Zastosowanie izoflawonów sojowych jako suplementu diety u kobiet w okresie okołomenopauzalnym.

Transkrypt

1 Zastosowanie izoflawonów sojowych jako suplementu diety u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Według Światowej Organizacji Zdrowia menopauza oznacza ostatnie prawidłowe krwawienie miesięczne w życiu kobiety i następuje w wyniku wyczerpania rezerwy pęcherzykowej jajnika. Obliczono, że liczba kobiet na świecie po menopauzie wynosi aktualnie ponad 470 milionów. Poprawa warunków socjoekonomicznych życia spowoduje, że już w roku 2030 osiągnie ona 1,2 miliarda. Objawy zbliżającej się menopauzy zaczynają się przeciętnie w 47,5 roku życia i trwają ok. 4 lata. Wynikiem wyczerpywania i ostatecznie utraty rezerwy pęcherzykowej jajnika jest szereg zmian hormonalnych i ich klinicznych następstw w organizmie kobiety. Po menopauzie następuje krotny wzrost stężenia FSH i 3-krotny wzrost stężenia LH. Największe różnice profilu hormonalnego po menopauzie dotyczą jednak stężeń estrogenów. Dramatycznie obniża się stężenie estradiolu (z pg/ml w zależności od fazy cyklu przed menopauzą do pg/ml po menopauzie). Nieco mniej obniża się stężenie estronu (z pg/ml w cyklu płciowym do 30-70pg/ml po menopauzie) (3). Wyrazem klinicznym opisanych zmian hormonalnych są objawy: krótkotrwałe zaburzenia cyklu krwawień, aż do całkowitego ustania włącznie (menopauzy) zaburzenia naczynioruchowe (uderzenia gorąca, pocenie się) zaburzenia funkcji układu moczo-płciowego (nietrzymanie moczu, zmiany atroficzne pochwy i następowa dyspaurenia) zmiany psychospołeczne i zmiany nastroju; długotrwałe: choroby układu sercowo-naczyniowego osteoporoza pomenopauzalna obniżenie zdolności poznawczych inne np. zmiany wsteczne skóry i jej przydatków. Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) jest rekomendowana w okresie okołomenopauzalnym w celu usunięcia przedmenopauzalnych zaburzeń krwawień, objawów 1

2 wazomotorycznych, terapii atrofii pochwy i profilaktyki osteoporozy. Jak wynika z danych statystycznych, nawet w społeczeństwach o wysokim poziomie opieki medycznej, ilość kobiet przyjmujących hormonalne leczenie zastępcze jest wciąż stosunkowo niewielka. Odsetek kobiet w wieku lat przyjmujących HTZ w wybranych krajach Europy przedstawia się następująco: Niemcy 23,5%, Anglia- 22%, Szwecja- 21,3%, Francja 12%. W populacji kobiet polskich w wieku lat jedynie co 10 kobieta przyjmuje HTZ. Jest to odsetek bardzo niski w zestawieniu z faktem, że ponad 80% kobiet w wieku lat doświadcza objawów menopauzalnych, które sprawiają im poważne problemy w prawidłowym funkcjonowaniu osobistym, zawodowym i socjalnym. Niezależnie od dobrze znanych korzyści zastosowania HTZ ok. 70% pacjentek przerywa terapię po pierwszym roku stosowania (25). Główną przyczyną tak niskiego odsetka compliance są nieregularne krwawienia pochwowe. Innymi są: mastalgia, nudności, migrenowe bóle głowy, przyrost masy ciała, retencję wody i carcinofobia (głównie obawy przed rakiem piersi). Tym bardziej, że szereg kontrowersji w stosunku do HTZ wzbudziły badania WHI i Million Women Study (11, 31). Wszystko to sprawia, że część kobiet podchodzi z rezerwą do HTZ i nie stosuje niczego lub szuka naturalnych form terapii. Poza tym istnieje szereg pacjentek, dla których HTZ jest względnie lub bezwzględnie przeciwwskazana niezależnie od osobistych preferencji. W takim wypadku istnieje niewiele metod, które można zaoferować kobiecie w ramach leczenia objawów okresu przejściowego. Z tego też powodu poszukiwanie i rozwój alternatywnych form terapii, które mogą nieść korzyści jak w HTZ bez efektów ubocznych, i bez przeciwwskazań jest przedmiotem szerokiego zainteresowania. Fitoestrogeny są naturalnie występującymi w pewnych roślinach związkami chemicznymi, które zarówno pod względem budowy strukturalnej jak i efektów biologicznych przypominają estradiol. Fitoestrogeny wykazują niskie powinowactwo do receptora estrogenowego (poniżej 1% powinowactwa estradiolu). Są zaliczane do SERM (selective estrogen receptors modulators) wykazujących selektywną aktywność w pewnych tkankach estrogenną, a w pewnych antyestrogenną. Wyróżniono 4 podstawowe grupy fitoestrogenów: - izoflawony, znajdowane przede wszystkim w nasionach soi i produktach pochodnych; - lignany, spotykane w pełnych ziarnach zbóż i w roślinach olejowych; - flawonoidy, stwierdzane w owocach i niektórych warzywach - kumestrany, stwierdzane między innymi w fasoli szparagowej. 2

