Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ze szczególnym uwzglêdnieniem produktów i preparatów z soi

Transkrypt

1 Biologiczne i psychologiczne mechanizmy Biologiczne uzale nienia i psychologiczne od benzodiazepin mechanizmy uzale nienia od benzodiazepin Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy ze szczególnym uwzglêdnieniem produktów i preparatów z soi Dr n. med. Wojciech Kluszczyk Specjalista ginekolog-po³o nik Ordynator Oddzia³u Ginekologiczno -Po³o niczego Szpital nr 1 w Wodzis³awiu Œl¹skim Jeszcze 100 lat temu przeciętna długość życia kobiety nie przekraczała wieku menopauzy. Można zatem stwierdzić, że zagadnienie menopauzy i zmian okołomenopauzalnych jest w medycynie nowym problemem. Długość życia przeciętnej Polki wydłuża się ze średniej 67,8 roku w 1955 roku do 79 lat w 2003 roku (Rocznik statystyczny, 2003). Oznacza to, że jedna trzecia życia przeciętnej kobiety przypada na okres pomenopauzalny. Zgodnie z raportem WHO Research on the menopause in the 1990's premenopauza jest to przedział między okresem pełnej reprodukcji a menopauzą, rozpoczynający się około 2 lata przed menopauzą. Peri- menopauzą nazywany jest okres rozpoczynający się krótko przed menopauzą i trwający rok po jej wystąpieniu. Postmenopauza to okres liczony od zaprzestania miesiączkowania. Menopauza oraz okres okołomenopauzalny to czas nieustannych zmian w życiu kobiety. Przeciętny wiek, w którym występuje menopauza, waha się między 48- m a 52-m rokiem życia. W krajach rozwiniętych gospodarczo średni wiek wystąpienia menopauzy wynosi około 51 lat. U kobiet w Polsce menopauza występuje wcześniej około 49-go roku życia. Na obniżenie wieku wystąpienia menopauzy istotny wpływ mają takie czynniki, jak: palenie papierosów, niski poziom socjo-ekonomiczny, niepłodność, krótsze cykle miesiączkowe. Statystyki wskazują, że ponad 30% kobiet zamieszkujących kraje wysoko rozwinięte jest w wieku pomenopauzalnym. Menopauza jest naturalnym, fizjologicznym okresem w życiu kobiety, jednak często towarzyszy jej wiele objawów wpływających na samopoczucie psychiczne i fizyczne. Objawy, które towarzyszą menopauzie, są bardzo indywidualne. Nazywamy je zespołem klimakteryjnym. Na jego obraz składają się różne objawy neurowegetatywne i psychiczne. Pojawiają się one u około 90% kobiet i powodują, że ten czas może być dla nich szczególnie trudny. Zaburzenia okresu menopauzy dotyczą praktycznie wszystkich aspektów biologicznego życia kobiety. Najczęściej objawami menopauzalnymi są: uderzenia gorąca 57%, depresja 53%, zaburzenia snu 52%, brak libido 37%; suchość pochwy 21%. Częstość występowania typowych objawów wegetatywnych waha się od kilku w tygodniu do kilku w ciągu godziny. Psychopatologia tego zjawiska nie jest całkowicie wyjaśniona i związana jest prawdopodobnie z kontrolą funkcji nerwów sympatycznych i skórnym przepływem krwi. Najczęstszymi objawami neurowegetatywnymi są uderzenia krwi do głowy (potocznie fale gorąca), bóle i zawroty głowy oraz nadmierne pocenie się. Z zaburzeń psychicznych na pierwszy plan wysuwa się chwiejność emocjonalna. Może wystąpić drażliwość, osłabienie pamięci, zaburzenia snu, depresja. W tym okresie dochodzi również do wzrostu wagi, który spowodowany jest zmniejszaniem się szybkości przemiany materii oraz utratą masy mięśniowej. Zmniejsza się również gęstość kości, co prowadzi do osteoporozy. Pomenopauzalne zmiany metaboliczne zwiększają ryzyko choroby wieńcowej (ChNS), udarów mózgowych i nadciśnienia tętniczego. Menopauzę rozpoznaje się, gdy u kobiety po 40 roku życia przez ponad 6 miesięcy nie występują samoistne krwawienia miesięczne i stężenie FSH przekracza 30 U/l, a stężenie estradiolu jest mniejsze niż 30 pg/ml. Jedną z popularnych terapii stosowanych w okresie menopauzy jest terapia hormonalna zastępcza (HTZ). Nie należy ona jednak do najbezpieczniejszych metod terapeutycznych. HTZ jest obszarem medycz- 21

