(przekaźniki II-go rzędu)

Transkrypt

1 (przekaźniki II-go rzędu) Gabriel Nowak, Małgorzata Dybała Receptory i mechanizmy przekazywania sygnału (J.Z. Nowak, J.B. Zawilska, red.) Wyd. Nauk. PWN, Warszawa, 2004 Zakład Cytobiologii i Histochemii, Pracownia Farmakobiologii Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński Przeciętnyorganizmwielokomórkowyjesttrochęjak... OrganizmywielokomórkowemająduŜeproblemyzkomunikacją komunikacjaautokrynna -komunikacjaparakrynna -komunikacjaendokrynna komórkami oddalonymi Komórka moŝe rozmawiać sama z sobą wysyłanie informacji do samej siebie (autoreceptory) - Komórka moŝe rozmawiać z sąsiednimi Komórka moŝe rozmawiać z komórkami WieŜa Babel Albrecht Dürer ( ) OrganizmywielokomórkowemająduŜeproblemyzkomunikacją Rozwiązania Do komórki dociera olbrzymia ilość sygnałów, m. in. z innych komórek (np.lipidowe, substancje niskocząsteczkowe, peptydowe) jak równieŝ sygnały środowiskowe (np. światło, ciepło) Sortowanie sygnałów na waŝne i nieistotne Wykrywanie słabych sygnałów Tłumaczenie róŝnorodnych sygnałów na prosty wewnątrzkomórkowy język Sortowanie sygnałów na waŝne i nieistotne Receptory z wysokim stopniem specyficzności Wykrywanie słabych sygnałów Receptory z wysokim powinowactwem połączone z systemem wzmocnienia Tłumaczenie róŝnorodnych sygnałów na prosty wewnątrzkomórkowy język Aktywacja szlaków sygnałowych związanych z ograniczoną liczbą procesów komórkowych 1

2 Komórka odpowiada na sygnał poprzez: Zmiany metaboliczne np. zmiana metabolizmu glikogenu w odpowiedzi na insulinę Pobudzenie np. generowanie odpowiedzi na neurotransmitery Wzrost i podziały (mitogeneza) w odpowiedzi na czynniki wzrostu Zaprogramowana śmierć komórki wywołana przez specyficzne czynniki śmierci Zmiany ekspresji genów np. synteza immunoglobulin w odpowiedzi na cytokiny Prosta sygnalizacja Jeśli cząsteczka sygnałowa moŝe swobodnie przenikać przez błonę plazmatyczną i jest produkowana w (stosunkowo) duŝych ilościach to sygnalizacja jest bardzo prosta... W tym Niestetywiększośćsystemówprzekaźnikowychniejesttakprosta. przypadku kortyzol (steroid) moŝe przenikać przez błonę gdzie łączy się Jądro z receptorem dla glukokortykoidów (GR). Ten receptor takŝe czynnikiem transkrypcyjnym i razem z kortyzolem Kortyzol GR przenika do jądra gdzie aktywuje transkrypcję odpowiednich genów. Przenikanie sygnału Receptory Wiele sygnałów (np. czynniki wzrostu) nie moŝe przenikać przez błonę plazmatyczną. *Ligand cząsteczkałączącasięz Komórki omijają ten receptoremirozpoznawanaprzezniego problem przy pomocy receptorów transmembranowych. Są białka umieszczone wewnątrz błony z domeną wiąŝącą ligand* zewnątrz komórki i z wewnątrzkomórkową domeną, która sprzęga z następnym etapem szlaku sygnałowego zewnątrz wewnątrz Zewnątrzkomórkowa domena wiąŝąca ligand Błona plazmatyczna Domena śródbłonowa Domena wewnątrzkomórkowa łączy z następnym etapem (moŝe mieć aktywność enzymatyczną) Aby białko było sklasyfikowane jako receptor (a nie tylko jako białko wiąŝące) muszą być spełnione odpowiednie kryteria: Specyficzność receptor powinien odróŝniać często bardzo podobne sygnały Wysokie OstatniekryteriumnajbardziejodróŜniareceptoryodbiałekwiąŜących. powinowactwo sygnały występują często w niskich stęŝeniach receptory mogą wykrywać stęŝenia nm do pm Wysycalność komórka ma skończoną ilość receptorów, więc jest teŝ ogranoczona ilość cząstek liganda jaką komórka moŝe związać Odwracalność wiązanie ligand-receptor jest kowalencyjne kiedy spada stęŝenie liganda kompleks moŝe dysocjować Połączenie receptor przenosi sygnał liganda do komórki Wtórne przekaźniki Wtórne przekaźniki Czynniki o niskiej masie molekularnej produkowane w komórce przez enzymy stymulowane przyłączeniem liganda do receptora Aktywacja przez podjednostkę białka G Cyklaza adenylowa Cyclic AMP 2P i Aktywuje kinazę białkową A Błona plazmatyczna YK Aktywacja przez kinazę tyrozynową Fosfolipaza C PIP 2 IP 3 DAG Aktywacja kinazy białkowej C Indukuje wzrost stęŝenia w cytozolu PIP 2 dwufosforan fosfatydyloinozytolu IP 3 trójfosforan inozytolu DAG - diacyloglycerol Czynniki o niskiej masie molekularnej produkowane w komórce przez enzymy stymulowane przyłączeniem liganda do receptora Cyklaza adenylowa Błona PIP plazmatyczna przyłączenia pojedynczego 2 YK Aktywacja przez podjednostkę białka G Aktywacja przez AMPLIFIKACJA kinazę Cyclic AMP 2P tyrozynową i Aktywuje kinazę białkową A Fosfolipaza C W obu przypadkach efektem liganda do receptora będzie produkcja ogromnej liczby cząsteczek wtórnego przekaźnika IP KACJA kluczowa 3 rola wtórnych przekaźników DAG Aktywacja kinazy białkowej C Indukuje wzrost stęŝenia w cytozolu PIP 2 dwufosforan fosfatydyloinozytolu IP 3 trójfosforan inozytolu DAG - diacyloglycerol 2

