Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 9 (692 701) Zespo³y mielodysplastyczne (MDS) stanowi¹ heterogenn¹ grupê nabytych, klonalnych chorób uk³adu krwiotwórczego, charakteryzuj¹c¹ siê nieefektywn¹ hematopoez¹ oraz zmianami dysplastycznymi komórek szpiku i krwi obwodowej. Szpik z regu³y jest bogatokomórkowy, a we krwi obwodowej charakterystyczna jest mono-, duo- lub pancytopenia. MDS wystêpuj¹ w wiêkszoœci u osób w starszym wieku. Znaczna czêœæ MDS ma charakter pierwotny, o nieznanej etiologii. W ostatnich latach zwiêksza siê liczba wtórnych MDS, wywo³anych najczêœciej wczeœniej zastosowanym leczeniem przeciwnowotworowym. Etiopatogeneza MDS jest z³o ona i nie w pe³ni poznana. Trwaj¹ badania nad nieprawid³owoœciami cytogenetycznymi, regulacj¹ hematopoezy i apoptoz¹. MDS z ró n¹ czêstoœci¹ i szybkoœci¹ ewoluuj¹ w ostr¹ bia³aczkê szpikow¹ (o.b.sz.). Obecnie uwa a siê MDS i o.b.sz. za czêœæ tej samej trwaj¹cej choroby. Nowa klasyfikacja MDS zaproponowana w 1997 r. przez WHO nie uwzglêdnia ju typu RAEB-t, w³¹czonego do grupy o.b.sz., jak równie CMML, któr¹ zaliczono do zespo³ów mielodysplastyczno-mieloproliferacyjnych. Wad¹ nowego podzia³u jest brak charakterystyki klinicznej oraz okreœleñ rokowniczych poszczególnych typów MDS. Prognozowanie w MDS ustala siê na podstawie analizy odsetka blastów w szpiku, kariotypu oraz liczbê cytopenii. WskaŸniki te najbardziej koreluj¹ z czasem prze- ycia i ryzykiem transformacji w o.b.sz. Na podstawie tych danych, z uwzglêdnieniem wieku chorych, zosta³ sformu³owany Miêdzynarodowy System Rokowniczy w MDS, który jest podstaw¹ podejmowania decyzji terapeutycznych i pozwala porównywaæ wyniki leczenia. S³owa kluczowe: zespo³y mielodysplastyczne patogeneza, diagnostyka, klasyfikacja, rokowanie. Zespo³y mielodysplastyczne Myelodysplastic syndromes Katarzyna Szyma³a, Mieczys³aw Komarnicki Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Uk³adu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu OGÓLNA CHARAKTERYSTYKA Zespo³y mielodysplastyczne (MDS) s¹ grup¹ nabytych chorób uk³adu krwiotwórczego o charakterze klonalnym, nowotworowym. Klon komórek nowotworowych wywodzi siê z wielopotencjalnej komórki macierzystej szpiku i cechuje siê zaburzeniem ró nicowania i dojrzewania. Efektem tego s¹ nieprawid³owoœci morfologii i funkcji poszczególnych linii krwiotwórczych, okreœlone mianem dysplazji. MDS charakteryzuj¹ siê nieefektywn¹ hematopoez¹, która wyra a siê dysproporcj¹ miêdzy bogatokomórkowym (zwykle) szpikiem a cytopeni¹ krwi obwodowej. Wystêpuj¹ce zmiany jakoœciowe i iloœciowe dotycz¹ granulocytów, monocytów, erytrocytów i p³ytek [1 3]. Czêœæ zespo³ów mielodysplastycznych, w których przewa a proces niszczenia komórek prekursorowych i w³óknienie, z charakterystycznym AA Hipoplastyczny MDS MDS ubogokomórkowym szpikiem, podobnie jak w anemii aplastycznej, wyodrêbniono jako hipoplastyczny MDS. MDS, które cechuje nadmierna mieloproliferacja, jak np. przewlek³¹ bia- ³aczkê mielomonocytow¹, charakteryzuj¹c¹ siê hiperleukocytoz¹ i zwiêkszon¹ monocytoz¹, wydzielono jako chorobê mielodysplastyczno-mieloproliferacyjn¹ (ryc. 1.) [4, 5]. MDS jest jedn¹ z najczêœciej rozpoznawanych chorób uk³adu krwiotwórczego. Wystêpuje œrednio w 1 4 przypadkach na 100 tys. mieszkañców rocznie, ale zachorowalnoœæ wzrasta z wiekiem. Przed 50. rokiem ycia choroba rozpoznawana jest sporadycznie (0,5/100 tys./rok), natomiast powy ej 70. roku ycia 6 razy czêœciej ni ostre bia³aczki szpikowe (25/100 tys./rok). Kobiety choruj¹ rzadziej we wszystkich grupach wiekowych [6]. MDS-MPS MPS AA anemia aplastyczna, MDS zespó³ mielodysplastyczny, MPS zespó³ mieloproliferacyjny, MDS-MPS mieszany mielodysplastyczny i mieloproliferacyjny zespó³ AA aplastic anemy, MDS myelodysplastic syndrome, MPS myeloproliferative syndrome, MDS-MPS myelodysplastic-myeloproliferative diseases Ryc. 1. Zespo³y chorobowe powsta³e w wyniku zaburzenia wielopotencjalnej komórki macierzystej wg prof. dr. hab. med. Kazimierza Kuliczkowskiego [4] Figure 1. The groups of diseases caused by disorders of the pluripotential hematopoetic cell to prof. dr hab. med. K. Kuliczkowski [4]
Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 9 (692 701) The myelodysplastic syndromes (MDS) are a heterogeneous group of acquired, clonal hematopoietic system diseases characterized by ineffective hematopoiesis and dysplastic changes of bone marrow and peripheral blood cells. The bone marrow is usually hyperplastic with one, two or pancytopenia in peripheral blood. The myelodysplastic syndromes occur mainly in advanced age patients. The majority of MDS cases are the primary disorders with unknown etiology, but the number of secondary MDS, caused by earlier antineoplastic therapy, has been growing lately. Etiopathogenesis of MDS is complex and not entirely recognized. The investigations about cytogenetic disorders, regulation of hematopoiesis and apoptosis are still in progress. The myelodysplastic syndromes with variable rates and frequencies evolve to the acute myelotic leukemia (AML). MDS and AML are considered now as parts of the same continuous disease. The WHO classification of MDS considers RAEB-t to be AML and also eliminates CMML which is included among myelodysplastic- -myeloproliferative diseases. The drawback of the new classification is the lack of clinical characteristic and prognostic relevance of the particular types of MDS. Prognosis in MDS is evaluated on the basis of marrow blast percentage, karyotype and degree of cytopenia. These variables have the strongest correlation with the median survival and risk of transformation to AML. Using these data and taking into consideration the age of patients the International Prognostic Scoring System for Evaluating Prognosis (IPSS) in MDS was formulated and it is the basis for making the decision on the therapy and gives possibilities to compare the effects of treatment methods. Key words: myelodysplastic syndromes, pathogenesis, diagnosis, classification, prognosis. Zespo³y mielodysplastyczne maj¹ charakter pierwotny (primary p-mds), je eli w wywiadzie nie potrafimy ustaliæ czynnika mutagennego, lub wystêpuj¹ jako postaæ wtórna (secondary s-mds), u osób nara onych na szkodliwe czynniki œrodowiska, lub leczonych wczeœniej z powodu nowotworu (therapy related t-mds). Oko³o 50 proc. chorych w chwili rozpoznania nie zg³asza dolegliwoœci. U 20 proc. badaniem przedmiotowym mo na stwierdziæ powiêkszenie œledziony i w¹troby (g³. CMML). Czasami spotyka siê wzrost neurofilów, monocytów lub p³ytek, ale charakterystyczna dla MDS jest ró na kombinacja cytopenii, czego nastêpstwem s¹ powik³ania infekcyjne i krwotoczne. Zespo³y mielodysplastyczne z ró - n¹ prêdkoœci¹ ewoluuj¹ w bardziej zaawansowane stadia, a w 10 50 proc. przypadków dochodzi do transformacji w ostr¹ bia³aczkê szpikow¹. Dotyczy to 20 proc. pierwotnych MDS i 70 proc. wtórnych. Dlatego czasem okreœla siê MDS jako stan przedbia³aczkowy. Czas prze ycia chorych z rozpoznaniem MDS wynosi od kilku miesiêcy do kilku lat, w zale noœci od typu choroby [7]. PATOGENEZA Mechanizm powstawania choroby jest z³o ony. Istotne znaczenie maj¹ mutacje onkogenów i defekty antyonkogenów. W 20 40 proc. MDS stwierdzono punktow¹ mutacjê protoonkogenów rodziny ras, a w 15 proc. onkogenu fms, który koduje receptor dla makrofagowego czynnika wzrostu. Z utrat¹ materia³u genetycznego zwi¹zana jest inaktywacja genów supresorowych dla komórek nowotworowych m.in. genu p53. Ujawniono te nieprawid³owoœæ genu reguluj¹cego ekspresjê interferonu IRF-1 uwa- anego za antyonkogen. W niektórych przypadkach zaobserwowano rodzinn¹ predyspozycjê do MDS. Przyk³adem tego jest rodzinne wystêpowanie defektu genu dla transferazy glutationu theta 1, który wi¹ e siê z utrat¹ funkcji detoksykacji chemicznej kancerogenów [8 10]. W patogenezie MDS istotne znaczenie odgrywa równie zaburzona regulacja produkcji cytokin oraz nieprawid³owa reakcja komórek na czynniki wzrostu. Komórki posiadaj¹ prawid³owe receptory dla cytokin, ale zaburzeniu ulega transdukcja sygna- ³u wewn¹trz komórki. W MDS stwierdzono zwiêkszon¹ ekspresjê receptora dla trombopoetyny oraz nieprawid³ow¹ ekspresjê genu Evi-1, czego wynikiem jest brak odpowiedzi komórki na erytropoetynê [11]. Hiperplazjê szpiku w MDS t³umaczy siê zwiêkszon¹ aktywnoœci¹ telomerazy enzymu odpowiedzialnego za podzia³y komórkowe [12], unieczynnieniem genu p15 inhibitora cyklu komórkowego [13] oraz siln¹ ekspresj¹ (u 50 proc. chorych) bcl 2 bia³ka hamuj¹cego apoptozê [14]. Wykazano te zwiêkszone stê enie cytokin TNFβ, TGFβ, IL-1β i enzymu konwertuj¹cego IL 1β ICE, które mog¹ stymulowaæ proliferacjê komórek CD34, natomiast w starszych komórkach indukowaæ apoptozê [15 17]. Choroba klonalna w MDS dotyczy nie tylko komórek krwiotwórczych, ale tak e podœcieliska szpiku. Istnieje mo liwoœæ, e makrofagi podœcieliska objête klonaln¹ zmian¹ wp³ywaj¹ hamuj¹co na hematopoezê, a fibroblasty wystêpuj¹ce na ogó³ w zwiêkszonej lub prawid³owej iloœci, maj¹ wadliw¹ funkcjê [18]. Podsumowuj¹c bardzo wiele czynników inicjuj¹cych wp³ywa na transformacjê komórki macierzystej, daj¹c pocz¹tek rozrostowi klonalnemu. Cytokiny stymuluj¹ poliferacjê b¹dÿ indukuj¹ apoptozê, czego efektem jest cytopenia. Niektóre mechanizmy pozwalaj¹ na unikniêcie apoptozy. Wówczas przewa a poliferacja i istnieje du e ryzyko transformacji w ostr¹ bia³aczkê (ryc. 2.) [4, 19]. DIAGNOSTYKA Oko³o 50 proc. MDS rozpoznawanych jest przypadkowo. Istnienie MDS mo e nasuwaæ ocena morfologii krwi z rozmazem, w którym stwierdza siê jedno- lub wieloliniow¹