3 Fitoestrogeny, o najsilniejszym działaniu estrogennym to genisteina, daidzeina i glyciteina, należące do izoflawonów sojowych. Ich wpływ na poziomie komórkowym i molekularnym zależy od: ich stężenia w osoczu, ekspresji receptorów, stężenia endogennych estrogenów oraz typu narządu lub komórek docelowych. Zdecydowanie większe powinowactwo fitoestrogenów do receptora estrogenowego beta RE ß (głównie występującego w kościach, CUN, nabłonku naczyniowym i pęcherzu moczowym) sugeruje, że mogą one wywierać wpływ na narządy docelowe również na drodze innej aniżeli klasyczna, zależna od receptora estrogenowego. Najwięcej danych na ten temat dostarczają badania wpływu fitoestrogenów na OUN ( 8, 20, 25, 29). 1. Procesy poznawcze Stwierdzono, że dieta sojowa zawierająca wysokie stężenie fitoestrogenów izoflawonowych znacząco poprawia pamięć i funkcję płatów czołowych u zdrowych ochotników płci żeńskiej i męskiej, w porównaniu do osób otrzymujących dietę pozbawioną soi przez okres 10 tygodni (7, 10). Fitoestrogeny sojowe wykazujące wysokie powinowactwo do receptorów beta (stwierdzanych w hippokampie, korze czołowej i wzgórzu) mogą odgrywać znaczącą rolę w procesach poznawczych, zarówno na drodze genomowej (wpływ na przeżywalność komórek, ich wzrost oraz neuroplastyczność) jak i niegenomowej (wpływ na przekaźnictwo kanałów wapniowych i protekcję neuronów przed zniszczeniem przez wolne rodniki i egzotoksyny) (18, 19, 23, 24). Podstawą klinicznego zainteresowania izoflawonami były obserwacje epidemiologiczne, poczynione na terenach wysokiej konsumpcji soi w Azji, zwłaszcza w Japonii i Chinach. Zaobserwowano tam mniejsze ryzyko występowania chorób sercowonaczyniowych, raka piersi i gruczołu krokowego (20). Ponadto przeprowadzone liczne badania in vitro i kliniczne stanowią poważną, obiecującą bazę do ich kontynuacji, tym bardziej że uzyskano wyniki wskazujące dodatkowo na korzystny wpływ diety bogatosojowej na ryzyko osteoporozy i łagodzenie objawów okresu okołomenopauzalnego. 2. Objawy naczyniowe Mniej niż 20% kobiet japońskich po menopauzie uskarża się na występowanie uderzeń gorąca w stosunku do aż 80% kobiet w Europie (16). Przyjmuje się, że przynajmniej częściowo obserwowane zjawisko wynika z różnic dietetycznych. Wykazano, bowiem, że izoflawony obniżają zarówno natężenie jak i częstość występowania objawów wazomotorycznych u kobiet po menopauzie (25). Randomizowane badania nad 3