3 AMPLIFIKACJA SYGNAŁU RozróŜniamy 3 (4) główne grupy wtórnych przekaźników: Cykliczne nukleotydy: i cgmp Trójfosforan inozytolu IP 3 i diacyloglicerol DAG Jony wapnia [Prostaglandyny (poch. kwasu arachidonowego)] adenylanową(ac) cyklazę nukleotydów(pde) +PPi 5!AMP fosfodiesterazacyklicznych Powstaje z w procesie katalizowanym przez AC W inaktywacji uczestniczy Jest mediatorem wewnątrzkomórkowym pośredniczącym w działaniu substancji sygnałowych mechanizmy działania pobudza kinazy białkowe zaleŝne od, które następnie katalizują fosforylację innych białek Białkami tymi mogą być: Białka kanałów jonowych Białka związane z regulacją transkrypcji i translacji Białka cytoszkieletu komórki Enzymy: związane z syntezą neuroprzekaźników (m. in. hydroksylaza tyrozynowa) i metabolizmem cyklicznych nukleotydów Kinaza fosforylazowa Syntaza glikogenowa Receptory neuroprzekaźników i innych substancji regulatorowych Cykl nukleotydów adeninowych inozynian (IMP) adenina ryboza Stymulujący AC (Rs) β-adrenergiczny H 2-histaminowy D 1-dopaminowy A 2-adenozynowy RECEPTOR (R) Hamujący AC (Ri) 2-adrenergiczny M-cholinergiczny D 2-dopaminowy A 1-adenozynowy Na + adenozyna 5 -AMP adenylobursztynian (5 adenozynomonofosforan; adenylan) kinaza adenylanowa R s β γ + AC - Cyklaza adenylanowa β γ R i Kanał jonowy ADP kinaza NDP + PPi PPi cyklaza adenylanowa (AC) 5 -AMP PDE PKA 5 -AMP fosfodiesteraza (PDE) np.: enzymy, receptory, kanały jonowe, białka cytoszkieletu czynniki transkrypcyjne Fosforylacja białek substratowych Odpowiedź biologiczna 3