Zespo³y mielodysplastyczne cytopeniê. U czêœci chorych wystêpuje wzrost neurofilów, monocytów (CMML), lub nadp³ytkowoœæ (RA, RARS, zespó³ 5q-). Charakterystyczna jest dyserytro-, dysgranulo- i dysmegakariocytopoeza (tab. 1.). W celu rozpoznania MDS niezbêdna jest ocena morfologiczna szpiku oraz histopatologiczna wycinka koœci. W mielogramie widoczna jest jedno-, dwu- lub wieloliniowa dysplazja. Szpik jest zwykle bogatokomórkowy, a tylko u 10 proc. chorych hipoplastyczny. W trepanobioptacie komórkowoœæ szpiku jest czêœciej zwiêkszona ni w mielogramie [20]. Ponad po³owa przypadków wykazuje ró nego stopnia nadmierne w³óknienie. Stwierdziæ te mo na obrzêk podœcieliska, ogniska martwicy, wylewy krwawe, niekiedy przynaczyniowe ogniska plazmocytów lub limfocytów [3, 21 23]. Zaobserwowano zwiêkszon¹ gêstoœæ naczyñ w szpiku, co wi¹ e siê najprawdopodobniej ze wzrostem stê enia œródb³onkowego czynnika wzrostu (VEGF) zmagazynowanego g³ównie w megakariocytach [24, 25]. Dla MDS charakterystyczne s¹ ogniska ALIP (abnormal localization of immature prearsor). S¹ to skupienia niedojrza³ych komórek, g³ównie mieloblastów, w centrum przestrzeni miêdzybeleczkowej, a nie przy powierzchni endosteum, gdzie powinny byæ zlokalizowane [26]. Istotne znaczenie w diagnostyce i prognozowaniu choroby maj¹ badania cytogenetyczne (omówione w dalszej czêœci artyku³u). W badaniach biochemicznych stê- enie elaza jest zwykle podwy szone lub prawid³owe, stê enie ferrytyny i wysycenie transferyny zwiêkszone. Poziom witaminy B 12 mimo makrocytozy jest prawid³owy. U czêœci chorych w erytrocytach stwierdza siê zwiêkszon¹ iloœæ Hb F [3, 27]. W badaniach cytochemicznych stwierdza siê obni ony poziom peroksydazy i fosfatazy alkalicznej granulocytów. Chemotaksja i fagocytoza granulocytów s¹ upoœledzone. Zaburzona jest równie adhezja i agregacja p³ytek. Czas krwawienia mo e byæ wyd³u ony nawet przy prawid³owej liczbie trombocytów [27]. Zaburzenia w MDS dotycz¹ równie linii limfoidalnej, co przejawia siê upoœledzeniem funkcji immunologicznych. U czêœci chorych wystêpuje gammapatia poliklonalna, hemoliza Wp³yw czynników inicjuj¹cych IRF-1, Evi-1, ras, p53, fms transformacja kom. macierzystej rozrost klonalny stymulacja proliferacji nadmierna proliferacja cytokiny indukcja apoptozy apoptoza unikniêcie apoptozy cytopenia przewaga proliferacji transformacja w ostr¹ bia³aczkê 695 Ryc. 2. Proponowany schemat rozwoju MDS i jego transformacji w ostr¹ bia³aczkê wg prof. dr. hab. med. Kazimierza Kuliczkowskiego [4] Figure 2. A paradigm shift in myelodysplastic syndromes to prof. dr hab. med. K. Kuliczkowski [4] Tab. 1. Zmiany dysplastyczne w poszczególnych liniach krwiotwórczych Table 1. The dysplastic changes in the hematopoetic lineages KREW OBWODOWA DYSERYTROPOEZA spowodowana autoprzeciwcia³ami i ma³op³ytkowoœæ immunologiczna. Stwierdza siê te zmniejszenie odsetka limfocytów T4, mniejsz¹ aktywnoœæ komórek NK i Largenhansa [28 31]. SZPIK KOSTNY anizocytoza megaloblastoza poikilocytoza nieprawid³owe mitozy makrocytoza wieloj¹drowoœæ nakrapianie zasadoch³onne nieregularna budowa j¹der, erytroblasty odpryski j¹drowe, mostki miêdzyj¹drowe cia³ka Howella-Jolly ego nadmierna gêstoœæ chromatyny zaburzenie hemoglobinizacji sideroblasty pierœcieniowe DYSGRANULOPOEZA brak lub niedobór ziarnistoœci zmiany jak we krwi obwodowej hiposegmentacja j¹der przetrwa³a ziarnistoœæ pierwotna pseudoanomalia Pelger-Heuta niedobór lub nadmiar ziarnistoœci hipersegmentacja j¹der nadmierna wielkoœæ ziaren wtórnych pa³eczki j¹drowe niedobór mieloperoksydazy DYSMEGAKARIOCYTOPOEZA du e p³ytki mikromegakariocyty zasadoch³onna cytoplazma formy jednoj¹drowe brak granulomeru liczne oddzielne j¹dra