4 suplementacją diety soją, izolowanymi izoflawonami czy tylko genisteiną wykazały pozytywny efekt statystycznie różny od placebo (4, 9, 12). Albertazzi i współpracownicy (1, 14, 30) w badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą zaobserwowali, że dzienna suplementacja izolowanym białkiem soi, w ilości 60 g na dobę (co odpowiada 40 mg genisteiny i 28 mg daidzeiny) zmniejsza o 50% objawy naczyniowe. Wyniki nie są jednoznaczne, ponieważ opublikowano też szereg badań, w których efekt związków sojowych porównywalny był z efektem placebo (5, 22) 3. Choroby sercowo-naczyniowe Dyslipidemia, nadciśnienie tętnicze, otyłość trzewna występujące szczególnie często u kobiet po menopauzie, wiążą się z wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (ChSN). Dieta bogatosojowa ma korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, poprawiając profil lipidowy osocza (15, 26). Wykazano podwyższenie stężenia HDL i obniżenie LDL o ok.10% (20, 25, 29) oraz obniżenie stężenia triacylogliceroli osoczowych (8). Inny istotny mechanizm wpływu izoflawonów na ryzyko ChSN to ich właściwości antyoksydacyjne i hamowanie aktywności kinazy tyrozynowej (29). Ponadto w badaniach in vitro stwierdzono hamowanie agregacji płytek i efekt wazodilatacyjny na naczynia wieńcowe (25), hamowanie migracji i proliferacji komórek mięśni gładkich (29). FDA (US Food and Drug Administration ) zaakceptowała białka soi jako czynnik obniżający stężenie cholesterolu w osoczu (8, 20). 4. Rak piersi Występowanie raka sutka, jelita grubego, endometrium i jajnika jest zdecydowanie niższe w Azji aniżeli w Europie i Stanach Zjednoczonych (8, 25). W badaniach in vitro zaobserwowano w hodowlach linii komórkowych raka sutka dawko-zależny efekt antyproliferacyjny izoflawonów. Co ciekawe efekt ten obserwowano zarówno w przypadku linii komórkowych ER pozytywnych jak i negatywnych (20). Inny mechanizm mogący mieć udział w prewencji nowotworowej obejmuje: hamowanie systemu kinazy tyrozynowej, supresję angiogenezy i efekt antyoksydacyjny (26). W literaturze prezentowane są jednak poglądy sugerujące, że protekcyjny efekt osiągany jest tylko, gdy spożycie soi miało miejsce już we wczesnych okresach życia (20). 5. Osteoporoza 4

5 Zainteresowanie wpływem fitoestrogenów na obniżanie ryzyka osteoporozy wynika co najmniej z dwóch powodów. Pierwszym są dane obserwacyjne stwierdzające zdecydowanie mniejszą liczbę złamań w stawie biodrowym wśród kobiet azjatyckich w porównaniu do kobiet rasy kaukaskiej. Drugim jest fakt strukturalnego podobieństwa izoflawonów sojowych do syntetycznego ipriflawonu stosowanego w leczeniu osteoporozy u kobiet pomenopauzalnych (8). Badania interwencyjne wykazują pozytywny efekt soi zwłaszcza na BMD kręgosłupa lędźwiowego. Wyniki tych badań, których przedmiotem oceny były parametry resorpcji i odbudowy kości nie są już tak jednoznaczne (8, 21, 26). Wyjaśnienia tak rozbieżnych wyników opisywanych w literaturze, dostarczają najnowsze dane z 2005 i 2006 roku. Stwierdzono bowiem, że punktem uchwytu fitoestrogenów oprócz RE, kinazy tyrozynowej i kinaz z grupy MAPK (mitogen activated protein konases), są receptory PPAR (peroxisome proliferator-activated receptors). Dominujący ER-zależny efekt fitoestrogenów, czyli indukcja osteogenezy i redukcja adipogenezy, obserwowany jest tylko przy ich niskim stężeniu. Bardzo wysokie dawki fitoestrogenów aktywują z kolei dawkozależnie receptory PPAR i hamują osteogenezę i adipogenezę. Zwiększanie koncentracji fitoestrogenów wiąże się z przewagą aktywacji PPAR nad ER i odwrotnym, niekorzystnym efektem biologicznym (6). Przyjmuje się, że progowe spożycie dobowe fitoestrogenów w diecie zawiera się w przedziale 30-50mg. (27). Dodatkowo czynnikiem znacząco modyfikującym wpływ fitoestrogenów na metabolizm kostny, aż do zniesienia pozytywnego efektu włącznie, jest hiperglikemia (28). Z kolei wydaje się, że efekt kardioprotekcyjny wymaga dawek niższych niż zapobieganie osteoporozie. Hipoestrogenizm nie jest jedynym czynnikiem ryzyka osteopenii i osteoporozy w wieku okołomenopauzalnym. W badaniach Atli i współpracowników stwierdzono, że w populacji osób starszych, niezależnie od płci, w związku ze zmniejszeniem się aktywności fizycznej i ekspozycji na słońce, niedobór witaminy D dotyczy ponad 33%. Wśród osób mieszkających w domach opieki dotyczy to nawet 54% kobiet (2). Dodatkowo około 52% kobiet pokrywa w diecie mniej niż 50% dobowego zapotrzebowania na wapń, a dieta ponad ¾ kobiet nie pokrywa 75% dobowego zapotrzebowania na wapń. Z drugiej strony aż u 82 % pacjentów z niską podażą wapnia stwierdzono korelację tego niedoboru z osteoporozą (13). Suplementacja diety wapniem wiąże się wprawdzie ze wzrostem BMD, jednak nie zmniejsza ryzyka złamań. Natomiast jednoczesna suplementacja diety wapniem i witaminą D obniża ryzyko złamań u kobiet starszych (17). 5