4 guanylanową(gc) cyklazę cgmp nukleotydów(pde)cgmp 5 "GMP cgmp+ppi fosfodiesterazacyklicznych Jest mediatorem wewnątrzkomórkowym pośredniczącym w działaniu substancji sygnałowych Powstaje z w procesie katalizowanym przez GC W inaktywacji uczestniczy cgmp mechanizmy działania Wzrost aktywności cyklaz guanylanowych powoduje wzrost stęŝenia cgmp w komórce. Sygnał ten jest następnie odbierany przez cząsteczki efektorowe, którymi mogą być: Kanały jonowe Fosfodiesterazy Kinazy białkowe Peptydy (ANP, BNP, CNP...) Cytokiny (TNF, IFNγ,...) LPS Hormony (Ach, melatonina...) Fosfolipidy inozytolowe GCAP -Mg 2+ GCAP cgmp Aktywacja czynników transkrypcyjnych Ekspresja i aktywacja indukowanej NOS NO Aktywacja konstytutywnej NOS W procesie przekazywania informacji biorą udział dwie grupy fosfolipidów inozytolowych: Fosfoinozytydy będące substratami dla fosfolipazy C (PLC) Fosfatydyloinozytol (PI) Fosfatydyloinozytolo-(4)-fosforan (PIP) Fosfatydyloinozytolo-(4,5)-bisfosforan (PIP 2 ) PDE 2 PDE 3 cgmp Kanał jonowy otwarty -Mg 2+ PKG I cgmp PKG II Fosfolipidy inozytolowe będące produktami kinazy-3 fosfatydyloinozytolu (PI-3K) (nie są substratami fosfolipazy C) Fosfatydyloinozytolo-(3)-fosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,5)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4,5)-trisfosforan Napływ jonów do komórki Fosfolipidy inozytolowe mechanizmy działania Trójfosforan inozytolu IP 3 i diacyloglicerol DAG Niektóre neuroprzekaźniki czy hormony (np. Wazopresyna, Tyreotropina, Angiotensyna) przyłączają się do receptorów połączonych z białkami G (GPCRs G protein coupled receptors) Powoduje to aktywację wewnątrzkomórkowego enzymu fosfolipazy C (PLC) Katalizuje on hydrolizę fosfolipidów: dwufosforanu fosfatydyloinozytolu PIP 2 znajdujących się po wewnętrznej stronie błony plazmatycznej na dwa produkty: DIACYLOGLICEROL (DAG) - pozostaje po wewnętrznej stronie błony i aktywuje kinazę białkową C(PKC) zaleŝną od wapnia, która fosforyluje wiele innych białek w komórce. PKC wymaga do swej aktywności jonów wapnia. Są one dostępne przez działanie drugiego wtórnego przekaźnika: trójfosforanu inozytolu (IP 3 ) agonista receptor PI PIP PIP 2 Gq PLC-β inozytol IP 1 IP 2 DAG IP 3 IP 4 IP 3 PKC Błona komórkowa Receptor IP 3 Siateczka śródplazmatyczna 4

5 agonista Fosfolipidy inozytolowe receptor PI PIP PIP 2 Gq PLC-β DAG PKC Błona komórkowa W procesie przekazywania informacji biorą udział dwie grupy fosfolipidów inozytolowych: Fosfoinozytydy będące substratami dla fosfolipazy C (PLC) Fosfatydyloinozytol (PI) Fosfatydyloinozytolo-(4)-fosforan (PIP) Fosfatydyloinozytolo-(4,5)-bisfosforan (PIP 2 ) inozytol IP 1 IP 2 IP 3 IP 4 IP 3 Receptor IP 3 Siateczka śródplazmatyczna Fosfolipidy inozytolowe będące produktami kinazy-3 fosfatydyloinozytolu (PI-3K) (nie są substratami fosfolipazy C) Fosfatydyloinozytolo-(3)-fosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,5)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4,5)-trisfosforan Fosfolipidy inozytolowe Fosfoinozytydy będące substratami dla fosfolipazy C (PLC) Fosfatydyloinozytol (PI) Fosfatydyloinozytolo-(4)-fosforan (PIP) Fosfatydyloinozytolo-(4,5)-bisfosforan (PIP 2 ) Fosfolipidy inozytolowe będące produktami kinazy-3 fosfatydyloinozytolu (PI-3K) (nie są substratami fosfolipazy C) Fosfatydyloinozytolo-(3)-fosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,5)-bisfosforan Fosfatydyloinozytolo-(3,4,5)-trisfosforan Procesy przekaźnictwa na szlaku przemian fosfolipidów inozytolowych regulują nie tylko krótko-trwające odpowiedzi komórki ale takŝe długoterminowe jak wzrost i róŝnicowanie. Regulacja: róŝnicowanie się komórek w funkcjonowaniu układów hormonalnego i immunologicznego, apoptozy, itd.. Są jednym z głównych składników nieorganicznych organizmu Pełnią róŝnorodne funkcje strukturalne i regulacyjne Stanowią 1,4 % całkowitej masy ciała StęŜenia w cytoplazmie i środowisku zewnątrzkomórkowym znacznie się róŝnią w komórce są magazynowane głównie w siateczce endoplazmatycznej ( M), występują teŝ w mitochondrium i jądrze komórkowym W wyniku otwarcia kanałów wapniowych następuje szybki wzrost stęŝenia wapnia w komórce będący impulsem procesów biochemicznych Prawidłowa homeostaza wapnia w komórce jest wynikiem współdziałania kanałów transportujących, -az wapniowych i białek wiąŝących wapń 5