696 Wspó³czesna Onkologia Tab. 2. Kryteria diagnostyczne MDS wg klasyfikacji FAB (1982) Table 2. The diagnostic features of MDS in FAB classification (1982) TYP MDS KREW SZPIK I. RA Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <1 proc. komórki blastyczne <5 proc. sideroblasty <15 proc. II. RARS Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <1 proc. komórki blastyczne <5 proc. z obecnoœci¹ pierœcieniowatych sideroblastów sideroblasty >15 proc. III. RAEB Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne <5 proc. komórki blastyczne 5 20 proc. z nadmiarem blastów IV. CMML Przewlek³a bia³aczka mielomonocytowa komórki blastyczne <5 proc. komórki blastyczne <20 proc. monocyty >1 G/l V. RAEB-t Niedokrwistoœæ oporna na leczenie komórki blastyczne >5 proc. komórki blastyczne 21 30 proc. z nadmiarem blastów w fazie transformacji KLASYFIKACJA W 1982 r. grupa badawcza FAB dokona³a podzia³u MDS na 5 typów opieraj¹c siê na obecnoœci cech dysplazji oraz procentowej iloœci blastów we krwi i szpiku (tab. 2.). Niedokrwistoœæ oporna na leczenie (RA) charakteryzuje siê nieefektywnym tworzeniem krwinek czerwonych. W szpiku stwierdza siê pobudzenie g³ównie w zakresie erytropoezy, z obecnoœci¹ megaloblastów. Równie zmiany dysplastyczne dotycz¹ przede wszystkim erytropoezy, choæ bywaj¹ trójuk³adowe (refractory cytopenia). U nielicznych, ale czêœciej ni w innych typach MDS, spotykamy nadp³ytkowoœæ. Niedokrwistoœæ oporna na leczenie z obecnoœci¹ pierœcieniowatych sideroblastów (RARS) okreœlona jest jako pierwotna nabyta niedokrwistoœæ sideroblastyczna. W szpiku charakterystyczna jest sideroachrezja, tzn. obecnoœæ patologicznych erytroblastów sideroblastów obr¹czkowatych. Zawieraj¹ one amorficzne depozyty elaza w postaci fosforanu i wodorowêglanu elazowego zlokalizowane w mitochondriach, które s¹ u³o one koliœcie wokó³ j¹dra komórkowego, tworz¹c przynajmniej 1/3 pierœcienia. Rzadko dysplazja dotyczy innych linii komórkowych. We krwi charakterystyczna jest anizocytoza erytrocytów obecnie s¹ hiperchromiczne makrocyty i hipochroniczne mikrocyty, czêsto z nakrapianiem zasadoch³onnym cytoplazmy. Niekiedy spotyka siê nadp³ytkowoœæ. W tym typie MDS najrzadziej wystêpuj¹ zmiany cytogenetyczne i najpóÿniej dochodzi do transformacji w ostr¹ bia³aczkê, z czego wynika najd³u szy czas prze ycia. Typ RA i RARS cechuje podwy - szony poziom elaza w surowicy i znaczne z³ogi elaza w makrofagach szpiku. Opisane typy MDS nale y ró nicowaæ z niedokrwistoœci¹ megaloblastyczn¹ oraz ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹ M6. Niedokrwistoœæ oporn¹ na leczenie z nadmiarem blastów (RAEB) charakteryzuje pancytopenia krwi obwodowej, manifestuj¹ca siê nasilonymi objawami niedokrwistoœci, skazy krwotocznej i nawracaj¹cymi infekcjami. W szpiku obserwuje siê hiperplazjê 1 3-uk³adow¹ z cechami trójliniowej dysplazji. Dominuje dysmegakariocytopoeza. W trepanobiopsji stwierdza siê zwiêkszon¹ iloœæ w³ókien retikulinowych podœcieliska. W przewlek³ej bia³aczce mielomonocytowej (CMML) zmiany dysplastyczne s¹ s³abiej wyra one. Charakterystyczna jest hiperleukocytoza. Monocyty mog¹ mieæ nieprawid³owy wygl¹d i przypominaæ mieloblasty. Badaniem przedmiotowym mo emy stwierdziæ powiêkszenie w¹troby, œledziony, niekiedy wêz³ów ch³onnych, nacieki w skórze i na œluzówkach. Ten typ MDS nale y ró nicowaæ z atypow¹ postaci¹ przewlek³ej bia³aczki szpikowej bez chromosomu Philadelphia. W CMML bardziej zaznaczona jest niedokrwistoœæ, trombocytopenia, dysplazja komórek krwi. Rzadko zmniejszona jest aktywnoœæ FAG. Niedokrwistoœæ oporn¹ na leczenie z nadmiarem blastów w fazie transformacji blastycznej (RAEB-t) charakteryzuje pancytopenia ze znaczn¹ niedokrwistoœci¹ i trójuk³adowa dysplazja komórek szpiku [2, 3, 26, 32]. POWIK ANIA Najczêœciej zaobserwowaæ mo na kliniczne konsekwencje cytopenii, a mianowicie nasilone objawy niedokrwistoœci, skazy krwotocznej i czêste nawracaj¹ce infekcje. W typie RA i RARS zwykle rozwija siê hemochromatoza, która wynika nie tylko z zaburzeñ metabolizmu
