcji. Alternatywne rozwiązania 2 2 / 2, mycie ciśnieniowe parą wodną. Poszukiwane rozwiązania efektywne detergenty, akceptowalne z punktu widzenia zastosowań w instalacjach do produkcji farmaceutyków. owoczesne techniki reakcyjne w chemii medycznej, dr hab. inż. Mariola Koszytkowska-Stawińska, ZChrg WChem PW 48