6 Aktywacja fosfolipazy C (PLC) prowadzi do powstania trójfosforanu inozytolu (IP 3 ) DAG PKC IP 3 łączy się z receptorem na ER i otwiera kanał (część receptora) Wapń Uniwersalny przekaźnik PLC Kalmodulina moŝe aktywować pompy na ER obniŝając cytoplazmatyczne [ ] uwolniony z ER łączy się z kalmoduliną co pozwala na aktywację innych białek kinaza Kalmodulina moŝe aktywować pompy wapniowe w błonach plazmatycznych obniŝając poziom cytplazmatycznego [ ] Kalmodulina moŝe aktywować wiele białek np. kalmodulinozaleŝne kinazy Jony wapnia pełniąc rolę wewnątrzkomórkowego sygnalizatora regulują róŝnorodne procesy, tj.: Syntezę i uwalnianie hormonów i neuroprzekaźników na drodze egzocytozyzmiany stęŝenia wpływając na organizację cytoszkieletu poprzez zmianę aktywności białek wiąŝących się z aktyną kontrolują przemieszczanie się pęcherzyków wydzielniczych w kierunku błony plazmatycznej Skurcze mięśni - kinaza łańcuchów lekkich miozyny jest zaleŝna od i kalmoduliny Apoptozę - aktywacja proteaz, endonukleaz i transglutaminaz Cykl komórkowy Ekspresję genów Jony wapnia mogą bezpośrednio wiązać się i aktywować enzymy komórkowe lub pośrednio poprzez białka wiąŝące wapń zmieniać aktywność białek enzymatycznych i strukturalnych Kalmodulina Uniwersalnym przekaźnikiem sygnału wapniowego w komórce jest kalmodulina. WiąŜe ona 4 jony, co prowadzi do zmiany konformacji tego białka. Zmiany takie umoŝliwiają interakcję kalmoduliny z innymi białkami, które są przez nią aktywowane. On-Off Off przełącznik Większość sygnałów jest krótkotrwała i taka sama powinna być teŝ odpowiedź. Jeśli uruchomimy sygnał to trzeba go teŝ wyłączyć. Np.: błąd wyłączania sygnałów mitotycznych jest jednym z mechanizmów powstawania nowotworów. Poszukujemy więc systemów biochemicznych, które są zdolne do przełączania jednego stanu w drugi. Kalmodulina oddziałuje w komórce m. in. z: Fosfodiesterazą Cyklazą adenylanową Syntazą NO W wielu systemach sygnałowych stany te są regulowane przez białka wiąŝące i/lub fosforylację białek 6

7 Białka wiąŝące - białka G Stanowią rodzinę homologicznych białek trójpodjednostkowych, zbudowanych z podjednostek, β i γ Odgrywają rolę pośredników przenoszą sygnał przez błonę komórkową od zmienionego konformacyjnie receptora do efektora Ich funkcje kontrolują nukleotydy guanylowe: - włączający i - wyłączający system informacji On-Off Off Switches białka wiąŝące Białka wiąŝące naleŝą do dwóch grup: małych monomerycznych białek wiąŝących (np.: p21 ras ) i heterotrimerycznych białek G. Sposób wiązania / jest w obu przypadkach taki sam. β NIEAKTYWNE podjednostka reasocjuje zβγ γ P i podjednostka posiada aktywność azy > +P i Zmiana związanego w podjednostka oddysocjowuje odβγ AKTYWNE Aktywna podjednostka moŝe oddziaływać i aktywować następne etapy szlaku sygnałowego Podział białek G 1. Gs podjednostka tego białka aktywuje cyklazę adenylanową Gi - hamuje cyklazę adenylanową; są pobudzane przez agonistów receptorów muskarynowych i 2 - adrenergicznych; naleŝą do nich: Gt transducyna występuje w pręcikach siatkówki oka związana z rodopsyną Podział białek G Go pobudza fosfolipazę A 2 w mózgu Gz występuje w trombocytach i neuronach Gq pobudza fosfolipazę C G 12 aktywuje szlaki sygnałowe zaleŝne od małego białka G białka Rho Białka wiąŝące - małe białka G Są to białka monomeryczne Posiadają zdolność wiązania Nie są aktywowane przez połączenie z 7TM białkami receptorowymi Mogą je aktywować czynniki wzrostu działające na inną klasę receptorów, które posiadają jedną domenę transmembranową Pośredniczą w sygnałach przedłuŝonych w czasie, np. mitogeneza, róŝnicowanie. On-Off Off przełącznik białka wiąŝące Dobrym przykładem tego typu przełączania jest białko ras (p21 ras ). Ras jest małym (21 kda) monomerycznym białkiem które wiąŝe lub i ma aktywność azy Czynnik zmiany guaniny oddziałuje z ras NIEAKTYWNE aza ras stymulowana przez asocjację z białkiem aktywującym azy- (GAP) On p21 ras p21 ras p21 ras Off P i p21 ras Powoduje to zmianę związanego w Aktywowane ras oddziałuje i aktywuje następne komponenty układu sygnałowego AKTYWNE Aktywna aza hydrolizuje do I P i 7