Zespo³y mielodysplastyczne elaza, ale równie z licznych przetoczeñ krwi. Naturaln¹ konsekwencj¹ MDS jest ostra bia³aczka szpikowa, przy czym najszybciej ewoluuje RAEB-t, a najpó niej RARS i RA. Czasem na pod³o u MDS rozwija siê wtórny nowotwór z limfocytów lub plazmocytów. W CMML powik³ania mog¹ wynikaæ z powiêkszenia w¹troby i œledziony. Czasem spotyka siê powiêkszenie wêz³ów ch³onnych, nacieki w skórze, przerost dzi¹se³. Czêœciej w tym typie wystêpuje gammapatia monoklonalna i hemoliza [7]. ODMIANY MDS Hipoplastyczny MDS wystêpuje u 7 20 proc. chorych. W tej postaci komórkowoœæ szpiku jest mniejsza ni 30 proc., a u chorych powy ej 60. roku ycia nawet ni sza ni 20 proc. Istniej¹ trudnoœci w rozpoznaniu cech dysplazji. W szpiku dominuje dysmegakariocytopoeza. W ocenie histopatologicznej charakterystyczne s¹ ogniska ALIP i rozwój w³ókien retikulinowych. Z regu³y wystêpuj¹ anomalie cytogenetyczne, czêsto dotycz¹ce chromosomu 7. Ten typ MDS nale y ró nicowaæ z anemi¹ aplastyczn¹, w której nie obserwuje siê ognisk ALIP, dysmegakariocytopoezy, tak znacznej dysplazji komórek oraz zmian chromosomalnych [33]. MDS z w³óknieniem szpiku (MDS- MF) oprócz pancytopenii i zwiêkszonej komórkowoœci szpiku z trójliniow¹ dysplazj¹ wyró nia znaczne w³óknienie. Znamienna jest poliferacja atypowych megakariocytów, z przewag¹ form ma³ych ze zmniejszon¹ p³atowoœci¹ j¹dra. U chorych z tym typem czêsto stwierdza siê organomegaliê, g³ównie powiêkszenie œledziony. MDS-MF nale y ró nicowaæ z faz¹ zaostrzenia zespo³ów mielopoliferacyjnych oraz z bia³aczk¹ megakarioblastyczn¹ M7 [3]. 697 Wtórne MDS (s-mds) stanowi¹ ok. 15 proc. Rozwijaj¹ siê pod wp³ywem mutagennych czynników œrodowiska, wœród których najwiêksz¹ rolê odgrywa benzen, benzyna, ropa naftowa, azbest, œrodki owado- i chwastobójcze, konserwuj¹ce drewno, jak równie dym tytoniowy. Stwierdzono, e wtórne postacie MDS wystêpuj¹ czêœciej u chorych leczonych uprzednio z powodu nowotworu, zw³aszcza cytostatykami nale ¹cymi do grupy leków alkiluj¹cych. Przyk³adowo s-mds rozwin¹³ siê u 15 proc. chorych z ziarnic¹ z³oœliw¹ po leczeniu wg schematu MOPP, u 17 proc. leczonych œrodkami alkiluj¹cymi z powodu szpiczaka mnogiego i czêsto u chorych na ch³oniaki po chemioterapii w skojarzeniu z przeszczepieniem autologicznych komórek hematopoetycznych. Naœwietlania stanowi¹ mniejsze ryzyko ni chemioterapia, przy czym stwierdzono wiêksz¹ szkodliwoœæ przy stosowaniu mniejszych dawek. Pod³o em wtórnych MDS mog¹ byæ równie zaburzenia wrodzone u dzieci, jak niedokrwistoœæ Fanconiego, zespó³ Schwachmana- -Diamonda, neurofibromatoza i zespó³ Downa. Klasyfikacja FAB jest ma³o przydatna w s-mds. Zwykle wystêpuj¹ cechy RAEB. W 20 50 proc. przypadków szpik jest ubogokomórkowy z zaznaczonym w³óknieniem. W 80 proc. wystêpuj¹ anomalie chromosomów 5. i 7. Wtórny MDS wi¹ e siê ze z³ym rokowaniem. Cechuje go gwa³towny przebieg i krótki czas prze ycia [34 36]. Zespó³ 5q stanowi ok. 28 proc. przypadków MDS. Wystêpuje u starszych kobiet. Cechuje go niedokrwistoœæ oporna na leczenie (RA) z makrocytoz¹ i nadp³ytkowoœci¹. W szpiku charakterystyczne s¹ du e megakariocyty z pojedynczym, ma- ³ym, niep³atowym j¹drem i niski odsetek erytroblastów. Nie wszystkie delecje d³ugiego ramienia chromosomu 5 s¹ okreœlone jako zespó³ 5q-. Stanowi on ok. 1/3 tych przypadków. Wyró nia siê powolnym przebiegiem choroby i lepszym rokowaniem. Ryzyko transformacji bia³aczkowej jest mniejsze ni 10 proc. [37]. Zespó³ 17 p wystêpuje g³ównie we wtórnych MDS. Charakterystyczne dla tego zespo³u s¹ anomalie neutrofilów w postaci nieprawid³owej konglomeracji chromatyny, pseudoanomalii Pelger-Heuta i mikrowakuolizacji. Monosomia chromosomu 17. lub delecja ramienia krótkiego wi¹ e siê z inaktywacj¹ genu supresorowego p53, kontroluj¹cego prawid³owy przebieg cyklu komórkowego. Postaæ tê cechuje ostry przebieg choroby, powik³ania infekcyjne i krwotoczne, z³a odpowiedÿ na leczenie i krótki czas prze ycia [38]. U dzieci do rozwoju MDS predysponuj¹: zespó³ Downa, Klinefeltera, Turnera i anemia Fanconiego. Czêœciej wystêpuje typ RAEB, RAEB-t i JMML (m³odzieñcza odmiana CMML). RARS spotyka siê niezwykle rzadko, a typ RA wystêpuj¹cy w ok. 20 proc. w po³owie przypadków wyró nia siê hipoplastycznym szpikiem. W 25 proc. MDS u dzieci wystêpuje monosomia chromosomu 7. Wyró nia siê nawet zespó³ monosomii 7 u ch³opców <4. roku ycia, u których znamienn¹ cech¹ kliniczn¹ jest splenomegalia, a hematologiczn¹ hiperleukocytoza, monocytoza, trombocytemia i niedokrwistoœæ. U dzieci MDS cechuje wy szy odsetek transformacji bia³aczkowej i krótki czas prze ycia w przypadku braku leczenia [39]. ZMIANY CYTOGENETYCZNE Zmiany cytogenetyczne pojawiaj¹ siê w póÿniejszych stadiach rozwoju komórki macierzystej. Nie spotyka siê ich we wczesnych etapach wszystkich linii krwiotwórczych, ale dopiero na etapie ukierunkowanych komórek mieloidalnych. Zmiany cytogenetyczne maj¹ znaczenie diagnostyczne i rokownicze. Stwierdza siê je u 40 70 proc. chorych w pierwotnych MDS i a u 95 proc. we wtórnych MDS. Czêstoœæ wykrywania koreluje z aktywnoœci¹ choroby. Wystêpuj¹ w 25 30 proc. w RA i RARS, 30 40 proc. w CMML i w 70 proc. w RAEB i RAEB-t. Istotne znaczenie ma utrata materia³u genetycznego w postaci monosomii (brak chromosomu) lub delecji (utrata czêœci chromosomu). Najczêœciej spotykane s¹ trisomia 8, monosomia 5, del 5q, monosomia 7, del 7q, del 20q, del 11q, del 12q, del 13q