2 nym podlegającym szybkim zmianom. Stale prowadzone są badania w celu określenia ryzyka i korzyści z nią związanych. W ostatnich latach badania kliniczne wskazały niebezpieczeństwo i wiele działań niepożądanych związanych ze stosowaniem HTZ. Ostatnio opublikowane wyniki dużych, randomizowanych badań HERS (Estrogen/Progestin Replacement Study), WHI (Women's Health Initiative) oraz MWS (Million Women Study) wykazały oprócz znanych korzyści ze stosowania HTZ, zwiększone ryzyko kamicy żółciowej, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, ostrych epizodów wieńcowych, udaru mózgowego, raka sutka. Znacznie bezpieczniejszą alternatywą dla hormonów jest terapia naturalna oparta na naturalnych związkach roślinnych. Działa ona wielokierunkowo oraz kompleksowo, wykorzystując preparaty naturalne, dietę oraz aktywność fizyczną. Fitoestrogeny (zwane także izoflawonoidami) to wyjątkowa grupa niesteroidowych związków pochodzenia roślinnego o budowie i funkcji podobnej do naturalnych estrogenów. Fitoestrogeny występują we wszystkich częściach roślin kwiatach, owocach, liściach, nasionach, a nawet korzeniach, gdzie pełnią funkcje ochronne tkanek. Dużą ilość izoflawonoidów zawierają rośliny strączkowe (takie jak soczewica, fasola, bób, groch), winogrona, liście zielonej herbaty oraz ciesząca się narastającym zainteresowaniem soja i jej produkty. Soja (łac. glycine) należy do rzędu strąkowców, rodziny motylkowatych. Jest to jednoroczna roślina oleista, pochodząca z południowo-wschodniej Azji, jej spożycie jest tam wielokrotnie wyższe niż w Europie. Soja posiada rozgałęzioną łodygę wysokości do 2 m, liście złożone z 3 listków, owłosione, często pomarszczone. Kwiaty ma białe lub fioletowe, zebrane w grona. Owoce występują w postaci strąka, zawierającego jajowate nasiona, barwy żółtej, brunatnej, czarnej, czasami plamiste. Nasiona soi, będące podstawowym surowcem żywnościowym zawierają aż 70% wody, a dopiero połowę suchej masy stanowią białka. W procesach technologii żywności uzyskuje się z soi oprócz białka lecytynę i olej spożywczy. W 100 g nasion soi zawiera się: 158 mg fosforu, 78 mg wapnia, 3,8 mg żelaza, witaminy tiaminę, ryboflawinę, kwas askorbinowy, niacynę oraz flawonoidy i fitosterole. Zawartość flawonoidów waha się od 50 do 300 mg na 100 g nasion soi. Produkty sojowe, takie jak mleko, mąka oraz orzeszki zawierają od 1,2 do 3,8 mg/g. Soja, poddana obróbce z innymi produktami, np. zbożowymi, może zawierać mniejsze ilości fitoestrogenów. 22 Soja jest bogatym źródłem izoflawonów (Izof), substancji biologicznie czynnych, stanowiących podgrupę fitoestrogenów, o budowie i działaniu podobnym do estrogenów. Ogólnie biorąc artykuły żywnościowe z soi zawierają 1,2-3,3 mg izoflawonów/g suchej masy produktu; dokładna zawartość zależy od wielu czynników, jak rodzaj produktu sojowego, sposobu obróbki technologicznej i przygotowania do spożycia, terminu zbioru i geograficznego miejsca upraw. W roślinach Izof występują pierwotnie w postaci nieaktywnych glikozydów. Po spożyciu pod wpływem b-glikozydazy z flory jelitowej ulegają biotransformacji do aktywnych aglikonów: daidzeiny, genisteiny i glicyteiny. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga się po 7 godzinach od spożycia. Poziom Izof pochodzenia dietetycznego wykazuje duże różnice, wynikające z indywidualnego metabolizmu, który zależy głównie od flory żołądkowo-jelitowej; dużą rolę odgrywa tu stosowanie antybiotyków, choroby jelit, płeć, jak i oddziaływanie takich czynników, jak tłuszcz pokarmowy, błonnik, białko, alkohol, a także różnych składników odżywczych. Produkty przemiany fitoestrogenów wchodzą do krążenia ogólnego i wydalane są z moczem. Część wydzielona do żółci ulega recyrkulacji drogą krążenia jelitowo-wątrobowego lub jest wydalona z kałem. Mechanizmy oddziaływania Izof obecnych w białku sojowym na tkanki docelowe nie zostały ostatecznie wyjaśnione. Podobieństwo struktury chemicznej Izof do naturalnych estrogenów pozwala na wiązanie z receptorami estrogenowymi (ER) i powodować estrgenową odpowiedź tkankową. Izof mają większe (7- krotne) powinowactwo do ERb niż ERa, w porównaniu z 17b-estradiolem. Oprócz wpływu na tkanki docelowe drogą receptorową (genomową), Izof mogą wywierać działanie bezpośrednie (pozagenomowe) na kanały jonowe z uruchomieniem wtórnego mesengera. Nadal nie jest jasne, czy zdrowotny wpływ białka sojowego jest spowodowany składem aminokwasowym, niebiałkowym składnikiem, jakim są Izof, czy też kombinacją tych czynników. Wśród mechanizmów działań biologicznych produktów sojowych i/lub Izof należy wymienić: działanie przeciwproliferacyjne; hamowanie kinazy tyrozynowej, DNA-topoizomerazy II; hamowanie angiogenezy; hamowanie autofosforylacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR); modulacja produkcji i biologicznej dostępno-

3 24 ści endogennych estrogenów i androgenów, co prowadzi do zmiany ekspozycji tkanek na ich wpływ; hamowanie aktywności dehydrogenazy 17bhydroksysteroidowej typ 1 i 2, aromatazy, sulfotransferazy i 5a-reduktazy; stymulacja produkcji SHBG; zmiana profilu lipidowego (obniżenie LDL-C, TG); działanie antyoksydacyjne; hamowanie aktywacji i agregacji płytek krwi oraz regulacja wychwytu serotoniny płytowej; bezpośrednie działanie na reaktywność naczyń; hamowanie migracji i proliferacji mięśni gładkich naczyń; zmniejszenie ekspresji molekuł adhezyjnych ICAM-1 i VCAM-1; promowanie mechanizmów stymulujących kościotworzenie; stymulacja produkcji IGF-1; obniżenie aktywności markerów biochemicznych obrotu kostnego deoksypirydoliny, pirydoliny, osteokalcyny, kostnej frakcji fosfatazy alkalicznej. Głównym celem stosowania preparatów sojowych przez kobiety w okresie peri- i postmenopauzalnym jest redukcja zaburzeń neurowegetatywnych. Wpływ preparatów sojowych na częstość występowania oraz nasilenie objawów wazomotorycznych (uderzenia gorąca i pocenie się) w porównaniu z grupą kontrolną placebo i/lub lekiem aktywnym. Uzyskane wyniki nie były jednoznaczne, ze względu na różne kryteria włączania do badań (wiek wyjściowy kobiet, definicja menopauzy naturalnej, łączna analiza z menopauzą chirurgiczną, częstość występowania uderzeń gorąca); liczbę obserwowanych przypadków; stosowanie różnych preparatów dieta sojowa, izolowane białko z soi, standaryzowany wyciąg z soi różniących się między sobą zawartością Izof ( mg/d), genisteina czy okres trwania badania (od 3 do 12 miesięcy). Niemniej w wielu badaniach wykazano istotną statystycznie redukcję częstości występowania uderzeń gorąca podczas stosowania preparatów sojowych (~26-61% vs.10-36%). Liczne wyniki badań dotyczące grupy fitoestrogenów wykazują pozytywne efekty w walce z dolegliwości naczynioruchowymi, niektóre jednak zaprzeczają ich pozytywnemu działaniu. W badaniach Vorberga wykazano skuteczność fitoestrogenów w zespole zaburzeń menopauzalnych, związanych ze sferą emocjonalną; gdzie malał stopień niezadowolenia, depresji i zmęczenia, a wzrastała chęć do podjęcia aktywności i poprawiał się nastrój (na podstawie skali POMS Profil of Mood States). Fitoestrogeny eliminowały również bezsenność, nadmierną wrażliwość i kłopoty z koncentracją. Nie ma w piśmiennictwie jednoznacznych wyników badań wskazujących na wpływ fitoestrogenów na endometrium u kobiet. Również niejednoznaczne opinie dotyczą ich wpływu na nowotwory jajnika czy przewodu pokarmowego. Większość analiz sugeruje jednak korzystny wpływ roślinnych estrogenów w profilaktyce tych nowotworów. Postępujący deficyt estrogenów u kobiet po menopauzie prowadzi do występowania zmian zanikowych w pochwie. Obserwuje się stopniowe zmniejszenie grubości błony śluzowej, utratę wilgotności pochwy w wyniku zmniejszenia produkcji śluzu przez gruczoły błony śluzowej, wzrost ph i towarzyszący zanik fizjologicznej flory bakteryjnej. Zmiany te objawiają się uczuciem suchości, podrażnieniem, pieczeniem. W badaniu Chiechi i wsp. 187 kobiet w wieku pomenopauzalnym randomizowano do trzech grup: dieta wzbogacona