8 Kinazy białkowe Kinazy białkowe Procesy fosforylacji są bardzo waŝne w regulacji aktywności enzymatycznej Szczególne znaczenie w odniesieniu do układu generującego są procesy katalizowane przez: kinazę białkową C kinazę białkową A kinazę białkową zaleŝną od /CaM Są fosfotransferazami enzymami przenoszącymi grupy fosforanowe na akceptor, którym jest białko Donorem fosforu jest głównie Na drodze fosforylacji regulowana jest aktywność wielu enzymów, a takŝe kanałów jonowych i innych białek docelowych On-Off Off Switches Kinazy białkowe przenoszą reszty fosforanowe z na specyficzne aminokwasy Fosfatazy białkowe usuwają reszty fosforanowe z aminokwasów Kinazy białkowe C O C C C O H NH Seryna ADP O C Kinaza O - C C O P O Fosfataza O C C C O NH P i O C C C O H O - P O - O PKC to rodzina kilkunastu izoenzymów rozmieszczonych w sposób zróŝnicowany zaleŝny od tkanki NaleŜą do grupy kinaz serynowo treoninowych Biorą udział w przekazywaniu sygnału komórkowego w odpowiedzi na stymulację neuronalną, hormonalną i czynnikami wzrostu Fosforylacja NH O - O-Fosfoseryna NH Seryna Defosforylacja Kinazy białkowe C Aktywność PKC zaleŝy od: Wtórnego przekaźnika DAG StęŜenia i fosfatydyloseryny Po aktywacji PKC wchodzą w interakcje z białkami i fosforylują róŝne substraty Stymulacja PKC powoduje następujące efekty: Napływ jonów Sekrecja Proliferacja RóŜnicowanie Kinazy białkowe A Są aktywowane przez Katalizują fosforylację wielu białek w komórce powodując zmianę ich aktywności Efektem aktywacji PKA są zmiany metabolizmu, aktywności kanałów jonowych i ekspresji genów Jej aktywność jest regulowana przez stęŝenie i przez białka kotwiczące PKA (AKAP) 8

9 K K R R R R K K Substrat białkowy OH ADP β γ Przyłączenie adrenaliny do jej receptora aktywuje białko G Wtórne przekaźniki - Aktywacja cyklazy adenylowej za pomocą podjednostki białka G powoduje produkcję cyklicznego AMP czynnik transkrypcyjny response element -binding protein Katalityczna podjednostka PKA fosforyluje CREB* i aktywuje transkrypcję Nieaktywna kinaza zaleŝna od jest tetramerem i ma 2 pary podjednostek katalitycznych (K) i regulatorowych (R) Przyłączenie do podjednostki regulatorowej powoduje dysocjację kompleksu uwalniając aktywne monomery katalityczne Aktywacja kinazy białkowej przez P Uwolnione podjednostki katalityczne katalizują reakcję przeniesienia reszty fosforanowej na resztę treoniny lub seryny substratu białkowego Nieaktywna kinaza białkowa A (PKA) Podjednostka regulatorowa PKA przyłącza 2P i Wolne podjednostki katalityczne PKA migrują do jądra po czym oddysocjowuje od podjednostki katalitycznej ADP P P Jądro Kinazy białkowe zaleŝne od jonów wapniowych ( ) i kalmoduliny (CaM-PK) Bierze udział w odpowiedzi komórki na zmiany w wewnątrzkomórkowym poziomie Ca 2 Zbudowana z jednej lub wielu podjednostek, z których wszystkie mają zdolność wiązania kalmoduliny i podlegają autofosforylacji Funkcje CaM-PK Regulacja metabolizmu Zmiany ekspresji genów Udział w homeostazie wapniowej Regulacja aktywności enzymów i kanałów jonowych Udział w syntezie i uwalnianiu neuroprzekaźników Proliferacja, sekrecja, apoptoza Mechanizm działania CaM-PK W nieobecności /CaM aktywne miejsce enzymu jest zahamowane poprzez związanie z sekwencją inhibitorową 1. Stymulacja komórki 2. Związanie kalmoduliny(+ ) z CaM-PK Zmiana konformacji enzymu i autofosforylacja Spadek stęŝenia Defosforylacja CaM-PK (fosfatazy) Powrót do formy nieaktywnej NO jako przekaźnik Działa rozkurczająco na mięśniówkę gładką naczyń Powoduje skurcz mięśniówki oskrzelików i ścian przewodu pokarmowego Hamuje aktywność trombocytów Zapobiega adhezji komórek krwi do ściany naczyń krwionośnych 9