698 i utrata Y. adne jednak z wymienionych wy ej zmian nie s¹ specyficzne dla MDS. Znamienn¹ dla RARS uwa a siê del 11q, a dla CMML aberacjê strukturaln¹ 12p. W MDS mo na spotkaæ prawid³owy kariotyp, aberracje w czêœci lub we wszystkich komórkach. Lepiej rokuj¹ chorzy z prawid³owym kariotypem i pojedynczymi aberracjami, np. del 5q lub del 20q. Poœredni¹ grupê rokownicz¹ stanowi¹ chorzy z dwiema aberracjami, trisomi¹ 8 lub aberracj¹ 12p. Natomiast z³o one aberracje ( 3), anomalie chromosomu 7. i aberracje w dwóch niezale nych klonach wi¹ ¹ siê ze z³ym rokowaniem. U m³odych czêsto wystêpuj¹ gorsze rokowniczo aberracje (chromosomu 5. i 7.), ale rokowanie jest lepsze, gdy lepiej znosz¹ agresywn¹ chemioterapiê [40 42]. KLASYFIKACJA WHO ZZespo³y mielodysplastyczne 1. Niedokrwistoœæ oporna na leczenie (RA): z obecnoœci¹ sideroblastów pierœcieniowych (RARS), bez sideroblastów pierœcieniowych, 2. Cytopenia oporna na leczenie z wieloliniow¹ dysplazj¹ (RCMD). 3. Niedokrwistoœæ oporna na leczenie z nadmiarem blastów. 4. Zespó³ 5q-. 5. Zespó³ mielodysplastyczny niesklasyfikowany. ZChoroby mielodysplastyczno-mieloproliferacyjne: 1. CMML. 2. acml. 3. JMML. W 1997 r. WHO zaproponowa³a nowy podzia³ zespo³ów mielodysplastycznych. Przewlek³a bia³aczka mielomonocytowa wraz z atypow¹ postaci¹ przewlek³ej bia³aczki szpikowej i m³odzieñcz¹ postaci¹ przewlek³ej bia³aczki mielomonocytowej zosta³a zakwalifikowana do grupy chorób mielodysplastyczno-mielopoliferacyjnych. Hipoplastyczn¹ postaæ MDS w³¹czono do grupy anemii aplastycznych. Typ RARS uwa any jest za MDS w przypadku dyshematopoezy. Je eli wystêpuje wy³¹cznie dyserytropoeza, niedokrwistoœæ i sideroblasty pierœcieniowate, kwalifikuje siê tê chorobê jako niedokrwistoœæ z upoœledzon¹ utylizacj¹ elaza. RAEB-t zosta³o usuniête z klasyfikacji MDS. Obecnie uwa a siê MDS i AML za czêœæ tej samej trwaj¹cej choroby. Potwierdzaj¹ to nastêpuj¹ce fakty: 1. Zarówno MDS, jak i AML s¹ nastêpstwem klonalnych zaburzeñ komórki macierzystej i czêsto wi¹- ¹ siê z wystêpowaniem specyficznych zaburzeñ cytogenetycznych [43, 44]. 2. Wieloliniowa dysplazja jest rozpoznawana w wiêkszoœci przypadków AML de novo u starszych pacjentów [45 47]. 3. Przypadki de novo AML, takie jak Wspó³czesna Onkologia te z t (8; 21), inv 16 mog¹ wystêpowaæ z mniejsz¹ ni 30 proc. blastoz¹ i mog¹ mieæ cechy dysplastyczne [47]. Nowa klasyfikacja nie jest w pe³ni satysfakcjonuj¹ca i wy³ania nowe problemy wymagaj¹ce wyjaœnienia. Nierozwi¹zan¹ kontrowersj¹ pozostaje próg oddzielaj¹cy MDS i AML. Jest to istotne dla celów podjêcia decyzji terapeutycznych [np. czy nale- y w³¹czyæ kuracjê u pacjenta, którego szpik ma cechy dysplastyczne, komórki blastyczne <20 proc. i t(8; 21)?]. Stwierdzono, e pacjenci z RAEB-t wykazuj¹ gorsz¹ odpowiedÿ na chemioterapiê ni pacjenci z AML o podobnych cechach biologicznych i cytogenetycznych [48]. Dlatego byæ mo e istotne jest utrzymanie rozró - nienia RAEB-t i AML dla porównania przysz³ych osi¹gniêæ terapeutycznych. Pojawi³y siê propozycje, aby diagnoza RA i RARS by³a ograniczona dla pacjentów, którzy maj¹ zaburzenia wy³¹cznie w linii erytroidalnej, chocia diagnoza MDS wymaga dysplazji w co najmniej dwóch liniach hematopoetycznych. Konieczne jest stworzenie lepszych kryteriów diagnostycznych dla postaci RCMD i niesklasyfikowanych MDS. Dotychczas nie posiadaj¹ one charakterystyki biologicznej, klinicznej i genetycznej. Brak okreœleñ klinicznych i prognostycznych wydaje siê najwiêksz¹ wad¹ nowej klasyfikacji WHO. Tab. 3. Miêdzynarodowy Indeks Prognostyczny w MDS Table 3. The International Scoring System for Evaluating Prognosis in MDS Grupa ryzyka WskaŸnik Œredni czas prze ycia w latach Czas, w którym 25 proc. chorych transformuje w AML w latach Wszyscy <60 lat Wszyscy <60 lat niska 0 5,7 11,8 9,4 >9,4 poœrednia 1 0,5 1,0 3,5 5,2 3,3 6,9 poœrednia 2 1,5 2,0 1,2 1,8 1,1 0,7 wysoka >2,5 0,4 0,3 0,2 0,2 Komórki blastyczne w szpiku: Liczba cytopenii: Kariotyp: <5 proc. 0 brak lub jedna 0 prawid³owy, -Y, del 5q-, del 20q- 0 5 10 proc. 0,5 2 3 0,5 +8, inne i podwójne aberracje 0,5 11 20 proc. 1,5 anomalie chr. 7 lub 3 aberracje 1 21 30 proc. 2