produktami z soi (20-30 mg/d Izof), hormonalna terapia zastępcza (HTZ) i kontrolna. W 6- miesięcznym badaniu wykazano statystycznie istotny wzrost wartości odsetkowych proporcji między komórkami przypodstawnymi, pośrednimi i powierzchownymi nabłonka pochwy w grupie soi i HTZ, przy braku zmian w grupie kontrolnej Deficyt endogennych estrogenów i towarzyszące mu zmiany morfologiczne, metaboliczne i funkcjonalne mogą być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za wzrost częstości występowania chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie choroby niedokrwiennej serca (ChNS) i incydentów mózgowo-naczyniowych u kobiet po menopauzie. Najczęstszą przyczyną ChNS jest miażdżyca naczyń, a obserwowane po menopauzie zmiany mogą zapoczątkować ten proces. ChNS jest aktualnie najczęstszą przyczyną zgonów w krajach rozwiniętych, zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Zapadalność na nią jest wyraźniej zależna od wieku u kobiet niż u mężczyzn. W przypadku 12% Amerykanek w wieku lat występują kliniczne objawy ChNS i wzrasta do ponad 30% kobiet starszych powyżej 65-go roku życia. Niższe wskaźniki zachorowalności i umieralności na ChNS u kobiet japońskich w porównaniu z amerykańskimi (~8-krotnie niższe w grupie kobiet w wieku lat) pozwalają na postawienie hipotezy o działaniu ochronnym tradycyjnej diety bogatosojowej na układ sercowo-naczyniowy. Dane z badań obserwacyjnych, potwierdzone wynikami badań podsta-

4 Wp³yw fitoestrogenów na problemy zdrowotne kobiet w okresie menopauzy... wowych, sugerują istotną rolę substytucji sojowej w prewencji pierwotnej i wtórnej ChNS. Ponadto wzbogacanie diety produktami sojowymi, dodawanie do pokarmów izolowanego białka sojowego lub przyjmowanie wyciągów z soi, zawierających izoflawony (Izof) może wyrównać lub zmniejszyć zaburzenia metaboliczne w zakresie lipidów. Opublikowana w 1995 roku przez Anderson, Johnstone i Cook-Newell metaanaliza obejmująca 38 badań kontrolowanych wykazała, że przyjmowanie g białka sojowego powoduje znamienne obniżenie stężenia TC o 9,3%, LDL-C o 12,9% i TG o 10,5% z tendencją do zwiększania HDL-C. Stopień redukcji był zależny od wyjściowego poziomu TC. Dane dotyczące wpływu spożycia fitoestrogenów na tkankę kostną są bardzo skąpe. Obserwacje Azjatek spożywających dużo estrogenów roślinnych w diecie wskazują, że fitoestrogeny mogą powodować wzrost gęstości tkanki kostnej i zmniejszać częstość złamań osteoporotycznych. Wykazano również większą gęstość mineralną oraz wytrzymałość mechaniczną kości u kobiet w krajach basenu Morza Śródziemnego, których dieta zawiera dużo fitoestrogenów. W badaniach wśród kobiet po menopauzie, które spożywały 60 mg białka sojowego dziennie wykazano po 6 miesiącach diety remineralizację i wzrost gęstości mineralnej kośćca, a podobne wyniki otrzymano u kobiet, które stosowały w diecie pieczywo wzbogacone ziarnem sojowym. Kolejnym kluczowym aspektem naturalnej terapii menopauzalnej jest dieta oraz aktywność fizyczna. Prawidłowy sposób odżywiania się zakłada ograniczenie spożywania cukru, kofeiny, soli, alkoholu oraz wysoko przetworzonej żywności. Szczególną uwagę przywiązuje się do odpowiedniego treningu fizycznego, który ma udokumentowany pozytywny wpływ na łagodzenie nieprzyjemnych objawów okołomenopauzalnych, takich jak niestabilność emocjonalna, wzrost wagi, utrata tkanki kostnej i mięśniowej. Piśmiennictwo: 1. Adlercreutz H, Hockerstedt K, Bannwart C, et al. Effect of dietary components, including lignans and phytoestrogens, on enterohepatic circulation and liver metabolism of estrogens and on sex hormone binding globulin (SHBG). J Steroid Biochem 1987; 27: Albertazzi P, Purdie DW. The nature and utility of the phytoestrogens: a review of the evidence. Maturitas 2002; 42: Anderson JW, Johnstone RM, Cook-Newell ME. Meta-analysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995; 333: Anthony MS, Clarkson TB, Williams JK. Effects of soy isoflavones on