6 Podsumowanie Dane epidemiologiczne, jak też liczne wyniki nadań in vitro i in vivo, w tym randomizowane badania kliniczne wskazują na właściwości protekcyjne izoflawonów w stosunku do chorób sercowo-naczyniowych i osteoporozy oraz na poprawę zdolności poznawczych u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Pozwalają również przypuszczać działanie chemoprewencyjne w raku piersi. Efekt biologiczny izoflawonów zależy zarówno od dawki jak też stanu zdrowia i chorób towarzyszących. Przyjmuje się, że wobec braku istotnych działań ubocznych, wobec dobrej przyswajalności preparatów sojowych i możliwości zastosowania również u pacjentek z bezwzględnymi przeciwwskazaniami do HTZ, suplementacja diety preparatami sojowymi wzbogaconymi wapniem i witaminą D3 może stanowić cenną alternatywę terapeutyczną wobec HTZ. Jolanta Świątecka, Sławomir Wołczyński Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej AMB Kierownik Kliniki prof. dr hab. Sławomir Wołczyński e-adres: jswiatecka@wp.pl Piśmiennictwo: 1. Albertazzi P., Pansini F., Bonaccorsi G., Zanotti L., Forini E., De Aloysio D.; The effects of dietary soy supplementation on hot flushes. Obstet. Gynecol., Volume: 91, 1998, pp Atli, T.; Gullu, S.; Uysal, A.R.; Erdogan, G.; The prevalence of Vitamin D deficiency and effects of ultraviolet light on Vitamin D levels in elderly Turkish population. Archives of Gerontology and Geriatrics Volume: 40, Issue: 1, January - February, 2005, pp Baranowski W; Przemiany hormonalne wieku menopauzalnego. Diagnostyka i terapia wieku menopauzalnego; red Pertyński T., Urban &Partner Wrocław 2004; s Crisafulli A, Marini H, Bitto A, et al.; Effects of genistein on hot flushes in early postmenopausal women: a randomized, double-blind EPT- and placebo-controlled study. Menopause, Volume: 11,2004, pp Dalais F.S., Rice G.E., Wahlqvist M.L., et al. ; Effects of dietary phytoestrogens in post-menopausal women. Climacteric, Volume: 1, 1998, pp Dang, Zhi Chao; Lowik, Clemens. Dose-dependent effects of phytoestrogens on bone. Trends in Endocrinology & Metabolism Volume: 16, Issue: 5, July, 2005, pp Duffy, Rosanna; Wiseman, Helen; File, Sandra E.; Improved cognitive function in postmenopausal women after 12 weeks of consumption of a soya extract containing isoflavones. Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume: 75, Issue: 3, June, 2003, pp Duncan, Alison M.; Phipps, William R.; Kurzer, Mindy S.; Phyto-oestrogens. Best Practice & Research in Clinical Endocrinology and Metabolism Volume: 17, Issue: 2, June, 2003, pp