700 ROKOWANIE Dotychczas stworzono ró ne systemy prognostyczne oparte na takich parametrach, jak obni ony poziom p³ytek i hemoglobiny, wzrost LDH, zwiêkszon¹ blastozê we krwi obwodowej i szpiku, mikromegakariocyty i ogniska ALIP w szpiku. Stwierdzono, e Ÿle rokuj¹ wtórne postacie MDS, MDS u dzieci, MDS z mielofibroz¹ i chorzy w starszym wieku, typy RAEB i RAEB-t. Niekorzystne s¹ zmiany cytogenetyczne, takie jak trisomia 8, monosomia i del 7 lub mnogie anomalie, a tak e mutacja N-ras, obecnoœæ w immunofenotypie CD 34 oraz pozaszpikowe ogniska hematopoezy. W 1997 r. na podstawie 816 chorych opracowano nowy system prognostyczny w MDS (IPSS International Prognostic Scoring System). Wyró nia on 4 grupy ryzyka na podstawie analizy odsetka komórek blastycznych w szpiku, liczby cytopenii oraz kariotypu (tab. 3.). Stwierdzono, e w³aœnie te zmienne najbardziej koreluj¹ z d³ugoœci¹ prze ycia i ryzykiem transformacji w AML. IPSS uwzglêdnia wiek chorych. Pacjenci powy ej 60. roku ycia maj¹ zdecydowanie gorsze rokowanie. System ten uzyska³ miêdzynarodow¹ akceptacjê i jest wysoce u yteczn¹ metod¹ oceny prognozy w MDS. Jest podstaw¹ podejmowania decyzji terapeutycznych, a tak e pozwala porównywaæ i oceniaæ efekty leczenia u poszczególnych chorych [42, 49]. PIŒMIENNICTWO 1. Urbañska-Ryœ H. Zespo³y mielodysplastyczne. Klinika Nowa 2000; Vol 7, No 6: 655-60. 2. Benett J. M, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Brit J Haematol 1982; 51: 189-99. 3. Kouides PA, Benett JM. Morfology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathological variants. Seminars Haematol 1996; 33: 95-110. 4. Kuliczkowski K. Zespó³ mielodysplastyczny choroba krwiotwórczej komórki macierzystej. Pol Arch Med Wewn 1998; 99, 2: 104-7. 5. Neuvirtova R, Mocikowa K, Musilova J, et al. Mixed myelodysplastic and myeloproliferative syndromes. Leuk Res 1996; 20: 717. 6. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Epidemiological and etiological aspects of myelodysplastic syndromes. Leuk Lymph 1995; 16: 247-57. 7. Koeffler HP. Introduction: Myelodysplastic syndromes. Sem Hematol 1996; 33: 87-94. 8. Moore MAS, Engelhardt M, MacKenzie K, Orme L, Barlogie B. New insights into the pathophysiology of myelodysplastic syndrome (MDS). Education&Symposium Programme ISH-EHA Haematology congress, Durban, South Africa, September 18-23, 1999: 95-8. 9. Bartram CR. Molecular genetic aspects of myelodysplastic syndromes. Hemat Oncol Clin N Am 1992; 6: 557-70. 10. Mijovic A, Antunovic P, Pagliuca A, Mufti GJ. Familial myelodysplastic syndromes: a key to understanding leukaemogenesis? Leuk Res 1997; 21 (suppl. 1), 22a. 11. Morishita K, Parganas E, William CL, et al. Activation of Evi-1 gene expression in human acute myelogenous leukemias by translocation spanning 300 400 kilobases on chromosome band 3q26. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 3937. 12. Ohyashiki J. H, Ohyashiki K, Fulimura T, et al. Telomere shortening associated disease evolution patterns in myelodysplastic syndromes. Cancer Res 1994; 54: 3557. 13. Uchida T, Kinoshita T, Nagai H, et al. Hypermethylation of the p15ink4b gene in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 90: 1403. 14. Lowenthal RM, Marsden KA. Myelodysplasic syndromes. Int J Hematol 1996; 65: 319. 15. Shetty V, Dar S, Span L, Alvi S, et al. Contribution of macrophages and a variety of cytokines in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Proc A So. Clin Oncol 1996; 15, 424 (abstr.): 1308. 16. Verhoef GEG, De Sshouwer P, Ceuppens J, Van Damme J, Goosens W, Boogaerts. Measurement of serum cytokine, levels in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia1992; 6: 1268. 17. Mundle S, Alvi S, Dong LM, et al. Interleukin 1-βconverting enzyme like protease may be involved in the intramedullary apoptotic death in the marrows of patients with myelodysplasia. Proc Am Soc Haematol 1995; 334a (abstr. 1323). Wspó³czesna Onkologia 18. Duhrsen U, Hossfeld DK. Stromal abnormalities in neoplastic bone marrow diseases. Ann Haematol 1996; 73: 53-70. 19. Raza A, Mundle S, Shetty V, et al. A paradigm shift in myelodysplastic syndromes. Leukemia 1996; 10: 1648. 20. Potoczek S, Kotlarek-Haus S, Jeleñ M, Rzeszutko M, Kuliczkowski K. Rola badania bioptycznego szpiku w rozpoznawaniu zespo³ów mielodysplastycznych. Acta Haematol Pol 2000; 31, 4: 419. 21. De Wolf-Peeters C, Pittaluga S, Verhoef G. Histological characteristic of bone marrow trephines in myelodysplastic syndromes. Curr Diag Pathol 1994; 1: 189-93. 