10 NMDA induced NO formation Peptydy (ANP, BNP, CNP...) Cytokiny (TNF, IFNγ,...) LPS Hormony (Ach, melatonina...) GCAP GCAP Aktywacja czynników transkrypcyjnych -Mg 2+ cgmp Ekspresja i aktywacja indukowanej NOS NO Aktywacja konstytutywnej NOS cgmp -Mg 2+ cgmp L-citrulline PDE 2 PKG II diffusion PDE 3 Kanał jonowy otwarty Napływ jonów do komórki PKG I Pierwsze przekaźniki Działanie tlenku azotu odbywa się z udziałem rozpuszczonej w cytoplazmie cyklazy guanylowej sgc (soluble guanylate cyclase) zwyczajowo zwanej receptorem komórkowym dla NO. Powstały cgmp aktywuje kinazy białkowe zaleŝne od tego nukleotydu PKG które następnie fosforylują białka związane z tą drogą przekaŝnictwa komórkowego. Cyklaza guanylowa jest heterodimerem zawierającym hem zbudowanym z podjednostek i β. Aktywacja GC przez NO wiąŝe się ze zmianami konformacyjnymi struktury hemowej poprzez wiązanie się NO z atomem Ŝelaza hemu. Kanały jonowe receptor Białka G Neurotransmitery i inne przekaźniki zewnątrzkomórkowe Wtórne przekaźniki cgmp DAG IP 3 Przekaźniki trzeciorzędowe Kinazy białkowe Białko-P białko-oh Fosfatazy białkowe ODPOWIEDŹ FIZJOLOGICZNA Proces szybki Aktywacja lub hamowanie kanałów jonowych Proces krótkoterminowy Synteza i uwalnianie neurotransmittera Zmiana potencjału komórkowego Pamięć krótkotrwała Proces długoterminowy Zmiana ekspresji genów Synteza kanałów, receptorów, Przekaźników wewnątrzkomórkowych Synaptogeneza, uczenie i pamięć Pochodne kwasu arachidonowego Pochodne kwasu arachidonowego eikozanoidy Kwas arachidonowy jest uwalniany z fosfolipidów w komórkach stymulowanych przez wiele przekaźników, np. neurotransmittery neuromodulatory neurohormony ZaleŜność od receptorów i działanie wewnątrzkomórkowe pozwala zaliczyć je do systemu wtórnych przekaźników. prostaglandyny tromboksan leukotrieny 10

11 Kwas arachidonowy MoŜe oddziaływać i regulować aktywność kanałów jonowych i kinaz białkowych MoŜe być metabolizowany do eikozanoidów, które równieŝ mogą wywoływać róŝne efekty w komórce. Pochodne kwasu arachidonowego Eikozanoidy róŝnią się od klasycznych wtórnych przekaźników tym, Ŝe mogą przenikać przez błonę, dyfundować w przestrzeni zewnątrzkomórkowej i oddziaływać z receptorami na sąsiednich neuronach. Dzięki tej zdolności kaskada kwasu arachidonowego łączy komunikację transmembranową i międzykomórkową. Jest to waŝny sposób integracji odpowiedzi neuronów postsynaptycznych z aktywnością presynaptycznych zakończeń lub innych kontaktujących się komórek. Funkcje Pochodne kwasu arachidonowego aktywują kinazę białkową zaleŝną od i fosfolipidów Kwas arachidonowy bierze udział w modulowaniu kanałów K + i hamowaniu uwalniania neuroprzekaźników 11