atherosclerosis: potential mechanisms. Am J Clin Nutr 1998; 68 (suppl): 1390S-3S. 5. Arjmandi BH, Smith BJ. Soy isoflavones' osteoprotective role in postmenopausal women: mechanism of action. J Nutr Biochem 2002; 13: Beaglehole R. International trends in coronary heart disease mortality, morbidity, and risk factors. Epidemiol Rev 1999; 12: Chiechi LM, Putignano G, Guerra V, et al. The effect of a soy rich diet on the vaginal epithelium in postmenopause: a randomized double blind trial. Maturitas 2003; 45: Clarkson TB. Soy, soy phytoestrogens and cardiovascular disease. J Nutr 2002; 132: 566S-9S. 9. Grady D, Herrington D, Bittner V, et al. For the HERS Research Group. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study Followup (HERS II). JAMA 2002; 288: Grynkiewicz G, Gadzikowska M. Fitoestrogeny jako selektywne modulatory aktywności receptorów estrogennych. Postępy Fitoterapii 2003; 10: Hulley S, Grady D, Bush T, et al. For the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Randomized trial of estrogen plus progestin for secundary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. JAMA 1998; 280: Kanadys WM. Hormonalna terapia zastępcza terapia ciągłych kontrowersji. Prz Menopauz 2004; 3 (2): Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: Kuiper GG, Carlson B, Grandien K, et al. Comparison ot the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors a and b. Endocrinology 1997; 138: Lamer-Zarawska E.: Zioła i preparaty ziołowe w dolegliwościach okresu menopauzy. Wiad. Ziel. Nr 5/ Markiewiez L, Garey J, Adlercreutz H, Guripide E. In vitro bioassays on nonsteroidal phytoestrogens. J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: Migliaccio S, Anderson JJB. Isoflavones and skele- 25

5 tal health: are these molecules ready fo clinical application? Osteoporos Int 2003; 14: Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: Mishra SI, Vivian Dickerson V, Najm W. Phytoestrogens and Breast Cancer Prevention: What Is the Evidence? Am J Obstet Gynecol 2003; 188: S66-S Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Ożarowski A.: Hormonalna terapia zastępcza a preparaty roślinne. Wiad. Ziel. Nr 5, Raport WHO: Research on the menopause in 1990's. WHO, Genewa Rekomendacja PTG w sprawie stosowania hormonalnej terapii zastępczej po badaniach WHI i Million Women Study. Ginekologia po Dyplomie 2003; 6 (28): 24. Somekawa Y, et al. Relationships among urinary phytoestrogens, menopausal syndroms, lipid parameters and bone mineral density in postmenopausal Japanese women. June 2002, The 10th Worls Congress on the Menopause. 25. Strauss L, Santti R, Saarinen N, et al. Dietary phytoestrogens and their role in hormonally dependent disease. Toxicol Lett 1998; : The Women's Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: Tikkanen MUJ, Adlercreutz H. Dietary soy-derived isoflavone phytoestrogens. Could they have a role in coronary heart disease prevention? Biochem Pharmacol 2000; 60: Tomaszewski J. Fitoestrogeny. W: Jakowicki JA. Klimakterium, hormonalna terapia zastępcza. Poradnik Terapeutyczny, Bifolium, Lublin, Vorberg G. Therapie klimakterischer Beschwerden. Erfolgreiche hormonfreier Therapie mit Remifemin. 1984, ZFA, 60, Wang HJ, Murphy PA. Isoflavone composition of American and Japanese soybeans in Iowa: effects of variety, crop year, and location. J Agric Food Chem 1994; 42: Watanabe S, Yamaguchi M, Sobue T, et al. Pharmacokinetics of soybean isoflavonoids in plasma, urine and feces of men after ingestion of 60 g baked soybean powder (kinako). J Nutr 1998; 128: Wenger NK, Speroff L, Packard B. Cardiovascular 26 health and disease in women. N Engl J Med 1993; 329: Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Wroblewski Lissin L, Cooke JP. Phytoestrogens and cardiovascular health. J Am Coll Cardiol 2000; 35: Zgórka G.: Fitoterapeutyki a dolegliwości kobiet w okresie pokwitania, dojrzałości i przekwitania. Czasopismo Aptekarskie vol. VI, nr 3, 1999.