22. Maschek H, Georgii A, Kaloutsi V, Werner M, Bandecar K, Kressel MG, Choritz H, Freund M, Hufnagl D. Myelofibrosis in primary myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 352 patients. Eur J Haematol 1992; 48: 208-14. 23. Bartl LR, Frish B, Baumgart R. Morfologic classification of the myelodysplastic syndromes (MDS): combined utilization of bone marrow aspirates and trephine biopsies. Leuk Res 1992; 16: 15-33. 24. Pruneri G, Bertolini F, Soligo D, et al. Angiogenesis in myelodysplastic syndromes. Br J Cancer 1999; 81: 1398-401. 25. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, Grogan TM. Expression of vascular endothelial growth factor and its receptors in hematopoietic malignacies. Cancer Res 1999; 59: 728-33. 26. Bain BJ, Clark DM, Lampert IA. Bone marrow pathology. Oxford Blackwell Scientific Publications 1992: 84-91. 27. Jacobs A, Clark RE. Pathogenesis and clinical variations in the myelodysplastic syndromes. Clinics in Hematol 1986; 15: 926 28. Mufti GJ, Figes A, Hamblin TJ, Oscier DG, Copplestone JA. Immunological abnormalities in myelodyplastic syndrome s.i. Serum immunoglobulins and autoantibodies. Br J Haematol 1986; 63, 143. 29. Sokol RJ, Hewitt S, Booker DJ. Erythrocyteautoantibodies, autoimmune haemolysis and myelodysplastic syndromes. J Clin Pathol 1989; 42: 1088. 30. Carpani G, Rosti A, Vozzo NT. Lymphocyte subpopulations in myelodysplastic syndromes. Acta Haematol 1989; 81: 173. 31. Sepp N, Zwierzina H, Smolle J, Schmalzl F, FritshP, Schuller G.
Zespo³y mielodysplastyczne 701 Epidermal Langerhans cells in myelodysplasticsyndromes are abnormal. J Invest Dermatol 1991; 96: 932. 32. Goasguen JE, Benett JM. Classificatin and morfologic features of the myelodysplastic syndromes. Semin Oncol 1992; 19: 4-13. 33. Geary CG, Marsh JC, Gordon-Smith EC. Hypoplastic myelodysplasia (MDS). Br J Haematol 1996; 94: 582-3. 34. Levine EG, Bloomfield CD. Leukemias and myelodysplastic syndromes secondary to drug, radiation and environmental exposure. Semin Oncol 1992; 19: 47-84. 35. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignacies. J Clin Oncol 1994; 12: 2527. 36. West RR, Stafford DA, Farrow A, Jacobs A. Occupational and environmental exposures and myelodysplasia: a case-control study. Leuk Res 1995; 19: 127. 37. Van den Berghe H, Vermaelen K, Mecucci C, Barbieri D, Tricto G. The 5q- anomaly. Cancer Genet Cytogenet 1985; 17: 189-255. 38. Lai JL, Preudhomme C, Zandecki M. Myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia with 17p deletion. An entity characterized by specific dysgranulopoiesis and a high incidence of p53 mutations. Leukemia 1995; 9: 370-381. 39. Luna-Fineman S, Shannon KM, Lange BJ. Childhood monosomy 7: epidemiology, biology and mechanistic implications. Blood 1995; 85: 1985-99. 40. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Haematol 1996; 33: 127. 41. Jotterand M, Parlier V. Diagnostic and prognostic significance of cytogenetics in adult primary myelodysplastic syndromes leukemia. Lymphoma 1996; 23: 253. 42. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997; 89: 2079-88. 43. Third MIC cooperative Study Group. Morfologic, immunologic and cytogenetic working classification of the primary myelodysplastic syndromes and therapy-related myelodysplasia and leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 32: 1. 44. Meccuci M. Molecular features of primary MDS with cytogenetic changes. Leuk Research 1998; 22: 293. 45. Head DR. Revised classification of acute myeloid leukemia. Leukemia 1996; 10: 1826. 46. Gahn B, Haase D, Unterhalt M, et al. De novo AML with dysplastic hematopoiesis: cytogenetic and prognostic significance. Leukemia 1996; 10: 946. 47. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of the hematologic malignacies report of the clinical advisory commitee meeting. Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999; 17: 3835-49. 48. Estey E, Thall P, Beran M, Kantarlian H, Pierce S, Keating M. Effect of diagnosis (refractory anemia with excess blasts in transformation or acute myeloid leukemia) on outcome of AML type chemotherapy. Blood 1997; 90: 2969-77. 49. Mufti GJ, Stevens JR, Oscir DG, et al. Myelodysplastic syndromes: a scoring system with prognostic significance. Br J Haematol 1985; 59: 425. ADRES DO KORESPONDNCJI lek. med. Katarzyna Szyma³a Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 1 im. Przemienienia Pañskiego ul. Szamarzewskiego 84 60-569 Poznañ tel. 0 (prefiks) 61 854 93 50 faks 0 (prefiks) 61 854 93 56 e-mail: katarzyna.szymala@sk1.am.poznan.pl