7 9. Faure ED, Chantre P, Mares P.; Effects of a standardized soy extract on hot flushes: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Menopause, Volume: 9, 2002, pp File SE, Jarrett N, Fluck E, Duffy R, Casey K, Wiseman H.; Eating soya improves human memory. Psychopharmacology (Berl) Oct;157(4): Garton, Mark. Breast cancer and hormone-replacement therapy: the Million Women Study. The Lancet, Volume: 362, Issue: 9392, October 18, 2003, pp Hickey, Martha; Davis, Susan R; Sturdee, David W.; Treatment of menopausal symptoms: what shall we do now? The Lancet, Volume: 366, Issue: 9483, July, 30 - August, , pp Johnson, S.H.; Fournet, R.M.; Calcium Intake and Barriers to Consumption Among Low Income Women in Lafayette. Louisiana Journal of the American Dietetic Association Volume: 99, Issue: 9, Supplement, September, 1998, pp. A Kass-Annese B.; Alternative therapies for menopause. Clin. Obstet. Gynecol., Volume: 43, 2000, pp Kleijn M.J., van der Schouw Y.T., Wilson P.W., Grobbee D.E., Jacques P.E.; Dietary intake of phytoestrogens is associated with a favorable metabolic cardiovascular risk profile in postmenopausal US women: the Framingham study. J. Nutr., Volume: 132, 2002, pp Lissin L.W., Cooke J.P.; Phytoestrogens and cardiovascular health, J. Am. Coll. Cardiol., Volume: 35, 2000, pp Malochet-Guinamand, Sandrine; Chalard, Nathalie; Billault, Claire; Breuil, Nadine; Ristori, Jean-Michel; et. al. ; Osteoporosis treatment in postmenopausal women after peripheral fractures: impact of information to general practitioners. Joint Bone Spine, Volume: 72, Issue: 6, December, 2005, pp McEwen, B.S.; Clinical review 108: the molecular and neuroanatomical basis for estrogen effects in the central nervous system. J. Clin. Endocrinol. Metab pp McEwen, B.S.; Gonadal steroids: humoral modulators of nerve-cell function. Psychoneuroendocrinology 1980 pp Messina, M.; Soyfoods and soybean phyto-oestrogens (isoflavones) as possible alternatives to hormone replacement therapy (HRT). European Journal of Cancer, Volume: 36, Supplement 4, September, 2000, pp Murkies A.L., Lombard C., Strauss B.J., et al. ; Dietary flour supplementation decreases post-menopausal hot flushes: effect of soy and wheat. Maturitas, Volume: 21, 1995, pp Murkies A.L., Wilcox G., Davis S.R.; Clinical review 92: phytoestrogens. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Volume: 83, 1998, pp Norbury R., Cutter W.J., Compton J., Robertson D.M., Craig M.: et al. ; The neuroprotective effects of estrogen on the aging brain. Experimental Gerontology, Volume: 38, Issue: 1-2, Jan, 2003, pp Pan Y, Anthony M, Clarkson TB.; Effect of estradiol and soy phytoestrogens on choline acetyltransferase and nerve growth factor mrnas in the frontal cortex and hippocampus of female rats. Proc Soc Exp Biol. Med Jun;221(2): Petri Nahas, Eliana; Nahás Neto, Jorge; De Luca, Laurival; Traiman, Paulo; Pontes, Anaglória; et. al. ; Benefits of soy germ isoflavones in postmenopausal women with contraindication for conventional hormone replacement therapy. Maturitas, Volume: 48, Issue: 4, August 20, 2004, pp Potter S.M., Baum J.A., Teng H., Stillman R.J., Shay N.F., Erdnam J.W. Jr.; Soy protein and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. Am. J. Nutr., Volume: 68, 1998, pp. 1375S- 1379S 27. Setchell K.D., Lydeking-Olsen E.; Dietary phytoestrogens and their effect on bone: evidence from in vitro and in vivo, human observational, and dietary intervention studies. Am. J. Clin. Nutr., Volume: 78, 2003, pp. 593S--609S 28. Somjen, Dalia; Katzburg, Sara; Kohen, Fortune; Gayer, Batya; Sharon, Orly; Hendel, David; Kaye, Alvin M.; Responsiveness to estradiol-17β and to phytoestrogens in primary human osteoblasts is modulated differentially by high glucose concentration. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Volume: 99, Issue: 2-3, May, 2006, pp

8 29. Tapiero, H.; Nguyen Ba, G.; Tew, K.D.; Estrogens and environmental estrogens. Biomedicine and Pharmacotherapy, Volume: 56, Issue: 1, February, 2002, pp Van Patten C.L., Olivotto I.A., Chambers G.K., Gelmon K.A., Hislop T.G., Templeton E., et al.; Effect of soy phytoestrogens on hot flashes in post-menopausal women with breast cancer: a randomized, controlled clinical trial. J. Clin. Oncol., Volume: 20, 2002, pp Wassertheil-Smoller, S.; Hendrix, S.L.; Limacher, M.; Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women. The Women s Health Initiative: a randomized trial. ACC Current Journal Review, Volume: 12, Issue: 4, July - August, 2003, pp. 30 8